抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义 (2).ppt

抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义现在学习的是第1页，共70页 内容简介 一、抗菌药物的药代动力学 (pharmacokinetics,PK)二、抗菌药物药效学 (Pharmacodynamics,PD)三、抗菌药物PK/PD综合参数 四、PK/PD对不同类抗菌药物给药方案 的指导意义现在学习的是第2页，共70页选择抗菌药时需考虑的因素药物药物对细菌对细菌MIC感染部位浓度感染部位浓度结果结果药代动力学药代动力学吸收、分布、代谢、排吸收、分布、代谢、排泄泄（给药方案）（给药方案）药效学药效学临床效果临床效果细菌清除细菌清除患者依从性患者依从性耐受性耐受性耐药产生耐药产生抗菌药物临床治疗的目的是要根除致病菌，抗菌药物临床治疗的目的是要根除致病菌，同时尽量避免同时尽量避免ADR和耐药菌株的生成和耐药菌株的生成。现在学习的是第3页，共70页抗菌药PK/PD理论的产生背景 近十多年来，在临床实践中发现许多抗菌药物按照NCCLSNCCLS药敏试验的分界点来判断药敏试验结果，常常与药代动力学、微生物学以及临床结果不符。这一发现引起了实验和临床抗感染专家的重视，希望能在药代动力学(PK)(PK)和药效动力学(PD)(PD)模型的基础上，将临床转归，致病菌是否清除以及药敏试验结果结合起来，以建立一个全新的方法来指导临床用药。于是一个全新的抗菌药PKPKPDPD理论呈现在我们的面前。现在学习的是第4页，共70页药动学定义药动学定义：在经典的药理学中的定义是机体对药物：在经典的药理学中的定义是机体对药物的作用即药物体内过程，的作用即药物体内过程，A.D.M.E。决定着药物在血决定着药物在血清、体液和组织中清、体液和组织中浓度的时间过程浓度的时间过程，这一过程与药，这一过程与药物的剂量有一定的关系。物的剂量有一定的关系。药动学参数药动学参数：通过血药浓度：通过血药浓度-时间曲线可计算出时间曲线可计算出AUC、Cmax、Tmax、Vd、CL及及t1/2等等PK参数，对新药参数，对新药开发、制订抗生素的临床治疗方案，并为新药人体生开发、制订抗生素的临床治疗方案，并为新药人体生物利用度、生物等效性测定，个体与群体药代动力学物利用度、生物等效性测定，个体与群体药代动力学轮廓提供了十分有益的资料。轮廓提供了十分有益的资料。一、抗菌药物的药代动力学一、抗菌药物的药代动力学现在学习的是第5页，共70页ADMEADME 吸收吸收 分布分布 清除清除 代谢代谢药物从给药部位进入血循环的过程药物从给药部位进入血循环的过程静脉内给药无吸收过程静脉内给药无吸收过程多数药物经肾排泄，因此受肾多数药物经肾排泄，因此受肾功能的影响功能的影响与其它竞争肾清除通路的药物发生与其它竞争肾清除通路的药物发生相互作用相互作用分布是进入血循环的药物离开血液进入组织分布是进入血循环的药物离开血液进入组织的过程的过程药物化学转化成其他形式化合物药物化学转化成其他形式化合物主主,要在肝脏进行要在肝脏进行结果：失活、活化或产生新的毒性结果：失活、活化或产生新的毒性ADEM现在学习的是第6页，共70页 排泄（排泄（Excretion）大部分抗菌药物经肾排泄，部分经肝胆系统排出；尚可分泌大部分抗菌药物经肾排泄，部分经肝胆系统排出；尚可分泌至唾液、泪液、支气管分泌物、痰液、乳汁中。至唾液、泪液、支气管分泌物、痰液、乳汁中。青霉素类和头孢菌素类大多品种、氨基糖苷类、青霉素类和头孢菌素类大多品种、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、磺胺类氟喹诺酮类、磺胺类等主要经肾排泄。等主要经肾排泄。大环内酯类、林可霉素类等非主要经肾排泄，但也可大环内酯类、林可霉素类等非主要经肾排泄，但也可在尿中达到较高浓度。在尿中达到较高浓度。肾功能减退时，主要经肾排泄的药物消除半衰期（肾功能减退时，主要经肾排泄的药物消除半衰期（T1/2）延长，应适当调整剂量。延长，应适当调整剂量。大环内酯类、林可霉素类、利福平、头孢哌酮、头孢大环内酯类、林可霉素类、利福平、头孢哌酮、头孢曲松曲松等主要或部分经肝胆系统排泄。等主要或部分经肝胆系统排泄。现在学习的是第7页，共70页 二、抗菌药物的药效动力学参数（抗菌药物合理用药技术平台)药效学定义是药物对机体的作用，着重于研究剂量与药理药效学定义是药物对机体的作用，着重于研究剂量与药理效应作用关系，即药物对机体的生理、生化及病理生理等效应作用关系，即药物对机体的生理、生化及病理生理等功能影响。功能影响。也就是药物的作用机制以及药物也就是药物的作用机制以及药物浓度与药物浓度与药物效果效果、药物毒性的关系、药物毒性的关系。抗生素的药效学包括体内外抗生素的药效学包括体内外MIC、MBC、FIC、Sub-MIC、PAE、PALE、MPC以及体内的以及体内的ED50 与与LD50/ED50（TI）等。等。现在学习的是第8页，共70页MIC mg/LMIC mg/L：最低抑菌浓度：最低抑菌浓度 抗菌药物对病原菌抗菌活性的主要定量参数，是指引抗菌药物对病原菌抗菌活性的主要定量参数，是指引起细菌肉眼观察下未见生长的药物最低浓度。起细菌肉眼观察下未见生长的药物最低浓度。AUC/MIC(AUIC)AUC/MIC(AUIC)、Cmax/MICCmax/MIC、T MIC T MIC AUC/MIC(AUIC)-指在血药浓度时间曲线图中指在血药浓度时间曲线图中MIC以上的以上的AUC部分。部分。Cmax/MIC-抗菌药物血药峰浓度抗菌药物血药峰浓度(Cmax)与最低抑菌浓度与最低抑菌浓度(MIC)的比值。的比值。T MIC-表示在给药后，血药浓度大于表示在给药后，血药浓度大于MIC的持续时间。的持续时间。PK/PD结合模型能描述和预测一定剂量方案下药物的效应时间过程，科结合模型能描述和预测一定剂量方案下药物的效应时间过程，科学的揭示药物剂量、相应时间与机体的效应关系学的揭示药物剂量、相应时间与机体的效应关系现在学习的是第9页，共70页现在学习的是第10页，共70页三、抗菌药物三、抗菌药物PK/PD研究基本理论研究基本理论 抗菌药物治疗传统上以体外药效学数据抗菌药物治疗传统上以体外药效学数据MIC、MBC、FIC、Kcs、PAE等为指导。等为指导。然而上述参数虽能在一定程度上反映抗菌药物的抗然而上述参数虽能在一定程度上反映抗菌药物的抗菌活性，但由于其测定方法是将细菌置于固定的抗菌菌活性，但由于其测定方法是将细菌置于固定的抗菌药物浓度中测得的，而体内抗菌药物浓度实际上是连药物浓度中测得的，而体内抗菌药物浓度实际上是连续变化的，因此不能体现抗菌药物杀菌的动态过程。续变化的，因此不能体现抗菌药物杀菌的动态过程。抗菌药物抗菌药物PK/PD研究将药代动力学与药效动力学参数研究将药代动力学与药效动力学参数合二合二为一为一。现在学习的是第11页，共70页抗菌药传统给药方案拟定的依据：抗菌药传统给药方案拟定的依据：给药量：以药效学（给药量：以药效学（Pharmacodynamic PDPharmacodynamic PD）（即药物体外细菌）（即药物体外细菌 培养培养MICMIC9090）为基础，拟定给药量（血药浓度为）为基础，拟定给药量（血药浓度为MICMIC9090 值的值的2-102-10倍。）倍。）给药间隔时间给药间隔时间*：以药动学（：以药动学（Pharmacokinetic PKPharmacokinetic PK）的半衰期）的半衰期 （t t1/21/2）拟定）拟定*早期仅以常规每天早期仅以常规每天3 3次次缺点：药效学与药动学参数间未作动态的互相影响的结果来确缺点：药效学与药动学参数间未作动态的互相影响的结果来确定。定。现在学习的是第12页，共70页抗菌药治疗失败的主要原因抗菌药治疗失败的主要原因病人相关原因依从性差免疫功能下降病灶非感染（误诊）基础疾病药物原因不适当给药途径给药剂量不当选择药物不当药物失活微生物相关的原因病原确立错误治疗中出现耐药抗菌活性不足最主要原因现在学习的是第13页，共70页 抗菌药物合理使用抗菌药物合理使用 基于以下三个方面基于以下三个方面应用指征应用指征品种选择品种选择方案制定方案制定是感染吗？是感染吗？感染性疾病：感染性疾病：40%40%肿瘤：约肿瘤：约20%20%风湿：约风湿：约10%10%其他：其他：30%30%经验？针对？经验？针对？多数情况无细菌学证多数情况无细菌学证据；据；细菌学证据是否可信？细菌学证据是否可信？PK/PDPK/PD；生理状态；生理状态；单药还是联合；单药还是联合；静脉还是口服；静脉还是口服；疗程长短；疗程长短；现在学习的是第14页，共70页 细菌学证据是否可信？细菌学证据是否可信？标本：痰液、血液标本：痰液、血液咳痰标本：目前临床上最不认可的细菌检验报告；咳痰标本：目前临床上最不认可的细菌检验报告；苛养菌检出率极低（肺炎链球菌、流感嗜血杆菌）；苛养菌检出率极低（肺炎链球菌、流感嗜血杆菌）；结果重复性差、出报告时间长；结果重复性差、出报告时间长；污染菌？定植菌？致病菌？污染菌？定植菌？致病菌？血液标本：一份标本血液标本：一份标本2 2瓶，每瓶瓶，每瓶10ml10ml，共，共20ml20ml。要求采两份血。要求采两份血，即一次培养需要血液，即一次培养需要血液40ml40ml。细菌学报告的判读非细菌学报告的判读非常重要常重要现在学习的是第15页，共70页指征 治疗性用药起点：感染标志 临床症状、体征 WBC、血沉、降钙素原（PCT）、CRP.影像学：X光、CT、B超尽可能在抗菌治疗开始前留取标本尽可能在抗菌治疗开始前留取标本现在学习的是第16页，共70页时间依赖性时间依赖性与时间有关，但抗菌活性持续与时间有关，但抗菌活性持续时间较长时间较长对致病菌的杀菌作用对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度取决于峰浓度抗菌作用与抗菌作用与同细菌接触时间密切相关同细菌接触时间密切相关时间依赖且时间依赖且PAEPAE或或T T1/21/2较长较长 氨基糖苷类、氟喹诺酮类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素酮内酯类、两性霉素B B、达托霉素、甲硝唑达托霉素、甲硝唑多数多数-内酰胺类、内酰胺类、林可霉素类林可霉素类恶唑烷酮类、氟胞嘧啶恶唑烷酮类、氟胞嘧啶 链阳霉素、四环素、链阳霉素、四环素、碳青霉烯类、糖肽类、碳青霉烯类、糖肽类、大环内酯类、唑类抗真菌药大环内酯类、唑类抗真菌药 主要参数主要参数AUCAUC0-240-24/MIC(AUIC)/MIC(AUIC)C Cmaxmax/MIC/MIC 主要参数主要参数TMICTMIC和和AUCMICAUCMIC主要参数主要参数 TMICTMIC,PAE,PAET1/2，AUC/MIC AUC/MIC 浓度依赖性浓度依赖性现在学习的是第17页，共70页1、浓度依赖性药物氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素B等。其对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间关系不密切。可以通过提高Cmax来提高临床疗效，但Cmax不能超过最低毒性剂量，对于治疗窗比较窄的氨基糖苷类药物尤应注意。用于评价浓度性药物杀菌作用的参数主要有：SBA（血清杀菌活性）FBAAUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC等现在学习的是第18页，共70页 SBASBA或或FBAFBA 指给药后在1824h内可以杀灭99.9%细菌的最大血清或体液稀释倍数，它与血药浓度成正比，与MBC成反比，是反映PK/PD的综合参数。研究表明,对于细菌性心内膜炎、菌血症、中性粒细胞减少伴发热等严重感染，峰值SBA应大于8，临床治疗方有效。FBA可反映给药后脑脊液、胸腹水、胆汁、胰液、尿液等体液杀菌效价，为控制局部感染设计给药方案的参考依据。1、王睿主编，临床抗菌治疗手册、王睿主编，临床抗菌治疗手册.第一版第一版.人民军医出版社，人民军医出版社，1994；79-82 2、Lorian V.Antibiotics in Laboratory Medicine.4th edit,Williams&Wilkins现在学习的是第19页，共70页SBA临床意义 比药敏实验及药动学数据的测定更能确切地反映抗菌药物的治疗效果；可以反映药物在患者血清中的真实杀菌水平 可用健康受试者的SBA来评价新药及联合用药的疗效；有助于判断给药剂量与间隔是否合理；现在学习的是第20页，共70页 AUIC指给药24h内的AUC与MIC比值氟喹诺酮类或氨基糖苷类药物对G-杆菌的AUIC应至少125 SIT-1 h，对G+球菌则为30 SIT-1h。(SIT：serum inhibitory titre)应注意AUC与MIC的比值。如体外MIC值过高，而该药24h AUC面积小增加药物剂量，提高其AUC面积会带来毒副作用，尤其是氨基糖苷类抗菌素。Schentag JJ.J Chemother 1999 Dec;11(6):426-39Lister PD.et al.J Antimicrob Chemother 1999 Jan;43(1):79-86现在学习的是第21页，共70页C Cmaxmax/MIC/MIC 氨基糖苷类和氟喹诺酮类药物Cmax/MIC至8-10之间，临床才能达到较高有效率。现在学习的是第22页，共70页 当血药浓度致病菌4-5 MIC时，其杀菌效果便达到饱和程度，继续增加血药浓度，杀菌效应也不再增加。这类药有：-内酰胺类抗生素包括青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类等；天然大环内酯类如红霉素，糖肽类抗生素如万古霉素，及林可霉素类2、时间依赖性抗生素、时间依赖性抗生素现在学习的是第23页，共70页时间依赖性抗菌药物 评价本类抗菌药物的PK/PD相关参数为TMIC时间依赖性药物TMIC大于给药间隔时间的50%，临床疗效较好。超过MIC90浓度维持时间（h）占给药间隔时间的百分率（%of dose interval）用%TMIC表示，%TMIC若 40%-50%可达满意杀菌效果%TMIC若 60%-70%表示杀菌效果很满意现在学习的是第24页，共70页%T%TMICMIC的临界值的临界值Craig WA.Clin Infect Dis,1998,26:1-12 不同抗生素临界值不同抑菌效应杀菌效应青霉素类30%50%头孢菌素3540%6070%碳青霉烯类20-30%40-50%现在学习的是第25页，共70页 TMIC与疗效的关系 对于-内酰胺类药物，%TMIC的时间达到40-50%，细菌的清除率可达85%以上。青霉素或头孢菌素治疗试验性动物肺炎链球菌肺炎，%TMIC的时间达到40-50%，动物的存活率可达90-100%。Cralg WA.Dlagn Microbiol Infection Dis 1996,25:213-217现在学习的是第26页，共70页PK/PD parameters 时间依赖性抗生素：时间依赖性抗生素：TMIC明显缩短明显缩短现在学习的是第27页，共70页MIC对抗生素PD的影响现在学习的是第28页，共70页3、时间依赖性且抗菌活性持续时间较长的抗菌药物 阿齐霉素等部分大环内酯类、链阳菌素类、碳青霉烯类、糖肽类、唑类抗真菌药等。主要评价指标：AUC/MIC，TMIC T1/2 PAE 如氟康唑，AUC0-/MIC=20可获得较好疗效。Craig WA.Beijing international symposium on antibiotics(post congress of the 7th WPPCCID,2000.)现在学习的是第29页，共70页抗菌药类别PK/PD参数药物时间依赖性（短PAE）TMIC青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉烯类、大环内酯类、克林霉素时间依赖性（长PAE）AUC/MIC四环素、氟康唑、阿奇霉素浓度依赖性AUC24/MIC或Cmax/MIC氨基糖苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑、两性霉素B现在学习的是第30页，共70页四.PK/PD对不同类抗菌药物给药方案的指导意义现在学习的是第31页，共70页PK/PD研究与给药方案的制定与优化优良方案：最有效地清除细菌 最大程度地减少不良反应 避免细菌发生耐药性 方便用药 现在学习的是第32页，共70页1、氨基糖苷类药物、氨基糖苷类药物PK/PD研究研究 氨基糖甙类抗生素对治疗细菌引起的严重感氨基糖甙类抗生素对治疗细菌引起的严重感染有很好的疗效，其抗菌谱广，抗菌活性强，染有很好的疗效，其抗菌谱广，抗菌活性强，然而由于其耳、肾毒性较大，限制了其在临床然而由于其耳、肾毒性较大，限制了其在临床的广泛应用。的广泛应用。低浓度易诱导适应性耐药低浓度易诱导适应性耐药高浓度不易选择耐药高浓度不易选择耐药高剂量少次数给药可避免耐药高剂量少次数给药可避免耐药现在学习的是第33页，共70页氨基糖苷类日剂量单次给药氨基糖苷类日剂量单次给药 1 1、氨基糖苷类属于浓度依赖型抗生素。氨基糖苷、氨基糖苷类属于浓度依赖型抗生素。氨基糖苷类类Cmax/MICCmax/MIC与临床疗效呈正相关。与临床疗效呈正相关。2 2、在日剂量不变的情况下，单次给药可以获得、在日剂量不变的情况下，单次给药可以获得较多次给药更高的较多次给药更高的CmaxCmax，使使Cmax/MICCmax/MIC比值增大，比值增大，从而明显提高抗菌活性和临床疗效。从而明显提高抗菌活性和临床疗效。3 3、但应注意、但应注意CmaxCmax不得超过最低毒性剂量。应注意不得超过最低毒性剂量。应注意单次投药最大剂量单次投药最大剂量。现在学习的是第34页，共70页 氟喹诺酮类抗菌药氟喹诺酮类抗菌药氟喹诺酮类抗菌药与氨基糖苷类抗生素同属于浓度依赖性抗菌药物，且氟喹诺酮类抗菌药与氨基糖苷类抗生素同属于浓度依赖性抗菌药物，且具有较长的抗生素后效应。评价氟喹诺酮类抗菌药疗效最主要的参数为具有较长的抗生素后效应。评价氟喹诺酮类抗菌药疗效最主要的参数为Cmax/MIC、AUC/MIC研究表明对革兰阴性菌的研究表明对革兰阴性菌的24小时小时AUC/MIC比值应在比值应在100以上，对肺炎链球以上，对肺炎链球菌的菌的24小时小时AUC/MIC比值应达比值应达2530。Cmax/MIC达达8-10较为合适较为合适.给药间隔时间可参考给药间隔时间可参考Cmax/MIC、AUC/MIC、T1/2和和PAE，多数为日剂量多数为日剂量1-2次给药。次给药。现在学习的是第35页，共70页氟喹诺酮类的AUC24/MIC的比值（抗肺炎链球菌）抗菌药剂量规程AUC24(ugh/ml)CS肺炎球菌CR肺炎球菌MIC90(ug/ml)AUC24/MICMIC90(ug/ml)AUC24/MIC环丙沙星500mg bid142.007.016.000.9加替沙星400mg o.d240.5048.08.003.0吉米沙星400mg(320mg)o.d60.03200.00.2524.0格帕沙星600mg o.d100.2540.04.002.5左氧氟沙星500mg o.d351.0035.08.004.4莫西沙星400mg o.d150.2560.04.003.8曲伐沙星200mg o.d7.50.1262.54.001.9CS：环丙沙星敏感菌，：环丙沙星敏感菌，MIC4ug/ml CR：环丙沙星耐药菌，：环丙沙星耐药菌，MICMIC是评定该类药物疗效的重要参数。是评定该类药物疗效的重要参数。要达到最大抗菌作用，应使要达到最大抗菌作用，应使TMIC为给药间隔为给药间隔40%50%以上。以上。现在学习的是第39页，共70页T1/2 为为12小时的小时的-内酰胺类抗生素如氨曲南、头孢唑啉、头孢他啶、内酰胺类抗生素如氨曲南、头孢唑啉、头孢他啶、头孢噻肟等，每日头孢噻肟等，每日23次给药，即可使大部分给药间隔时间中药物浓度次给药，即可使大部分给药间隔时间中药物浓度高于高于MICT1/2为为3060min的其它头孢菌素类和大部分青霉素类，需每日多的其它头孢菌素类和大部分青霉素类，需每日多次给药次给药碳青霉素烯类抗生素：如亚胺培南、美洛培南等对繁殖期和静止期细菌均碳青霉素烯类抗生素：如亚胺培南、美洛培南等对繁殖期和静止期细菌均有强大杀菌活性，又显示较长的有强大杀菌活性，又显示较长的PAE，因此临床应用该类药物时可适因此临床应用该类药物时可适当延长药物给药间隔时间，采取每日当延长药物给药间隔时间，采取每日2-3次的给药方案次的给药方案 -内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素现在学习的是第40页，共70页青霉素中介肺炎链球菌(PISP),青霉素敏感的肺炎链球菌(PSSP)耐青霉素肺炎链球菌肺炎(PISP、PRSP)PISP：大剂量青霉素仍然有效。1200万u2400万u/日，分次给药。其血浓度可显著超过细菌MIC。PRSP：仍可用大剂量青霉素，无效改用头孢曲松；再无效，头孢曲松联合万古霉素 治疗。现在学习的是第41页，共70页 大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素属于时间依赖性抗菌药物，但大环内酯类抗生素属于时间依赖性抗菌药物，但有较长的抗生素后效应。有较长的抗生素后效应。T TMICMIC 、T T1/21/2和和PAEPAE是评是评定该类药物疗效的重要参数定该类药物疗效的重要参数某些大环内酯类药物某些大环内酯类药物T T1/21/2较长，可考虑特殊的较长，可考虑特殊的给药方案。如阿齐霉素血浆给药方案。如阿齐霉素血浆T T1/21/2 为为2424h h，组织组织T T1/21/2可达可达7272h,h,连续三日给药，停药七天，仍可连续三日给药，停药七天，仍可使组织中保持有效浓度。使组织中保持有效浓度。现在学习的是第42页，共70页特殊情况特殊情况 碳青霉烯类：抗菌谱最广，抗菌作用最强；对嗜麦芽窄食单胞菌及洋葱假单胞菌（伯克霍尔德）作用差 单环酰胺类：对G-菌包括绿脓有强效，对G+菌、厌氧菌无效。主要品种：氨曲南（君刻单）肺炎克雷伯菌对氨苄西林、嗜麦芽窄食单胞菌对亚胺培南，天然耐药.现在学习的是第43页，共70页合理、科学使用抗生素时间依赖性抗生素时间依赖性抗生素 关键关键：优化细菌暴露于药物的时间优化细菌暴露于药物的时间 临床使用临床使用：采用持续静脉滴注或采用持续静脉滴注或1 1日多次给药方案，保日多次给药方案，保证一定的血药浓度维持较长时间证一定的血药浓度维持较长时间浓度依赖性抗生素浓度依赖性抗生素 关键关键：增加增加AUCAUC0-240-24/MIC/MIC 和和C Cmaxmax/MIC/MIC 临床使用临床使用：保证每日给予量，而给药次数在药量足够保证每日给予量，而给药次数在药量足够时参考半衰期可能减少时参考半衰期可能减少现在学习的是第44页，共70页 给药方案设计 为保证药物在体内能最大地发挥药效，杀灭感染灶病原菌，应根据药代动力学和药效学相结合的原则给药。青霉素类、头孢菌素类和其他内酰胺类、红霉素、克林霉素等消除半衰期短者，应一日多次给药。氟喹诺酮类、氨基糖苷类等可一日给药一次(重症感染者例外)。抗菌药物临床应用指导原则 现在学习的是第45页，共70页合适的抗生素 对临床微生物学的了解G-球菌球菌G+球菌球菌G+杆菌杆菌G-杆菌杆菌抗酸杆菌抗酸杆菌临床常见临床常见致病菌分类致病菌分类葡萄球菌、化脓性链球菌、粪链球菌、肺炎链球葡萄球菌、化脓性链球菌、粪链球菌、肺炎链球菌菌常见致病菌常见致病菌淋球菌、脑膜炎球菌、卡他球菌淋球菌、脑膜炎球菌、卡他球菌炭疽杆菌、产气荚膜杆菌、破伤风杆菌、炭疽杆菌、产气荚膜杆菌、破伤风杆菌、难辨梭状芽胞杆菌、白喉棒状杆菌难辨梭状芽胞杆菌、白喉棒状杆菌大肠埃希菌、伤寒杆菌、肠杆菌、痢疾杆菌、大肠埃希菌、伤寒杆菌、肠杆菌、痢疾杆菌、克雷伯杆菌、铜绿假单胞菌克雷伯杆菌、铜绿假单胞菌结核杆菌、麻风杆菌结核杆菌、麻风杆菌现在学习的是第46页，共70页 针对性治疗 依据病原体培养、药敏试验结果选择抗菌药物 药敏试验与临床疗效之间的一致率是70%80%考虑局部浓度问题左氧氟沙星左氧氟沙星现在学习的是第47页，共70页 经验性治疗（疾病常见致病菌、菌种、部位定植菌）常见致病菌：选择覆盖可能致病菌的抗菌药物社区获得性肺炎社区获得性肺炎常见致病菌为肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、非典型病原体常见致病菌为肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、非典型病原体皮肤软组织感染皮肤软组织感染常见致病菌为金葡菌常见致病菌为金葡菌泌尿系感染泌尿系感染常见致病菌为大肠埃希菌、变形杆菌、铜绿假单胞菌常见致病菌为大肠埃希菌、变形杆菌、铜绿假单胞菌阑尾炎、胆囊炎阑尾炎、胆囊炎以大肠埃希菌感染为主以大肠埃希菌感染为主现在学习的是第48页，共70页 菌种 葡萄球菌：1代头孢、克林霉素、万古霉素、利奈唑胺 厌氧菌甲硝唑、替硝唑、碳青霉烯、克林霉素 大肠埃希菌：3代头孢、氟喹诺酮 嗜麦芽窄食单胞菌首选SMZco 鲍曼不动杆菌头孢哌酮舒巴坦、碳青霉烯、氨苄西林-舒巴坦 部位 泌尿道：氟喹诺酮类 皮肤：1代头孢、克林霉素现在学习的是第49页，共70页 合适的疗程 骨髓炎：46W；尿路感染：714d；下呼吸道感染：714d；胃肠感染：35d；自发性腹膜炎：510d 终止疗程 体温正常，症状消退后7296h 敏感指标：WBC、PCT、中性百分比 影像学通常延迟表现现在学习的是第50页，共70页 尽可能好的疗效-覆盖致病菌 铜绿假单胞菌 碳青霉烯、头孢哌酮、氨曲南、头孢他啶、哌拉西林、头孢匹胺 头孢他啶脑脊液内药物浓度可达同期血浓度的17%30%头孢哌酮胆汁浓度高哌拉西林他唑巴坦抗厌氧菌活性好 氨曲南为单环内酰胺，与其他药物不交叉过敏 碳青霉烯在重症混合感染治疗的地位不可撼动如如 何何 优优 选：选：碳青霉烯头孢他啶、头孢匹胺头孢哌酮碳青霉烯头孢他啶、头孢匹胺头孢哌酮=氨曲南氨曲南=哌拉西林哌拉西林现在学习的是第51页，共70页 尽可能好的疗效-良好的组织浓度 MRSA：万古霉素VS利奈唑胺 血流感染：万古霉素利奈唑胺 肺部感染：权衡利弊（经济性、肾功能、血液系统不良反应）皮肤软组织感染：利奈唑胺万古霉素什么部位的感染？什么部位的感染？现在学习的是第52页，共70页 尽可能好的疗效-降低风险（如何规避）氟喹诺酮：禁用于妊娠期、Age18、不宜用于中枢神经系统疾病（尤其癫痫）患者 特殊患者：重症肌无力病人避免选择：氨基糖普类、氟喹诺酮类、四环素类 药物代谢性相互作用（大环内酯类、氟喹诺酮类、抗真菌药、甲硝唑）+（延长QT间期或致心律失常的药物如一些抗抑郁药、抗组胺药）发生院内获得性尖端扭转型室速危险性显著增加现在学习的是第53页，共70页 影响凝血 拉氧头孢、头孢哌酮 凝血酶原缺少、PLT功能障碍患者慎用 特殊人群用药 老人、儿童、肾功能不全.应依照抗菌药物说明书及抗菌药物临床应用指导原则调整剂量应依照抗菌药物说明书及抗菌药物临床应用指导原则调整剂量现在学习的是第54页，共70页 尽可能低的耐药 规范的使用抗菌药物是根基 规范的剂量和疗程是手段 规范的联合用药是辅助（某些病原菌感染）铜绿假单胞菌（内酰胺联合氟喹诺酮或氨基糖苷）MRSA（万古霉素联合磷霉素或）鲍曼不动杆菌（舒巴坦制剂联合米诺环素）附加损害附加损害（Collateral damage）现在学习的是第55页，共70页 一项病例对照研究，分析MRSA/MSSA感染前抗菌药物的使用情况 结果显示：抗菌药物MRSA(%)(n=121)MSSA(%)(n=123)ORP值左氧氟沙星41.35.77.30.001喹诺酮类药物是喹诺酮类药物是MRSAMRSA产生的危险因素产生的危险因素Graffunder EM,Venezia RA.J Antimicrob Chemother.2002 Jun;49(6):999-1005.现在学习的是第56页，共70页 一项病例-对照研究，分析产ESBLs大肠埃希菌感染的危险因素 结果显示：喹诺酮类的使用是导致菌株产生喹诺酮类的使用是导致菌株产生ESBLsESBLs的危险因素的危险因素抗菌药物ESBLs+(n=49)ESBLs-(n=98)ORP值氟喹诺酮41512.80.001Jesu s Rodrguez-Bano,et al.JOURNAL OF CLINICAL MICROBIOLOGY,Mar.2004,p.10891094.现在学习的是第57页，共70页其它细节 滴注时间 1h：喹诺酮类、替硝唑、万古霉素.给药时机：阿奇霉素宜在餐前0.5-1.0h用，阿莫西林/克拉维酸宜在进餐中或餐后服、亚胺培南配完后必须立即输用.联用误区 竞争靶位：如克林霉素+红霉素（作用靶位相同，均为核糖体50S亚单位）顺序不当：快效抑菌剂（先）与繁殖期杀菌剂（后）联用甲硝唑在小肠即被大量吸收，只有少量到达结肠，而艰难梭菌感染主要在结肠 PPI的使用.现在学习的是第58页，共70页不同人群常见病原体初始经验性治疗的抗菌药物选择青壮年、无基础疾病患者肺炎链球菌、肺炎支原体、流感嗜血杆菌、肺炎衣原体等（1）青霉素类（阿莫西林、青霉素等）；（2）多西环素（强力霉素）；（3）大环内酯类；（4）第一代或第二代头孢菌素（头孢克洛）；（5）呼吸喹诺酮类（如左氧氟沙星、莫西沙星等）老年人或有基础疾病患者肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、需氧革兰阴性杆菌、金黄色葡萄球菌、卡他莫拉菌等（1）第二代头孢菌素（头孢克洛、头孢呋辛、头孢丙烯等）单用或联合大环内酯类；（2）-内酰胺类/-内酰胺酶抑制剂（如阿莫西林/克拉维酸、氨苄西林/舒巴坦）单用或联合大环内酯类；（3）呼吸喹诺酮类需入院治疗、但不必收住ICU的患者肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、混合感染、需氧革兰阴性菌、金黄色葡萄球菌、肺炎支原体、肺炎衣原体、呼吸道病毒等（1）第二代头孢菌素单用或联合静脉注射大环内酯类；（2）呼吸喹诺酮类；（3）-内酰胺类/-内酰胺酶抑制剂（如阿莫西林/克拉维酸、氨苄西林/舒巴坦）单用或联合静脉注射大环内酯类；（4）头孢噻肟、头孢曲松单用或联合静脉注射大环内酯类现在学习的是第59页，共70页绿脓杆菌对不同抗菌药物的敏感率The susceptibility of Ps.aeruginosa王辉，陈民钧等，王辉，陈民钧等，中华医学杂志，中华医学杂志，2003年年3月月敏感率敏感率(%)%susceptibilityCiprofloxacinTicarcillin/CAPiperacillin/tazobactamCefoperazone/sulbactamCefepimeCeftazidimeImipenem现在学习的是第60页，共70页大肠杆菌对不同抗菌药物的敏感率The susceptibility of E.coli敏感率敏感率(%)王辉，陈民钧等，王辉，陈民钧等，中华医学杂志，中华医学杂志，2003年年3月月CiprofloxacinTicarcillin/CAPiperacillin/tazobactamCefoperazone/sulbactamCefepimeCeftriaxoneCefotaximeCeftazidimeImipenem%susceptibility现在学习的是第61页，共70页肺炎克雷伯菌对不同抗菌药物的敏感率The susceptibplity of Klebsiella pneumoniae敏感率敏感率(%)王辉，陈民钧等，王辉，陈民钧等，中华医学杂志，中华医学杂志，2003年年3月月CiprofloxacinTicarcillin/CAPiperacillin/tazobactamCefoperazone/sulbactamCefepimeCeftriaxoneCefotaximeCeftazidimeImipenem%susceptibility现在学习的是第62页，共70页阴沟肠杆菌对不同抗菌药物的敏感率The susceptibility of Enterobacter cloacae敏感率敏感率(%)王辉，陈民钧等，王辉，陈民钧等，中华医学杂志，中华医学杂志，2003年年3月月CiprofloxacinTicarcillin/CAPiperacillin/tazobactamCefoperazone/sulbactamCefepimeCeftriaxoneCefotaximeCeftazidimeImipenem%susceptibility现在学习的是第63页，共70页弗劳地枸橼酸杆菌对不同抗菌药物的敏感率The susceptibility of Citrobacter freundii敏感率敏感率(%)王辉，陈民钧等，王辉，陈民钧等，中华医学杂志，中华医学杂志，2003年年3月月CiprofloxacinTicarcillin/CAPiperacillin/tazobactamCefoperazone/sulbactamCefepimeCeftriaxoneCefotaximeCeftazidimeImipenem%susceptibility现在学习的是第64页，共70页不动杆菌对不同抗菌药物的敏感率The susceptibility of Acinetobacter spp敏感率敏感率(%)王辉，陈民钧等，王辉，陈民钧等，中华医学杂志，中华医学杂志，2003年年3月月CiprofloxacinTicarcillin/CAPiperacillin/tazobactamCefoperazone/sulbactamCefepimeCeftriaxoneCefotaximeCeftazidimeImipenem%susceptibility现在学习的是第65页，共70页变形杆菌属对不同抗菌药物的敏感率the Susceptibility of Proteus spp敏感率敏感率(%)汪复，朱德妹等，汪复，朱德妹等，中国抗感染化疗杂志，中国抗感染化疗杂志，2003年年4月月CiprofloxacinTicarcillin/CAPiperacillin/tazobactamCefoperazone/sulbactamCefepimeCeftriaxoneCefotaximeCeftazidimeImipenem%susceptibility现在学习的是第66页，共70页沙雷菌属对不同抗菌药物的敏感率the susceptibility of Serratia spp敏感率敏感率(%)汪复，朱德妹等，汪复，朱德妹等，中国抗感染化疗杂志，中国抗感染化疗杂志，2003年年4月月%susceptibilityCiprofloxacinTicarcillin/CAPiperacillin/tazobactamCefoperazone/sulbactamCefepimeCeftriaxoneCefotaximeCeftazidimeImipenem现在学习的是第67页，共70页 2R 2RRight patient(有指征的病人有指征的病人)Right antibiotic (合适的抗生素合适的抗生素)2D2DDose(适当而足够的剂量和给药次数适当而足够的剂量和给药次数)Duration(合适的疗程合适的疗程)2M2MMaximal outcome(尽可能好的疗效尽可能好的疗效)Minimal resistance (尽可能低的耐药尽可能低的耐药)优化优化2RDM原则原则 现在学习的是第68页，共70页现在学习的是第69页，共70页PK/PD理论的临床应用小结 1.根据PK/PD药敏分界点来判断药敏结果；2.对于时间依赖的抗菌药，适当增加给药 次数或缩短给药间隔（如果可能的话），有时可使处于中介的细菌变为敏感；3.对于浓度依赖的抗菌药，适当增加给药量（如果可能的话），可提高治疗效果。现在学习的是第70页，共70页