口服降糖药的综述.ppt

口服降糖药的综述现在学习的是第1页，共75页 口服降糖药物是糖尿病防治的重口服降糖药物是糖尿病防治的重要组成部分。要组成部分。现在学习的是第2页，共75页 如血糖控制不达标(HbA1c 7.0%)，则进入下一步治疗2010版中国2型糖尿病防治指南现在学习的是第3页，共75页现在学习的是第4页，共75页现在学习的是第5页，共75页1、促进胰岛素分泌的药物:磺脲类药物、格列奈类药物现在学习的是第6页，共75页 通过与胰岛细胞膜上磺脲类受体(SUR)结合,关闭KATP,细胞膜去极化,从而促使胰岛素分泌。降糖作用有赖于上存在相当数量有功能的胰岛细胞。现在学习的是第7页，共75页 改善胰岛素受体和（或）受体后缺陷，增强靶组织(肝、骨骼肌、脂肪)细胞对胰岛素的敏感性。现在学习的是第8页，共75页有报告称格列齐特、格列吡嗪、格列波脲可减少血小板过高的粘附性与聚集,降低血液粘稠度,增加纤维蛋白溶解活性,此外,格列吡嗪可逆转糖尿病患者血管基底膜的增厚,故上述药物有利于减轻或延缓糖尿病血管并发症的发生。现在学习的是第9页，共75页1、T2D患者经饮食控制、运动治疗及二甲双胍应用后血糖控制不满意者。2、T2D患者已用胰岛素治疗,用量每日在2030U以下者;对胰岛素不敏感者用量虽超过30单位亦可适用。现在学习的是第10页，共75页 2、现在学习的是第11页，共75页现在学习的是第12页，共75页现在学习的是第13页，共75页片剂量(mg)剂量范围 (mg)服药次数(每天)半衰期(h)肾脏排泄(%)现在学习的是第14页，共75页现在学习的是第15页，共75页格列本脲(Glibenclamide,优降糖)属长效制剂,作用最强,价廉,在肝内代谢,其代谢产物经胆汁及肾脏排泄各占50%,当肾脏受损时体内优降糖清除慢,容易引起低血糖,老年人及肝肾心脑功能不好这慎用。有效时间可达2024,白天口服后夜间仍有降糖作用,对控制空腹血糖效果比较好。现在学习的是第16页，共75页属短效制剂,对控制餐后血糖效果较好。可增加纤维蛋白溶解活性,降低血小板过高粘附性和聚集，有利于减轻或延缓糖尿病血管病发症的发生。为其控释剂,利用一种新的渗透膜技术使其相对稳定、持久地释放药物,每日用药1次,可以有效控制24小时血糖,该药刺激胰岛素分泌作用与血糖升高程度有关,故低血糖发生率低。现在学习的是第17页，共75页属短效制剂,血浆半衰期仅1.52,作用时间58；95%经胆汁排泄,少量(约5%)从肾排出,对血液、肝、肾功能基本无影响,故适用于糖尿病合并肾功能轻、中度不全者，在老年糖尿病患者中使用也比较安全。为长效口服降血糖药；与格列吡嗪一样，有利于减轻或延缓糖尿病血管病发症的发生。现在学习的是第18页，共75页 1.作用强,与优降糖相当,并具独特的节省胰岛素作用，在更低胰岛素水平即能发挥同样降糖作用；2.低血糖事件发生低;3.长期口服降血脂，不增加体重；4.对心血管系统影响较小；5.对轻度肝、肾功能不全的患者，仍然适用，老龄患者使用更安全；6.服用方便，每日一次，有效控制24小时血糖，不受进餐时间影响现在学习的是第19页，共75页现在学习的是第20页，共75页现在学习的是第21页，共75页现在学习的是第22页，共75页指曾用使用SU治疗有效至少一年，空腹血糖曾经两次降至8mmol/L以下（排除原发失效），其后在排除饮食运动应激等因素下，足量、正确使用、足够长时间（3个月，至少不短于1个月），仍未取得良好血糖控制。现在学习的是第23页，共75页现在学习的是第24页，共75页现在学习的是第25页，共75页1、促进胰岛素分泌的药物:磺脲类药物、格列奈类药物现在学习的是第26页，共75页 也是通过与SUR1的结合导致KATP关闭，增加钙离子内流,最终促进胰岛素的分泌。现在学习的是第27页，共75页1.格列奈类药物与SUR1的结合位点与SU不同，与SUR1的结合和解离速度更快、作用时间更短、亲和力更强。2.可模拟正常人生理性胰岛素分泌,口服给药后能迅速经胃肠道吸收入血,15分钟起效,1小时内达峰值浓度,半衰期仅1小时左右,约经4小时基本代谢清除，两餐之间不刺激胰岛素释放。3.仅在葡萄糖浓度为310mmol/L时才具有刺激胰岛素分泌作用现在学习的是第28页，共75页现在学习的是第29页，共75页以餐后血糖升高为主的T2D患者，也可用于不能使用二甲双胍或胰岛素增敏剂的肥胖或超重患者。2、无活性代谢产物,92%随胆汁排出,仅 8%经肾排泄故适用于2型糖尿病肾病者、老年糖尿病患者。现在学习的是第30页，共75页1、T1D患者；2、T2D患者合并严重感染、酮症酸中毒、高渗性昏迷、创伤及大手术者；3、严重肝肾功能不全者；4、妊娠或哺乳期患者；5、对格列奈类药物过敏者。现在学习的是第31页，共75页 2、1、苯乙双胍（降糖灵）易引起乳酸酸中毒,渐被淘汰和停止使用。2、二甲双胍（降糖片、迪化糖锭、格华止、美迪康、美福明、立克糖)水溶性增加,不易在体内蓄积,致乳酸酸中毒的危险显著降低,是目前国外惟一应用的双胍类药物。现在学习的是第32页，共75页 2、现在学习的是第33页，共75页 (1)、抑制过多的内源性肝葡萄糖生成是二甲双胍降低血糖的主要机制，是改善肝脏对胰岛素的抵抗，抑制糖异生的结果。(2)、改善周围组织（骨骼肌、脂肪组织）对胰岛素的敏感性，增加对葡萄糖的摄取和利用，是二甲双胍改善餐后血糖的重要机制。2、现在学习的是第34页，共75页 (3)、其它机制 减轻体重是双胍类药物的显著特点，可减少内脏和体内总的脂肪含量，主要是抑制食欲、减少能量摄取的结果。减轻体重改善胰岛素敏感性有助于其降糖作用，但其降糖作用不依赖于体重的下降。2、现在学习的是第35页，共75页 (1)、改善血脂异常的作用，它可降低血甘油三脂、游离脂肪酸、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和增加高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）。与降糖及减轻体重无关。(2)、增加纤维蛋白溶解、降低纤维蛋白溶酶原激活物抑制物1（plasminogen-activator inhibitor 1，PAI1）浓度、降低血小板的密度和聚集能力。2、现在学习的是第36页，共75页 2、(1)、肥胖/超重T2D患者经运动及食疗,血糖控制不良者为首选药物；(2)、在非肥胖/超重的T2D患者，磺脲类降糖药失效者与双胍类联合用药,可能获得良效；现在学习的是第37页，共75页 2、(3)、T1D患者在应用胰岛素治疗过程中，如胰岛素用量较大或伴有胰岛素抵抗，加用双胍类药物可以稳定血糖,改善胰岛素的敏感性,减少胰岛素用量;血糖波动较大，加用双胍类有利于稳定病情；(4)、二甲双胍延缓糖耐量低减（IGT）向糖尿病发展，可用于IGT患者。现在学习的是第38页，共75页 2、1、糖尿病急性并发症:酮症酸中毒、高渗性昏迷、乳酸性酸中毒等;2、重度感染、手术、外伤等应激状态时,应暂时停用,改用胰岛素治疗为宜;T1D不宜单独使用本品;3、在肝肾功能不全、缺氧性疾病(心衰、肺气肿、休克)时，可引起该类药物蓄积，乳酸生成增多，引起乳酸酸中毒;现在学习的是第39页，共75页 2、4、慢性胃肠病、慢性腹泻、消瘦、营养不良者，不宜适用本药；5、孕妇：能通过胎盘易起胎儿发生乳酸性酸中毒；6、嗜酒和酒精中毒者：酒精可增强降糖作用，并使血乳酸增高。现在学习的是第40页，共75页 2、1、消化道反应 主要表现为腹部不适、胃肠功能紊乱、腹泻、恶心、呕吐、食欲不振等。小量渐增，饭中服用可以减轻不良反应；2、乳酸性酸中毒 在肝肾功能不全、心肺疾病、贫血及老年人中多见；3、过敏反应。现在学习的是第41页，共75页 延缓葡萄糖吸收的药物：-糖苷酶抑制剂（-glucosidase inhibitor，AGI）现在学习的是第42页，共75页 延缓葡萄糖吸收的药物：-糖苷酶抑制剂（-glucosidase inhibitor，AGI）现在学习的是第43页，共75页 延缓葡萄糖吸收的药物：-糖苷酶抑制剂（-glucosidase inhibitor，AGI）与双胍类药物不同的是:现在学习的是第44页，共75页 延缓葡萄糖吸收的药物：-糖苷酶抑制剂（-glucosidase inhibitor，AGI）现在学习的是第45页，共75页 延缓葡萄糖吸收的药物：-糖苷酶抑制剂（-glucosidase inhibitor，AGI）n 不能单独应用治疗T1D和重型T2D;n 严重的胃肠功能紊乱、慢性腹泻、慢性胰腺炎、结肠炎者;n 低体重、营养不良、患有消耗性疾病、消化营养不良、肝 肾功能损害、缺铁性贫血者，均不宜应用本药;n 由于肠胀气而可能恶化的情况，如严重疝气、肠梗阻等。n 妊娠及哺乳期妇女;n 18岁以下儿童。现在学习的是第46页，共75页 延缓葡萄糖吸收的药物：-糖苷酶抑制剂（-glucosidase inhibitor，AGI）单独用药。肥胖或超重的D2M,经饮食和运动治疗后,血糖控制不良者,可单用AGI,降低餐后血糖的作用明显,空腹血糖,也能逐渐下降;n 与磺脲类联用。D2M单用磺脲类效果不好时可加用本药,。已用磺脲类且效果良好者,加用本药可减少磺脲类药物的剂量;n 与双胍类联用。两种药物均不刺激胰岛分泌胰岛素且能减少肠道对葡萄糖的吸收,故在肥胖的D2M联用可降低血糖,减轻体重;现在学习的是第47页，共75页 延缓葡萄糖吸收的药物：-糖苷酶抑制剂（-glucosidase inhibitor，AGI）与磺脲类、双胍类联用。对已用磺脲类和双胍类联合治疗仍不能有效控制血糖时,一般应采用胰岛素治疗,少数病人也可试用与糖苷酶抑制剂联用;n 与胰岛素联用。D2M或D1M已用胰岛素者均可与AGI联用,能使血糖保持平稳,降低餐后高血糖疗效较好。现在学习的是第48页，共75页 延缓葡萄糖吸收的药物：-糖苷酶抑制剂（-glucosidase inhibitor，AGI）n 胃肠道副反应：腹胀不适、腹泻、胃肠排气增多等。小剂量开始,逐渐增量,23周后小肠下段AGI逐渐被诱导升高，腹胀症状即可好转或消失,仅个别人因不能耐受而停药;n 联合用药时注意低血糖反应：单独使用AGI不会引起低血糖。当与SU、格列奈类药物或胰岛素合用时出现低血糖，只能用葡萄糖口服或静脉注射，口服其它糖类或淀粉无效。n AGI的最佳服药时间：宜于进餐前即刻或开始吃第一口饭时嚼碎吞服。应避免与抗酸药、消胆胺、肠道吸附剂和消化酶制品同时服用，因为它们可能会降低阿卡波糖的作用。现在学习的是第49页，共75页增强胰岛素作用的药物：噻唑烷二酮类（Thiazolidinediones，TZD）T1D仅有获得性胰岛素抵抗,在控制血糖后胰岛素抵抗可消失,T2D的胰岛素抵抗是遗传性的,肥胖和超重者尤为明显,需给予提高机体胰岛素敏感性的药物治疗。TZD是第一个针对胰岛素抵抗而发明的药物。现在学习的是第50页，共75页增强胰岛素作用的药物：噻唑烷二酮类（Thiazolidinediones，TZD）TZD作用于肌肉、脂肪组织的核受体-过氧化物酶体增殖物激活受体（Peroxisome proliferator activated receptor，PPAR），TZD与受体结合后形成活化复合物，增加众多影响糖代谢的相关基因的转录和蛋白质的合成，最终增加胰岛素的作用。现在学习的是第51页，共75页增强胰岛素作用的药物：噻唑烷二酮类（Thiazolidinediones，TZD）现在学习的是第52页，共75页增强胰岛素作用的药物：噻唑烷二酮类（Thiazolidinediones，TZD）现在学习的是第53页，共75页增强胰岛素作用的药物：噻唑烷二酮类（Thiazolidinediones，TZD）现在学习的是第54页，共75页增强胰岛素作用的药物：噻唑烷二酮类（Thiazolidinediones，TZD）现在学习的是第55页，共75页增强胰岛素作用的药物：噻唑烷二酮类（Thiazolidinediones，TZD）现在学习的是第56页，共75页增强胰岛素作用的药物：噻唑烷二酮类（Thiazolidinediones，TZD）现在学习的是第57页，共75页5、二肽基肽酶、二肽基肽酶-IV 抑制剂（抑制剂（DPP-IV抑制剂抑制剂）现在学习的是第58页，共75页现在学习的是第59页，共75页n 未经食疗及运动疗法者,FBG11.1mmol/L,PBG16.7 mmol/L,应先行食疗及运动疗法1个月;n 控制饮食及运动治疗后FBG及PBG均小于11.1 mmol/L,说明胰岛素分泌不低于正常人50%,不易发生酮症,可延长饮食及运动治疗时间,并观察结果,若无法达到理想降糖水平,再加用口服降糖药物;现在学习的是第60页，共75页现在学习的是第61页，共75页现在学习的是第62页，共75页现在学习的是第63页，共75页现在学习的是第64页，共75页现在学习的是第65页，共75页现在学习的是第66页，共75页现在学习的是第67页，共75页现在学习的是第68页，共75页现在学习的是第69页，共75页现在学习的是第70页，共75页提出的血糖控制目标（2002年第三版）是理想空腹血糖4.4-6.1mmol/L，糖基化血红蛋白A1c（GHbA1c）6.5%。的控制目标是餐前血糖5.0-7.2mmol/L，HbA1c7.0%。虽然没有将餐后血糖作为监测的目标，ADA建议餐后血糖10 mmol/L。现在学习的是第71页，共75页由于口服降糖药有一定的最大疗效，单一药物（SU或二甲双胍）的疗效可能随治疗时间延长而减退或T2D逐渐进展，所以随着糖尿病病程的延长，大部分糖尿病患者需要二种或二种以上的口服药物联合治疗，甚至加用或改用胰岛素治疗以达到上述控制目标。n 以降糖作用最大的SU或二甲双胍为例，在治疗初始空腹血糖在12.2-13.3mmol/L的患者时，最大治疗剂量的SU或二甲双胍仅仅使25%的患者达到空腹血糖7.8mmol/L，HbA1c8%的水平。现在学习的是第72页，共75页选择联合用药应根据T2D的自然病程和病理生理改变、药理作用、药物价格等因素来决定。选择作用机理不同的药物，以发挥各药的优点，提高疗效和减少副作用是联合用药的基础。因此不应选择两种磺脲类、或两种格列奈类、或磺脲类和格列奈类合用。n 目前除磺脲类和格列奈类药物没有联合应用外，其它任意联用两个不同类型的口服降糖药均有临床试验验证。联用的效果大多是作用相加，加用SU、或二甲双胍、或TZD可进一步降低GHbA1c 约1%。现在学习的是第73页，共75页1.磺脲类和二甲双胍:最常用，针对T2D的发病机制，即胰岛素分泌功能异常和胰岛素抵抗。治疗开始即可联用，也可先使用其中一种，然后加用另一种，三种方法的最后疗效相同。这种方法曾使50%的初发糖尿病患者（平均空腹血糖13.3mmol/L）在治疗6个月后获得空腹血糖7.0mmol/L、HbA1c7%的疗效。联用二甲双胍可克服磺脲类治疗增加体重的缺点，有助改善血脂异常。现在学习的是第74页，共75页n 2.磺脲类和TZD联用:疗效与磺脲类和二甲双胍合用相似，但明显增加体重以及LDL-C浓度。n 磺脲类主要降低空腹血糖，AGI降低餐后血糖，两者作用相加，但可能增加低血糖的发生。n 4.二甲双胍和AGI:二甲双胍抑制肝葡萄糖生成，主要降低空腹血糖，两者合用作用相加，但加重胃肠道副作用。现在学习的是第75页，共75页