免疫抑制剂的应用及作用机理课件.ppt
关于免疫抑制剂的应用及作用机理现在学习的是第1页，共31页前 言 “免疫”是人体极其重要的自卫功能。人体依靠自身的免疫力，能抵御种类庞大的的各种疾病。免疫力由两大部分组成，一是细胞免疫，一是体液免疫。前者由T细胞组成，后者由免疫球蛋白组成 当异体物质入侵，如细菌和各种异性蛋白侵入机体和危害机体健康时，免疫细胞就会将它们包围、分解、吞噬予以消灭和清除，免疫球蛋白大量制造变成抗体加强对入侵者对抗。这就是正常人的免疫力和免疫的表现方式 正常的免疫是适度及时的，在高级神经中枢调节控制下进行。如调控失常，出现和发生不正常的免疫反应，不仅对机体无益，甚而会损害机体，形成自身免疫性疾病现在学习的是第2页，共31页临床常见自身免疫病 器官特异性自身免疫病：组织器官的病理损害和功能障碍仅限于抗体或致敏淋巴细胞所针对的某一器官 慢性淋巴性甲状腺炎、甲状腺功能亢进、胰岛素依赖型糖尿病、重症肌无力、慢性溃疡性结肠炎、恶性贫血伴慢性萎缩性胃炎、肺出血肾炎综合征、原发性胆汁性肝硬变、多发性脑脊髓硬化症、急性特发性多神经炎、原发性血小板紫癜、自身免疫性溶血性贫血等等现在学习的是第3页，共31页 系统性自身免疫病系统性自身免疫病 由于抗原抗体复合物广泛沉积于血管壁等导致全身多器官损害，称系统性自身疫病。又称为胶原病或结缔组织病，这是由于免疫损伤导致血管壁及间质的纤维素样坏死性炎及随后产生多器官的胶原纤维增生所致 系统性自身免疫病：系统性自身免疫病： 系统性红斑狼疮、口眼干燥综合征、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、硬皮病、结节性多动脉炎、Wegener肉芽肿病现在学习的是第4页，共31页症症 状状 病人血清中常可检出高滴度自身抗体病人血清中常可检出高滴度自身抗体 出现与免疫反应有关的病理变化，病变部位有淋巴细胞和浆细胞浸润出现与免疫反应有关的病理变化，病变部位有淋巴细胞和浆细胞浸润为主的慢性炎症为主的慢性炎症 大多数原因不明，可能与遗传、感染、药物及环境等因素有关大多数原因不明，可能与遗传、感染、药物及环境等因素有关 病程一般较长，多为发作与缓解反复交替出现病程一般较长，多为发作与缓解反复交替出现 一般女性多于男性一般女性多于男性现在学习的是第5页，共31页特特 点点这类疾病有一个共同点，都需用免疫抑制疗法来抑制针对自这类疾病有一个共同点，都需用免疫抑制疗法来抑制针对自身机体的免疫反应身机体的免疫反应降低机体的免疫应答能力降低机体的免疫应答能力, ,改善疾病的发生发展过程改善疾病的发生发展过程目前免疫抑制剂分五大类目前免疫抑制剂分五大类: : 肾上腺皮质激素类肾上腺皮质激素类真菌代谢产物类真菌代谢产物类 细胞毒类细胞毒类 生物制剂类生物制剂类 其他类其他类现在学习的是第6页，共31页免疫抑制剂一类通过抑制细胞及体液免疫反应，而使组织损伤得以减轻的化学或生物物质。其具有免疫抑制作用，可抑制机体异常的免疫反应 一类通过抑制细胞及体液免疫反应，而使组织损一类通过抑制细胞及体液免疫反应，而使组织损伤得以减轻的化学或生物物质，同时因为其具有免疫伤得以减轻的化学或生物物质，同时因为其具有免疫抑制作用，可抑制机体异常的免疫反应。抑制作用，可抑制机体异常的免疫反应。现在学习的是第7页，共31页免疫抑制剂的发展历程早期的免疫抑制方早期的免疫抑制方案为破坏性的全身案为破坏性的全身放射性疗法放射性疗法各类激素应用于各类激素应用于器官移植后的免器官移植后的免疫抑制疫抑制各类高效免疫抑制各类高效免疫抑制剂应用于器官移植剂应用于器官移植2020世纪初世纪初2020世纪世纪4040年代年代2020世纪世纪7070年代年代现在学习的是第8页，共31页需要免疫抑制剂的状态自身免疫性疾病中有重要脏器受损者，如肾损害、中枢神经受损、血管炎、免疫因素所致的肌肉病变。单纯激素治疗未达满意效果 替代激素，作为维持治疗药物因毒副作用，不同免疫抑制剂之间的替换现在学习的是第9页，共31页1 1肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素 肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素 对免疫反应的多个环节有抑制作用对免疫反应的多个环节有抑制作用 抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和提呈抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和提呈 抑制介质如花生四烯酸的产生抑制介质如花生四烯酸的产生, ,抑制抑制T T淋巴细胞增殖淋巴细胞增殖, ,抑制抑制T T细胞依赖的细胞依赖的免疫活性免疫活性, ,抑制移植物抗宿主反应抑制移植物抗宿主反应 抑制编码抑制编码IL-1IL-1、IL-2IL-2、IL-6IL-6、-干扰素和干扰素和TNF-TNF-等细胞因子基因的等细胞因子基因的表达表达 抑制抑制B B细胞增殖及其转化为浆细胞细胞增殖及其转化为浆细胞, ,使抗体产生减少使抗体产生减少 对细胞免疫及体液免疫均有抑制作用对细胞免疫及体液免疫均有抑制作用, ,其非特异性抗炎作用亦参与其非特异性抗炎作用亦参与免疫抑制作用免疫抑制作用现在学习的是第10页，共31页1 11 1泼尼松泼尼松(prednisone)(prednisone) 泼尼松泼尼松 为人工合成的激素类似物。为人工合成的激素类似物。 本身无生物活性本身无生物活性, ,在肝内转化为泼尼松龙后才有活性在肝内转化为泼尼松龙后才有活性 用于特发性血小板减少性紫癜用于特发性血小板减少性紫癜(ITP) (ITP) 、自身免疫性溶血性贫血、过敏性紫癜等疾病、自身免疫性溶血性贫血、过敏性紫癜等疾病, ,亦是异基因骨髓亦是异基因骨髓移植防治排斥反应的常用药移植防治排斥反应的常用药 临床上也用做淋巴瘤、骨髓瘤和急性淋巴细胞白血病的联合化疗药物之一临床上也用做淋巴瘤、骨髓瘤和急性淋巴细胞白血病的联合化疗药物之一 副作用：副作用： 多见钠水潴留、血糖升高、骨质疏松、感染、眼压升高等多见钠水潴留、血糖升高、骨质疏松、感染、眼压升高等现在学习的是第11页，共31页1313地塞米松地塞米松(dexamethasone)(dexamethasone) 地塞米松地塞米松 抗炎、抗过敏效应更强抗炎、抗过敏效应更强, ,但但HPAHPA抑制作用强抑制作用强 临床主要短期应用于临床主要短期应用于ITPITP、自身免疫性溶血性贫血、过敏性、自身免疫性溶血性贫血、过敏性紫癜等紫癜等, ,待疾病控制后改为口服泼尼松待疾病控制后改为口服泼尼松 作为化疗药之一治疗淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤等作为化疗药之一治疗淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤等现在学习的是第12页，共31页2 2真菌代谢产物类真菌代谢产物类 环孢素环孢素(cyclosporin,CsA)(cyclosporin,CsA) 他克莫司他克莫司(tacrolimus,FK506)(tacrolimus,FK506) 雷帕霉素雷帕霉素(rapamycin)(rapamycin)咪唑立宾咪唑立宾(mizoribine)(mizoribine)、新月环六肽、新月环六肽现在学习的是第13页，共31页2121环孢素环孢素(cyclosporin,CsA)(cyclosporin,CsA) 环孢素环孢素是一选择性作用于是一选择性作用于T T细胞的免疫抑制药细胞的免疫抑制药 对对T T细胞激活的早期有强烈抑制作用细胞激活的早期有强烈抑制作用, ,阻断淋巴细胞在抗原刺激下的阻断淋巴细胞在抗原刺激下的增生、分化和成熟增生、分化和成熟, ,减少减少IL-2IL-2产生产生, ,抑制抑制T T细胞和细胞和NKNK细胞的细胞毒杀伤细胞的细胞毒杀伤活力活力 抑制抑制THTH细胞细胞, ,增强增强TSTS细胞功能细胞功能, ,是目前器官移植中最主要的防治排是目前器官移植中最主要的防治排斥反应的药物斥反应的药物 用于再障、用于再障、ITPITP、MDSMDS等免疫抑制治疗等免疫抑制治疗 用药期间应监测血药浓度、肾功能和血压用药期间应监测血药浓度、肾功能和血压现在学习的是第14页，共31页2222他克莫司他克莫司(tacrolimus,FK506)(tacrolimus,FK506) 他克莫司他克莫司 免疫抑制作用比免疫抑制作用比CsACsA强强1010010100倍倍 作用机制：作用机制： 抑制抑制T T细胞活化基因如细胞活化基因如IL-2IL-2、IL-4IL-4、TNF-TNF-、INF-INF-等的转录活性等的转录活性, ,抑制抑制T T细胞活化细胞活化国外用于包括骨髓移植术后的抗排斥反应国外用于包括骨髓移植术后的抗排斥反应 毒性较大毒性较大, ,主要有肾、神经、胃肠道及心血管毒性主要有肾、神经、胃肠道及心血管毒性现在学习的是第15页，共31页2323雷帕霉素雷帕霉素(rapamycin)(rapamycin) 雷帕霉素雷帕霉素 主要抑制主要抑制T T细胞活性细胞活性, ,免疫抑制活性优于免疫抑制活性优于CsACsA和和FK506FK506。对急、慢性排斥反应、对急、慢性排斥反应、GVHDGVHD均可能有疗效均可能有疗效 咪唑立宾咪唑立宾(mizoribine)(mizoribine)、新月环六肽、新月环六肽(cyclomunine) (cyclomunine) 等真菌代谢等真菌代谢物提取物物提取物, ,亦有免疫抑制作用亦有免疫抑制作用现在学习的是第16页，共31页3 3细胞毒类药物细胞毒类药物 细胞毒性药物 既可用来抑制免疫，又用于治疗癌症 。可用于骨髓移植抗排斥反应和治疗自身免疫性疾病。常用药物如下：l环磷酰胺环磷酰胺l甲氨喋呤甲氨喋呤l硫唑嘌呤硫唑嘌呤(azathioprine,AZP)(azathioprine,AZP)l麦考酚酸酯麦考酚酸酯(mycophenolate mofetil)(mycophenolate mofetil)现在学习的是第17页，共31页3131环磷酰胺环磷酰胺(cyclophosphamide,CTX(cyclophosphamide,CTX) ) 环磷酰胺环磷酰胺为烷化剂为烷化剂l选择性杀伤抗原敏感性小淋巴细胞选择性杀伤抗原敏感性小淋巴细胞, ,限制其转化为免疫母细胞限制其转化为免疫母细胞, ,对对B B细胞作用更显著细胞作用更显著, ,使使B B细胞减少细胞减少, ,抗体产生受抑制抗体产生受抑制l抑制宿主抗移植物反应和移植物抗宿主反应抑制宿主抗移植物反应和移植物抗宿主反应, ,抑制迟发型超敏反应抑制迟发型超敏反应和自身免疫性疾病和自身免疫性疾病l用于难治性用于难治性ITPITP、自身免疫性溶血性贫血和骨髓移植抗排斥反应。还用、自身免疫性溶血性贫血和骨髓移植抗排斥反应。还用于急性淋巴细胞白血病、淋巴瘤、骨髓瘤等疾病的化疗于急性淋巴细胞白血病、淋巴瘤、骨髓瘤等疾病的化疗l白血病的防治和急性淋巴细胞白血病的巩固强化治疗白血病的防治和急性淋巴细胞白血病的巩固强化治疗现在学习的是第18页，共31页3232甲氨喋呤甲氨喋呤(methotrexate,MTX)(methotrexate,MTX)甲氨喋呤甲氨喋呤 为抗叶酸类抗代谢药阻止免疫母细胞的分裂增殖阻止免疫母细胞的分裂增殖, ,抑制抗体产生抑制抗体产生, ,对体液免疫及细胞免疫均有抑制作用。主要对体液免疫及细胞免疫均有抑制作用。主要用于骨髓移植防治用于骨髓移植防治GVHDGVHD用于中枢神经系统白血病的防治和急性淋巴细胞白血病的巩固强化治疗用于中枢神经系统白血病的防治和急性淋巴细胞白血病的巩固强化治疗现在学习的是第19页，共31页3333硫唑嘌呤硫唑嘌呤(azathioprine,AZP)(azathioprine,AZP) 硫唑嘌呤硫唑嘌呤(azathioprine,AZP)(azathioprine,AZP)为巯基嘌呤类抗代谢药为巯基嘌呤类抗代谢药 对对T T细胞抑制作用强于对细胞抑制作用强于对B B细胞抑制作用细胞抑制作用, ,可显著抑制宿主抗移植物反应和迟发超敏可显著抑制宿主抗移植物反应和迟发超敏反应反应 临床可单用或与临床可单用或与CsACsA和和/ /或皮质激素、骁悉合用防治骨髓移植的排斥反应或皮质激素、骁悉合用防治骨髓移植的排斥反应, ,也用于也用于ITPITP、自、自身免疫性溶血性贫血等的免疫治疗身免疫性溶血性贫血等的免疫治疗现在学习的是第20页，共31页3434麦考酚酸酯麦考酚酸酯(mycophenolate mofetil)(mycophenolate mofetil) 麦考酚酸酯麦考酚酸酯即骁悉即骁悉(cellcept)(cellcept)为新型免疫抑剂为新型免疫抑剂,1995,1995年在美国上年在美国上市市,1997,1997年在中国上市年在中国上市 其免疫抑制活性产物为麦考酚酸其免疫抑制活性产物为麦考酚酸(MPA),(MPA),是高效、选择性、非竞争性、可逆是高效、选择性、非竞争性、可逆性的次黄嘌呤核苷酸脱氢酶性的次黄嘌呤核苷酸脱氢酶(IMPDH)(IMPDH)抑制剂抑制剂, ,抑制鸟嘌呤核苷酸的经典合成途径抑制鸟嘌呤核苷酸的经典合成途径 MPAMPA对淋巴细胞有高度选择作用对淋巴细胞有高度选择作用, ,抑制淋巴细胞增殖和抗体生成抑制淋巴细胞增殖和抗体生成, ,抑制移植排抑制移植排斥反应斥反应, ,延长移植物存活时间延长移植物存活时间 临床上联合临床上联合CsACsA、泼尼松及甲氨喋呤用于骨髓移植术后防治、泼尼松及甲氨喋呤用于骨髓移植术后防治GVHD,GVHD,肝肾毒性肝肾毒性较低较低 也用于也用于ITPITP、再障等自身免疫病的治疗、再障等自身免疫病的治疗现在学习的是第21页，共31页4 4生物制剂生物制剂( (抗体药物抗体药物) )抗淋巴细胞球蛋白抗淋巴细胞球蛋白(antilymphocyte globulin(antilymphocyte globulin抗胸腺细胞球蛋白抗胸腺细胞球蛋白(antithymocyte globulin,ATG)(antithymocyte globulin,ATG)莫罗单抗莫罗单抗- -CD3 (muromonab-CD3)CD3 (muromonab-CD3)赛尼哌赛尼哌 (zenapax)(zenapax)现在学习的是第22页，共31页4141抗淋巴细胞球蛋白抗淋巴细胞球蛋白(antilymphocyte(antilymphocyte globulinglobulin 抗淋巴细胞球蛋白抗淋巴细胞球蛋白(ALG)(ALG)是用人淋巴细胞免疫马、兔等动物后是用人淋巴细胞免疫马、兔等动物后从动物血清中分离纯化而成从动物血清中分离纯化而成 可与人淋巴细胞结合可与人淋巴细胞结合, ,阻断被结合的淋巴细胞识别抗原阻断被结合的淋巴细胞识别抗原, ,在补体作用下在补体作用下, ,使淋巴细胞溶解使淋巴细胞溶解 抑制以抑制以T T细胞为主的细胞免疫细胞为主的细胞免疫, ,也可抑制抗体生成。临床用于重型再也可抑制抗体生成。临床用于重型再障的治疗及骨髓移植抗排斥反应障的治疗及骨髓移植抗排斥反应 副作用主要为血清学反应副作用主要为血清学反应现在学习的是第23页，共31页4242抗胸腺细胞球蛋白抗胸腺细胞球蛋白(antithymocyte globulin,ATG)(antithymocyte globulin,ATG) 抗胸腺细胞球蛋白抗胸腺细胞球蛋白(antithymocyte globulin,ATG)(antithymocyte globulin,ATG) 用人胸腺细胞免疫动物后从动物血清中分离纯化而成用人胸腺细胞免疫动物后从动物血清中分离纯化而成 主要抑制主要抑制T T淋巴细胞淋巴细胞 其作用、用途及副作用与其作用、用途及副作用与ALGALG相似相似现在学习的是第24页，共31页4343莫罗单抗莫罗单抗- -CD3(muromonab-CD3)CD3(muromonab-CD3) 莫罗单抗莫罗单抗-CD3 -CD3 是利用杂交技术制备的具有专一特异性的鼠单克是利用杂交技术制备的具有专一特异性的鼠单克隆抗体隆抗体 特异地与特异地与T T细胞表面的细胞表面的CD3CD3结合结合, ,阻断抗原与抗原识别复合物的结合阻断抗原与抗原识别复合物的结合 阻断阻断T T细胞活化和细胞因子释放。从而抑制细胞活化和细胞因子释放。从而抑制T T细胞参与的免疫反应，主细胞参与的免疫反应，主要用于骨髓移植后排斥反应要用于骨髓移植后排斥反应 骨髓移植前从供体骨髓中清除骨髓移植前从供体骨髓中清除T T细胞细胞, ,预防骨髓移植时并发的预防骨髓移植时并发的GVHDGVHD可与可与CsACsA和皮质激素合用和皮质激素合用 不良反应有细胞因子释放综合征、中枢神经系统毒性等不良反应有细胞因子释放综合征、中枢神经系统毒性等现在学习的是第25页，共31页4444赛尼哌赛尼哌(zenapax)(zenapax) 赛尼哌赛尼哌为新型免疫抑制剂。含有达利株单抗为新型免疫抑制剂。含有达利株单抗(daclizumab),(daclizumab),是一种是一种重组并人源化的重组并人源化的IgG1IgG1抗体抗体 功能类似于功能类似于IL-2IL-2受体拮抗剂受体拮抗剂, ,与与IL-2IL-2受体复合物受体复合物( (在激活的在激活的T T细胞细胞表面表达表面表达) )高特异性结合高特异性结合, ,抑制抑制IL-2IL-2的结合和生物活性的结合和生物活性 抑制了抑制了IL-2IL-2介导的淋巴细胞激活介导的淋巴细胞激活, ,即抑制了移植排斥反应中细即抑制了移植排斥反应中细胞免疫反应的关键通道胞免疫反应的关键通道 主要用于器官移植后排斥反应的诱导治疗主要用于器官移植后排斥反应的诱导治疗现在学习的是第26页，共31页5 5其他其他 雷公藤总甙雷公藤总甙(tripterygium wilfordii)(tripterygium wilfordii) 达那唑达那唑(danazol)(danazol)为雄激素类药为雄激素类药现在学习的是第27页，共31页5151雷公藤总甙雷公藤总甙(tripterygium wilfordii)(tripterygium wilfordii) 雷公藤总甙雷公藤总甙系从植物雷公藤的去皮根中提取系从植物雷公藤的去皮根中提取 抑制淋巴细胞增殖反应、迟发型超敏反应抑制淋巴细胞增殖反应、迟发型超敏反应 抑制抗体形成抑制抗体形成, ,抑制抑制IL-2IL-2生成生成 临床用于紫癜性肾炎、临床用于紫癜性肾炎、ITPITP等免疫病治疗等免疫病治疗 不良反应多见不良反应多见, ,但可逆但可逆现在学习的是第28页，共31页5252达那唑达那唑(danazol)(danazol)达那唑达那唑(danazol)(danazol)为雄激素类药为雄激素类药l同时具有免疫抑制作用同时具有免疫抑制作用l用于用于ITPITP、血友病、自身免疫性溶血性贫血等治、血友病、自身免疫性溶血性贫血等治疗疗现在学习的是第29页，共31页小小 结（结（1 1） 免疫抑制剂目前已成为器官移植及自身免疫性疾病治疗中不可缺免疫抑制剂目前已成为器官移植及自身免疫性疾病治疗中不可缺少的药物之一少的药物之一 免疫抑制剂不可避免地带来一些副作用免疫抑制剂不可避免地带来一些副作用, ,其中有些还相当严重其中有些还相当严重 一些免疫抑制剂有几个共同的副作用一些免疫抑制剂有几个共同的副作用: :如感染如感染( (尤其是病毒感染尤其是病毒感染) )、致癌、致畸、细胞毒等作用、致癌、致畸、细胞毒等作用 合理选择适应症合理选择适应症, ,慎重权衡疗效与毒性慎重权衡疗效与毒性, ,采用联合用药采用联合用药 根据病情、肝、肾功能及血药浓度、患者对药物的反应等根据病情、肝、肾功能及血药浓度、患者对药物的反应等, ,随时调整随时调整药物剂量药物剂量, ,实行个体化实行个体化现在学习的是第30页，共31页感谢大家观看感谢大家观看2022-9-4现在学习的是第31页，共31页
