帕金森病治疗指南.ppt

现在学习的是第1页，共32页药物初始剂量（mg）常用剂量（mg/d）溴隐亭1.25bid-tid7.5-40培高利特0.05qd0.75-6Pramlpexde0.125tid0.75-3Ropinirol0.25tid9-24Cabergoline0.25qd0.5-5Lisuride0.2qd1-2现在学习的是第2页，共32页l直接作用于受体直接作用于受体l循环中的血浆氨基酸不与激动剂竞循环中的血浆氨基酸不与激动剂竞争性吸收，及转运到脑内。争性吸收，及转运到脑内。l上市的激动剂半衰期长，提供持上市的激动剂半衰期长，提供持续性刺激续性刺激l不进行氧化代谢，不产生自由基不进行氧化代谢，不产生自由基现在学习的是第3页，共32页l第一个多巴胺激动剂，是麦角衍生物第一个多巴胺激动剂，是麦角衍生物l作用于作用于D2受体，对受体，对D1受体也有微弱作用受体也有微弱作用l临床研究显示，作为临床研究显示，作为LD辅助用药可以辅助用药可以改善晚期改善晚期PD患者运动功能障碍，减少患者运动功能障碍，减少异动症和运动波动。异动症和运动波动。现在学习的是第4页，共32页l另一项研究显示，溴隐亭等药治疗在最初6个月内疗效与LD相当，此后疗效低于LD现在学习的是第5页，共32页lD1和D2受体激动剂l临床研究显示，单药治疗可以明显改善临床症状*P0.001 有效是指U P D R S运 动*P0.001 有效是指U P D R S运 动评分减少3 0%或以 上评分减少3 0%或以 上0 02020404060608080100100培高利特培高利特安慰剂安慰剂有效率有效率现在学习的是第6页，共32页 可以减少并发症的发生。可以减少并发症的发生。一项研究显示，运动并发症发生率：一项研究显示，运动并发症发生率：培高利特组治疗一年后为培高利特组治疗一年后为6.1%，3年后为年后为16.3%LD组治疗一年后为组治疗一年后为18.5%，3年后年后为为32.9%现在学习的是第7页，共32页治疗3年后异动症发生率l培高利特组8.2%lLD组26%现在学习的是第8页，共32页l非麦角类非麦角类D2和和D3受体激动剂受体激动剂l临床研究显示，疗效肯定，但略低于临床研究显示，疗效肯定，但略低于LD。在早期在早期PD患者中疗效与患者中疗效与LD相当相当l50%的对的对Ropinirole单药治疗有满意疗单药治疗有满意疗效的效的PD患者疗效可持续患者疗效可持续3年以上，年以上，30%可持续可持续5年以上年以上现在学习的是第9页，共32页lRopinirole起始治疗者不管是否加用LD，异动症的发生率（20%）明显低于LD（45%）起始治疗者。l单用Ropinirole者异动症的发生率（5%）明显低于单用LD组（36%）现在学习的是第10页，共32页l非麦角类D2和D3受体激素l一项对比研究（2年，双盲随机）Pramipexole组最终平均剂量2.78mg/d 48%加用开放性LD剂量264mg/d LD组 平均剂量509mg/d （36%加用开放性LD）l试验终点时运动波动发生率 Pramipexole组 28%LD组 51%l试验终点时异动症发生率 Pramipexole组 10%LD组 31%现在学习的是第11页，共32页长效的激动剂提供了持续的多巴胺能刺激长效的激动剂提供了持续的多巴胺能刺激l长效的激动剂如溴隐亭、长效的激动剂如溴隐亭、ropinirole减少减少运动并发症的发生率运动并发症的发生率l间歇给予短效激动剂如间歇给予短效激动剂如quinpirole或或CY208能迅速引起异动症与能迅速引起异动症与LD类似类似l短效激动剂持续给药时运动并发症减少短效激动剂持续给药时运动并发症减少现在学习的是第12页，共32页lPET研究：研究：88例早期例早期PD患者分为培高患者分为培高利特组和利特组和LD组组 检查时间：基线，一年，检查时间：基线，一年，3年。年。结果显示：治疗结果显示：治疗3年后年后FDOPA的摄的摄 取率下降了：壳核取率下降了：壳核15%，尾状核，尾状核 11%。两组无明显差别，。两组无明显差别，提示培高利特与提示培高利特与LD相比并无特殊的相比并无特殊的 保护作用。保护作用。现在学习的是第13页，共32页实验室证据实验室证据l与与LD相比，溴隐亭和相比，溴隐亭和Ropinirole明显降明显降低低MPTP处理的猴模型异动症处理的猴模型异动症 的发生率和严重程度。的发生率和严重程度。l激动剂能保护培养的多巴胺能神经元激动剂能保护培养的多巴胺能神经元避免左旋多巴和避免左旋多巴和 6-OHDA的毒性作用的毒性作用lRopinirole 能保护黑质神经元增加能保护黑质神经元增加SOD转基因鼠的存活率转基因鼠的存活率现在学习的是第14页，共32页l减少了减少了LD用量，使用量，使LD介导的氧化代谢介导的氧化代谢产物减少到最小程度产物减少到最小程度l刺激刺激D2自身受体，减少了多巴胺合成和自身受体，减少了多巴胺合成和代谢代谢l抗毒性作用和自由基清除作用抗毒性作用和自由基清除作用l提供了受体介导的抗凋亡作用提供了受体介导的抗凋亡作用l恢复纹状体多巴胺能能力，减少恢复纹状体多巴胺能能力，减少STN的谷氨酸的过度活动及其兴奋性毒性的谷氨酸的过度活动及其兴奋性毒性现在学习的是第15页，共32页l近期副作用-与LD相似 恶心、呕吐，直立性低血压和精神症状，起始用药时出现，数天至数周后逐渐消失。现在学习的是第16页，共32页l胃肠道-吗丁啉l直立性低血压-米多君，缓慢改变体位l精神症状-抗精神病药现在学习的是第17页，共32页红斑性肢痛症，肺和腹膜后纤维化，雷诺样现象，主要见于麦角类激动剂现在学习的是第18页，共32页l近来在pramioexole和ropinirole治疗的PD病人中出现不可控制的睡眠发作，没有先兆，甚至出现在驾车中，现已证明所有激动剂甚至LD均可诱发睡眠发作。现在学习的是第19页，共32页l尚不清楚，可能为PD患者睡 眠障碍的一部分，与老龄、药物的镇静作用等有关。现在学习的是第20页，共32页l多数医生选择从小剂量开始 逐渐确定到适宜剂量，以避 免各种近期副作用。现在学习的是第21页，共32页优点l单剂治疗或辅助LD治疗均有抗PD疗效l减少了LD相关的运动并发症的发生率l不产生氧化代谢产物l减少LD用量或不用LDl可能的神经保护作用现在学习的是第22页，共32页缺点l神经精神副作用（幻觉和精神失常）l激动剂特有的副作用-红斑性肢痛症等l镇静作用l不能完全防止LD相关的运动并发症l不能改善PD的所有症状如：冻结、平衡障碍、植物神经障碍、痴呆。l不能阻止疾病进展现在学习的是第23页，共32页托卡朋恩托卡朋抑制COMT活性80-90%50-75增加LD清除半衰期 50%50%增加LD曲线下面积 75%75%LD峰浓度下降下降达LD峰浓度时间不变不变现在学习的是第24页，共32页lCOMT-I的使用增加了LD平均血浆浓度，但降低了峰浓度水平，因此LD和COMTI合用产生了平稳的血浆LD水平，与单用LD相比，大脑获得更为持续的受体刺激。现在学习的是第25页，共32页合并使用脱羧酶抑制剂后合并使用脱羧酶抑制剂后-减少左旋多巴在外周代谢为多巴胺减少左旋多巴在外周代谢为多巴胺COMTDDC左旋多巴单独使用左旋多巴单独使用3-OMDLevodopaDopamineCOMTDDC3-OMDLevodopaDopamine左旋多巴左旋多巴/DDC 抑制剂抑制剂COMTDDC3-OMDLevodopaDopamineCOMTDDC3-OMDLevodopaDopamine现在学习的是第26页，共32页左旋多巴左旋多巴/DDC抑制剂抑制剂/COMT抑制剂抑制剂COMTDDC3-OMDLevodopaDopamineCOMTDDC3-OMDLevodopaDopamineCOMTDDC左旋多巴左旋多巴/DDC抑制剂抑制剂3-OMDLevodopaDopamineCOMTDDC3-OMDLevodopaDopamine加入加入 COMT抑制剂减少左旋多巴在外周代谢为抑制剂减少左旋多巴在外周代谢为 3-OMD现在学习的是第27页，共32页0500100015002000250030003500400045005000090180270360450540630720常规治疗常规治疗加入恩他卡朋加入恩他卡朋(左旋多巴的剂量减少左旋多巴的剂量减少 30%)时间时间(min)血浆中的左旋多巴血浆中的左旋多巴(ng/ml)Stocchi F et al.Movement Disorders 2000;15(Suppl 3):127.左旋多巴左旋多巴正常CDS的理念的理念-持续性的多巴胺能刺激持续性的多巴胺能刺激现在学习的是第28页，共32页l加用托卡朋加用托卡朋“开开”的时间增加了的时间增加了15-25%，“关关”的时间减少了的时间减少了26-40%，一天开的时间增加了，一天开的时间增加了1.5小小时。时。l减少了减少了LD用量约用量约16%现在学习的是第29页，共32页l临床研究临床研究稳定的病人中，加用托稳定的病人中，加用托卡朋治疗，降低了卡朋治疗，降低了ADL和运动障和运动障碍积分，减少了碍积分，减少了LD用量。用量。l问题：是否在起始使用问题：是否在起始使用LD时就加用时就加用COMTI以获得平稳的血浆浓度，以获得平稳的血浆浓度，降低发生运动并发症的可能性？降低发生运动并发症的可能性？现在学习的是第30页，共32页l在早期在早期PD病人及病人及PD猴模型中，猴模型中，短效的激动剂比长效激动剂更短效的激动剂比长效激动剂更早出现异动症，提示脉冲样刺早出现异动症，提示脉冲样刺激可能缩短从治疗到出现运动激可能缩短从治疗到出现运动并发症的时间并发症的时间现在学习的是第31页，共32页l恩托卡朋由于半衰期短，应随每次口服LD时服用，每次均为200mg，每天不应超过8片现在学习的是第32页，共32页