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    糖尿病口服降糖药选择.ppt

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    糖尿病口服降糖药选择.ppt

    关于糖尿病口服降糖药选择现在学习的是第1页,共39页糖尿病治疗五驾马车现在学习的是第2页,共39页细胞功能细胞功能时间时间 (年年)诊断诊断 生活方式干预生活方式干预 口服降糖药物口服降糖药物 基础胰岛素基础胰岛素 每日二次胰岛素每日二次胰岛素 基础基础-餐时胰岛素餐时胰岛素预混胰岛素预混胰岛素或或 随着细胞功能减退需不断调整治疗方案GLP-1RAGLP-1RA或或 现在学习的是第3页,共39页2型糖尿病的治疗方案中国糖尿病防治指南(2013版)现在学习的是第4页,共39页ADA-EASD立场声明:药物选择要综合考虑五大因素药物选择考虑顺序:疗效(HbA1c)低血糖体重不良反应花费现在学习的是第5页,共39页传统治疗往往带来副作用u 体重增加u 低血糖发生增加u 心血管事件现在学习的是第6页,共39页2 2型糖尿病的药物治疗脂肪组织肠道肌肉肝脏高血糖症-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖胰腺磺脲类格列奈类胰岛素二甲双胍噻唑烷二酮类葡萄糖摄取胰岛素分泌受损肝糖生成增加二甲双胍噻唑烷二酮类葡萄糖摄取噻唑烷二酮类升高降低GLP-1/DPP-4抑制剂降糖药的作用部位GIP:葡萄糖依赖型促胰岛素多肽GLP-1:胰高血糖素样肽-1DPP-4:二肽基肽酶-4现在学习的是第7页,共39页传统口服药治疗1新型药物肠促胰素治疗2Contents现在学习的是第8页,共39页传统口服药治疗药物分类v胰岛素增敏剂针对胰岛素抵抗双胍类噻唑烷二酮类v 促泌剂针对胰岛素分泌不足 磺脲类促泌剂非磺脲类促泌剂-格列奈类v 糖苷酶抑制剂延缓单糖吸收现在学习的是第9页,共39页Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:721双胍类药物增加胰岛素敏感性种类-苯乙双胍-二甲双胍作用机理尚未完全阐明,包括-减少肝脏葡萄糖的输出-促进外周葡萄糖利用,尤其是肌肉-降低脂肪和葡萄糖的氧化-减少小肠葡萄糖的吸收-不刺激胰岛素分泌现在学习的是第10页,共39页二甲双胍作为首选治疗的原因u 近年来我国2型糖尿病患病率明显增高,且肥胖或超重者比例增加。一些研究证明二甲双胍对体重正常者也有良好的疗效u 因此,参考了IDF的指南,在生活方式干预的基础上首选二甲双胍,如不能达标再采取进一步的措施。u 如果没有二甲双胍的禁忌症,该药物应该一直保留在糖尿病的治疗方案中。u 同时也考虑到部分患者如消瘦,有胃肠道反应等因素,不适合用二甲双胍的患者,可以选择其他药物。现在学习的是第11页,共39页Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:722双胍类药物综述u 长处:降糖能力强、有助于降低体重一些临床研究显示二甲双胍有心血管保护作用、减少肿瘤发生趋势u 不良反应:消化道反应:金属味、厌食、恶心、呕吐、腹胀、腹泻-乳酸性酸中毒 多发于老年人,缺氧性状态、心肺、肝肾功能不全的患者 为尤,服用苯乙双胍的患者相对多见-长期使用二甲双胍的糖尿病患者30%存在叶酸和维生素 B12吸收不良现在学习的是第12页,共39页二甲双胍的禁忌症u 需要药物治疗的充血性心力衰竭患者u 脓毒血症或其他组织灌注下降的急性疾病u 肾功能下降:肌酐清除率45ml/minu 年龄80岁,除非肌酐清除率显示其肾功能还允许使用u 静脉注射造影剂期间u 肝脏疾患u 长期酗酒者现在学习的是第13页,共39页噻唑烷二酮类(TZD)药物噻唑烷二酮类(TZD)或格列酮类药物-胰岛素增敏剂 主要通过抑制胰岛素抵抗发挥作用-亦称为过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR-)激动剂-口服药物,每日1次,与食物同服或分开服用20世纪90年代研发 临床上使用的两种噻唑烷二酮类药物:-吡格列酮(艾可拓,武田制药)罗格列酮(文迪雅,葛兰素史克制药)现在学习的是第14页,共39页噻唑烷二酮类药物 优点和缺点 优点缺点 直接改善胰岛素抵抗,在某种程度上改善降低的细胞功能 减少胰岛素用量 每日1次,与食物同服或分开服用 与二甲双胍或SU联用,或与二者联用 与严重不良事件相关,包括水肿、体重增加、心力衰竭和骨折 与糖尿病相关终点的风险下降无关 与心肌梗死和心血管原因死亡风险增加相关 罗格列酮不应与胰岛素联用 治疗前和治疗期间必须监测肝酶nFDA规定罗格列酮/含罗格列酮药物仅能用于以下两种情况:已经在使用此类药物的患者其他药物控制血糖效果不佳,询问医生后不愿意使用含吡格列酮药物的患者n 2010中国糖尿病防治指南讨论版:安全性尚存在争议,使用严格限制。对于未使用过的患者,只能在使用其他降糖药无法达到血糖控制目标情况下才可考虑使用。对于使用罗格列酮及其复方制剂的患者,应评估心血管疾病风险,权衡用药利弊后,方可继续用药现在学习的是第15页,共39页传统口服药治疗药物分类v胰岛素增敏剂针对胰岛素抵抗双胍类噻唑烷二酮类v 促泌剂针对胰岛素分泌不足 磺脲类促泌剂非磺脲类促泌剂-格列奈类v 糖苷酶抑制剂延缓单糖吸收现在学习的是第16页,共39页磺脲类药物磺脲类药物(SU)自20世纪50年代开始使用20世纪70年代推出了第二代磺脲类药物-改善了不良事件状况,药物相互作用也更少通用名专用名原研生产商格列苯脲(在美国为优降糖)达安辽 片剂赛诺菲安万特格列齐特达美康 MR达美康 片剂施维雅格列美脲亚莫利片剂赛诺菲安万特格列吡嗪瑞易宁XL辉瑞美吡哒片剂法玛西亚格列喹酮糖适平 片剂赛诺菲安万特现在学习的是第17页,共39页磺脲类 作用机制葡萄糖葡萄糖激酶胰岛素原生物合成肾上腺素受体受体葡萄糖代谢胰岛素去极化Ca2+通道Ca2+敏感蛋白胞吐作用磺脲类药物瑞格列奈那格列奈琥珀酸酯2肾上腺素受体拮抗剂胰岛素PDE抑制剂SUR1Kir 6.2KATP通道GLP-1艾塞那肽磺脲类药物通过刺激胰腺细胞促进胰岛素的分泌GIP-2:葡萄糖转运蛋白-2现在学习的是第18页,共39页磺脲类药物 适应症和用法用量适应症 SU适用于仅使用饮食、运动、减轻体重血糖控制不佳的2型糖尿病 病人胰岛细胞有一定的分泌功能,且无严重并发症 可作为单药治疗,或与其他口服糖尿病药或胰岛素联用药物用法用量 格列美脲(亚莫利)的起始剂量是每日1mg,或每天1片 如果达到良好控制,该剂量可用作维持治疗剂量。如果控制不理想,可根据血糖控制情况逐步增加用药剂量,至每日2mg、3mg或4mg,每次间隔1-2周 最大推荐剂量 为 6mg/日现在学习的是第19页,共39页磺脲类药物 禁忌症和耐受性禁忌症 胰岛素依赖型(即1型)糖尿病 糖尿病昏迷 酮症酸中毒 重度肾功能或肝功能不全 对SU或辅料产生超敏反应 妊娠期 哺乳期 如果出现重度肾功能或肝功能不全,需换用胰岛素安全性和耐受性 与低血糖症相关 与体重增加相关现在学习的是第20页,共39页磺脲类药物 优点和缺点优点缺点 快速有效达到血糖控制 与饮食和运动疗法相比,可显著降低糖尿病相关终点危险 不良事件发生率较低 每日1次服用(亚莫利)可与其他口服糖尿病药和胰岛素联用 与体重增加和低血糖症相关 大多数患者无法达到长期血糖控制现在学习的是第21页,共39页餐时血糖调节剂 格列奈类药物u 餐时血糖调节剂,20世纪90年代推出:胰岛素促分泌剂-促进细胞释放胰岛素 与磺脲类药物相比,作用更迅速,作用时间也更短 与磺脲类药物给药时间不同-针对高血糖的不同方面u 目前可用的两种餐时血糖调节剂:-瑞格列奈片(孚来迪,江苏豪森)-那格列奈片(唐力,诺华制药)现在学习的是第22页,共39页餐时血糖调节剂 作用机制餐时血糖调节剂的作用机制与磺脲类药物非常相似,但作用更为迅速、时间更短,且相对依赖葡萄糖瑞格列奈细胞钾通道阻断瑞格列奈胰岛素分泌钙通道开放,钙通钙通道开放,钙通道内流道内流现在学习的是第23页,共39页餐时血糖调节剂 禁忌症和耐受性禁忌症 已知对瑞格列奈片、那格列奈片或其非活性成分产生超敏反应的患者 1型糖尿病 糖尿病酮症酸中毒 妊娠或哺乳期妇女 12岁以下儿童 严重肝功能不全患者安全性和耐受性 不良反应:低血糖,视觉异常,胃肠道反应,肝酶升高,过敏反应 药物相互作用:吉非贝齐,克拉霉素,伊曲康唑,酮康唑,其他类型抗糖尿病药,单胺氧化酶抑制剂(MAO1),非选择性受体阻滞剂,ACEI非甾体抗炎药,水杨酸盐,奥曲肽,酒精以及促合成代谢的激素可增强其降血糖作用现在学习的是第24页,共39页餐时血糖调节剂 适应症和用法用量适应症 瑞格列奈片适用于:用于饮食控制、减轻体重及运动锻炼不能有效控制其高血糖的2型糖尿病可与二甲双胍并用 那格列奈适用于:单用于饮食疗法和运动疗法效果不佳的2型糖尿病与二甲双胍合用,治疗单用二甲双胍疗效不佳的2型糖尿病,但不能替代二甲双胍 那格列奈不适用于对磺脲类降糖药治疗不理想的2型糖尿病病人药物用法用量 瑞格列奈片:主餐前030分钟服用,起始剂量1-2mg,最大推荐剂量4mg/次,16mg/日 那格列奈片:主餐前120mg现在学习的是第25页,共39页餐时血糖调节剂 禁忌症和耐受性禁忌症 已知对瑞格列奈片、那格列奈片或其非活性成分产生超敏反应的患者 1型糖尿病 糖尿病酮症酸中毒 妊娠或哺乳期妇女 12岁以下儿童 严重肝功能不全患者安全性和耐受性 不良反应:低血糖,视觉异常,胃肠道反应,肝酶升高,过敏反应 药物相互作用:吉非贝齐,克拉霉素,伊曲康唑,酮康唑,其他类型抗糖尿病药,单胺氧化酶抑制剂(MAO1),非选择性受体阻滞剂,ACEI非甾体抗炎药,水杨酸盐,奥曲肽,酒精以及促合成代谢的激素可增强降其血糖作用现在学习的是第26页,共39页传统口服药治疗药物分类v胰岛素增敏剂针对胰岛素抵抗双胍类噻唑烷二酮类v 促泌剂针对胰岛素分泌不足 磺脲类促泌剂非磺脲类促泌剂-格列奈类v 糖苷酶抑制剂延缓单糖吸收现在学习的是第27页,共39页葡萄糖苷酶抑制剂第一个-葡萄糖苷酶抑制剂 阿卡波糖(拜糖苹,拜耳制药)20世纪80年代末期推出适应症:-配合饮食控制,用于2型糖尿病和降低糖耐量减低者的餐后血糖阿卡波糖常用剂型为50mg片剂:-临床常规剂量50mg tid,可增至100mg tid,最大剂量200mg tid-用餐前即刻整片吞服或与前几口食物一起咀嚼服用伏格列波糖常用剂型0.2mg片剂现在学习的是第28页,共39页葡萄糖苷酶抑制剂 作用机制小肠小肠胰腺胰腺AGI延迟延迟碳水化合物吸收碳水化合物吸收血糖血糖现在学习的是第29页,共39页 胰岛素促分泌剂胰岛素促分泌剂 (磺脲类、非磺脲类)(磺脲类、非磺脲类)双胍类双胍类 -糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂 噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类传统口服药物的联合应用现在学习的是第30页,共39页Contents传统口服药治疗1新型药物肠促胰素治疗2现在学习的是第31页,共39页肠促胰素的作用日渐清晰197019502010193019901992-1994:研究发现外源性:研究发现外源性GIP不降低不降低2型型糖尿病患者的血糖,但外源性糖尿病患者的血糖,但外源性GLP-1反之反之11985:发现第:发现第2种种肠促胰素:肠促胰素:GLP-112005:更多研究表明:更多研究表明GLP-1的的葡萄糖依赖性葡萄糖依赖性41932:第:第1次使用次使用“肠促肠促胰素胰素”的概念:来自肠道的概念:来自肠道的一种可以调节进食后胰的一种可以调节进食后胰岛素分泌的物质岛素分泌的物质11971:分离出第:分离出第1种肠种肠促胰素:促胰素:GIP2002:发现曾经被认为是发现曾经被认为是无活性的无活性的GLP-1(9-36)的代谢产物,具有的代谢产物,具有一定的生物学活性一定的生物学活性3FPO1986:发现:发现T2DM患患者的肠促胰素效应者的肠促胰素效应21964-1967:口服葡萄糖较:口服葡萄糖较静脉滴注葡萄糖引起的胰岛素静脉滴注葡萄糖引起的胰岛素分泌更多。这种差异被称为分泌更多。这种差异被称为“肠促胰岛素效应肠促胰岛素效应Kim W et al.Pharmacol Rev.2008;60(4):470-512.2.Nauck M et al.Diabetologia.1986;29(1):46-52.3.Deacon et al.Am J Physiol Endocrinol Metab.2002;282(4):E873-E879.4.Nikolaidis et al.Am J Physiol Heart Circ Physiol.2005;289(6):H2401-H2408.现在学习的是第32页,共39页在在2型糖尿病的治疗中,型糖尿病的治疗中,GLP-1较较GIP更有价值更有价值u 肠促胰素的效应在2型糖尿病患者中减弱u 在2型糖尿病患者中GIP水平正常甚至略微升高,但其作用很小u 相反,2型糖尿病患者中,GLP-1水平降低,且其作用受损u 因此开发提高GLP-1水平的药物具有重要的临床意义Drucker DJ.Diabetes Care.2003;26:2929-2940.现在学习的是第33页,共39页静脉注射GLP-1(15 nmol/L)DPP-4 水解失活2型糖尿病患者(n=6)健康个体(n=6)有效GLP-1(pmol/L)时间(分)5515354505001000257379LysHis AlaThrThrSerPheGluGlyAspValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPheGluIleAlaTrpLeuGlyValGlyArg酶降解高效清除(49 L/min)t=1.52.1 min(静脉注射2.525.0 nmol/L)Adapted from Vilsbll et al.J Clin Endocrinol Metab 2003;88:2204由于半衰期短,天然人GLP-1临床价值十分有限 现在学习的是第34页,共39页基于GLP-1的治疗药物T2DM的GLP-1分泌受损,并且人体自身的GLP-1半衰期极短给予半衰期长的GLP-1类似物(注射型)阻断降解GLP-1的酶,DPP-4抑制剂:沙格列汀(阿斯利康)西格列汀(默沙东)维格列汀(诺华)阿格列汀(武田)利格列汀(勃林格殷格翰-礼来制药)基于Exendin-4:艾塞那肽BID(阿斯利康)艾塞那肽QW(将上市)基于人GLP-1:利拉鲁肽QD(诺和)阿必鲁泰QD(将上市)利司那肽QW(将上市)现在学习的是第35页,共39页DPP-4抑制剂 作用机制 胃肠道胃肠道胰腺胰腺DPP-4酶酶DPP-4抑制剂抑制剂肝糖入血减少肝糖入血减少未活化的未活化的GLP-1和和GIP肠促胰素释放肠促胰素释放GLP-1/GIP细胞细胞血糖控制血糖控制更稳定更稳定细胞葡萄糖依赖性细胞葡萄糖依赖性胰岛素释放增加胰岛素释放增加(GLP-1和和GIP)细胞葡萄糖依细胞葡萄糖依赖性胰高血糖赖性胰高血糖素释放减少素释放减少肌肉和脂肪组织葡萄肌肉和脂肪组织葡萄糖摄取和储存增加糖摄取和储存增加进食进食现在学习的是第36页,共39页DPP-4抑制剂治疗优点和缺点优点 葡萄糖依赖性控制血糖,低血糖症风险低 空腹血糖和餐后血糖控制良好 每日1次片剂,方便服用,老年患者无需调整剂量(维格列汀需要每次两次服用)体重中性 沙格列汀和阿格列汀的心血管安全性已经由大型临床研究验证不良反应 可能引起严重超敏反应,但罕见现在学习的是第37页,共39页 胰岛素促分泌剂胰岛素促分泌剂 (磺脲类、非磺脲类)(磺脲类、非磺脲类)-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂 噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类口服药物的联合应用双胍类双胍类DPP-IV抑制剂抑制剂现在学习的是第38页,共39页Author|00 Month Year感谢大家观看感谢大家观看现在学习的是第39页,共39页

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