遗传药理学与临床用药.ppt

关于遗传药理学与临床用药现在学习的是第1页，共49页主要内容 遗传药理学的基本概念遗传药理学的基本概念 遗传因素对药动学的影响遗传因素对药动学的影响 药物氧化代谢酶的基因多态性 药物代谢转移酶基因多态性 药物转运体基因多态性 遗传因素对药效学的影响遗传因素对药效学的影响 药物效应酶的基因多态性 药物受体基因多态性 现在学习的是第2页，共49页遗传药理学遗传药理学（Pharmacogenetics）定义 研究内容 探讨药物反应个体差异与遗传的关系；阐明遗传变异的分子基础和临床意义；建立药物引起异常反应的预测方法；分析药物对遗传基因的影响；研究遗传病的药物治疗和基因治疗。现在学习的是第3页，共49页 第一节遗传药理学的基本概念现在学习的是第4页，共49页 遗传多态性（genetic polymorphism）单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms,SNPs）单倍体（haplotype）连锁不平衡（linkage disequilibrium,LD）限制性片段长度多态性（restriction fragment length polymorphism,RFLP）现在学习的是第5页，共49页 单基因遗传 常染色体显性遗传；常染色体隐性遗传；X连锁显性遗传；X连锁隐性遗传。多基因遗传 现在学习的是第6页，共49页基因分型检测原理 将等位基因辨别原理（杂交，引物延伸，连接或限制性）之一与四种不同的检测技术（化学发光，荧光偏振，共振能量转移和质谱）之一相互结合。现在学习的是第7页，共49页基因分型检测技术之DNA测序 Eg：华大基因 优点：高精度，引物定位有一定的灵活性，高通量（10min内能实时测定50多bp，不需要电泳和片段分离，可以提供少量临近的碱基序列信息，能在一定程度上对DNA模板中小的插入与缺失，以及新多态性位点进行检测。缺点：样本制备过程耗时，难以确定5个以上相同脱氧核苷酸掺入时的确切数目，因为这种情况超出了荧光反应的线性范围。现在学习的是第8页，共49页基因分型检测技术之质谱 Eg：优点：所需样本量小，检测准确，自动化数据收集和高通量 缺点：仪器昂贵，对样本纯度要求高，样本需严格的杂质净化。现在学习的是第9页，共49页基因分型检测技术之微阵列分析 用杂交技术分析等位基因-前景较好 优点：高速，高通量 缺点：灵活性低，成本高，无法区分纯合子和杂合子以及缺失和插入突变，芯片杂交的敏感性受靶序列影响，包括分子间和分子内部结构，以及重复序列元件因而仍需提高敏感性和准确性，降低假阳性率。现在学习的是第10页，共49页基因分型检测技术之5核酶分析Taqman探针 Eg：Applied Biosystems公司 优点：错误率低，用户界面友好，适合在大样本中分析有限数量的SNP，投资比质谱低 缺点：需要对探针的荧光和淬灭特性进行修饰所需成本高，探针的设计和检测体系优化费时费力现在学习的是第11页，共49页基因分型检测技术之光纤微珠芯片 目前最先进的对全基因组SNP位点进行扫描分析的技术之一 Illumina公司产品 高通量一次实验完成15万次检测，一天完成100多万次检测 高精度比直接测序准确度高现在学习的是第12页，共49页第二节 遗传因素对药动学的影响 现在学习的是第13页，共49页吸收：内因子缺乏与幼年型恶性贫血；内因子缺乏与幼年型恶性贫血；分布：遗传性甲状腺素结合球蛋白缺陷与甲亢；遗传性甲状腺素结合球蛋白缺陷与甲亢；代谢：CYP2C19的遗传多态性与抗溃疡治疗；的遗传多态性与抗溃疡治疗；排泄：有 机 阴 离 子 转 运 肽 基 因 突 变 与 新 生 儿有 机 阴 离 子 转 运 肽 基 因 突 变 与 新 生 儿 高胆红素血症。高胆红素血症。概概 述述现在学习的是第14页，共49页 常见引起药物代谢和转运缺陷的酶或蛋白 药物氧化代谢酶的基因多态性药物氧化代谢酶的基因多态性CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4/5 药物代谢转移酶药物代谢转移酶的的基因多态性基因多态性UGT、GST、NAT 药物转运体药物转运体的的基因多态性基因多态性OATP、P-gp现在学习的是第15页，共49页一、药物氧化代谢酶的基因多态性一、药物氧化代谢酶的基因多态性现在学习的是第16页，共49页CYP2C9l基因定位基因定位：10q24.2。l基因结构基因结构：9个外显子、8个内含子，全长55kb，编码490个氨基酸的蛋白。l功能功能：催化约12%临床常用药物，包括药物（华法林、甲苯磺丁脲）、前药（如环磷酰胺）和前致癌物、激素和内源性物质（如孕酮、睾酮。）等位基因多态性等位基因多态性：CYP2C9*2*12。对药物作用的影响对药物作用的影响：CYP2C9*3、CYP2C9*2 华法林；CYP2C9*3 甲苯磺丁脲、格列吡嗪。现在学习的是第17页，共49页2.CYP2C19基因定位：基因定位：10q24.124.3。l基因基因结构：9个外显子和5个内含子，全长约55kb。l代谢底物代谢底物：药物（S-美芬妥英、奥美拉唑、普萘洛尔、地西泮、氯胍、丙米嗪、黄体酮等）。等位基因等位基因：18种 人群分型为人群分型为强代谢型（EMs）、弱代谢型（PMs）。对药物作用的影响对药物作用的影响：PM与抗溃疡病药物疗效；CYP2C19*2可导致特罗地林 。现在学习的是第18页，共49页3.CYP2D6基因定位：基因定位：22q13.1。l基因结构：基因结构：全长9432 bp，编码497个氨基酸的蛋白。l代谢底物：代谢底物：多达80余种。l突变基因突变基因：70 多种。人群分型为人群分型为超强代谢者(UM)、强代谢者(EM)、中强代谢者(IM)、弱代谢者(PM)。l对药物作用的影响：对药物作用的影响：PM 氟西汀、抗精神病类药物。现在学习的是第19页，共49页 经经CYP2D6代谢的药物代谢的药物类类 别别药药 物物受体阻断药受体阻断药烯丙洛尔、丁呋洛尔、美托洛尔、布尼洛尔烯丙洛尔、丁呋洛尔、美托洛尔、布尼洛尔、受体阻断药受体阻断药卡维洛尔卡维洛尔抗心律失常药抗心律失常药奎尼丁、恩卡尼奎尼丁、恩卡尼、司巴丁、氟卡胺、普罗帕酮、阿普林定、司巴丁、氟卡胺、普罗帕酮、阿普林定降压药降压药异喹胍、胍生、吲哚拉明异喹胍、胍生、吲哚拉明抗心绞痛药抗心绞痛药哌克昔林、特罗地林哌克昔林、特罗地林镇痛药镇痛药曲马多曲马多抗精神病药抗精神病药奋乃静、氟哌啶醇、利螺环酮、硫利达嗪、珠氯噻醇奋乃静、氟哌啶醇、利螺环酮、硫利达嗪、珠氯噻醇止咳平喘药止咳平喘药可待因、甲氧苯丙胺、右美沙芬可待因、甲氧苯丙胺、右美沙芬降血糖药降血糖药苯乙双胍苯乙双胍三环类抗抑郁药三环类抗抑郁药阿米替林、丙米嗪、氯丙米嗪、地昔帕明、去甲替林阿米替林、丙米嗪、氯丙米嗪、地昔帕明、去甲替林其他抗抑郁药其他抗抑郁药阿米夫胺、溴法罗明、马普替林、帕罗西汀、托莫西汀阿米夫胺、溴法罗明、马普替林、帕罗西汀、托莫西汀5-HT拮抗剂拮抗剂托烷司琼托烷司琼现在学习的是第20页，共49页4.CYP3A基因定位：基因定位：q21.322.1。l代谢底物代谢底物：介导50经CYP450代谢的药物作用，如咪达唑仑、芬太尼、洛伐他汀、辛伐他汀。l等位基因等位基因：CYP3A4：30余种，CYP3A4*1B CYP3A4*19。CYP3A5：CYP3A5*1A CYP3A5*7。l对药物作用的影响对药物作用的影响 CYP3A5*3：咪达唑仑。现在学习的是第21页，共49页二、药物代谢转移酶基因多态性二、药物代谢转移酶基因多态性 现在学习的是第22页，共49页尿苷二磷酸尿苷二磷酸-葡糖醛酸转移酶葡糖醛酸转移酶（UDP-glucuronosyltransgerase,UGT）家族成员家族成员：19种，UGT1和UGT2最重要。UGT1基因定位基因定位：2q37。基因结构基因结构：13种不同外显子和4个共同外显子。亚家族成员：亚家族成员：UGT1A1、1A310。对药物作用的影响：对药物作用的影响：UGT1A1*28 伊立替康；UGT1A9*3 霉酚酸酯。现在学习的是第23页，共49页UGT2基因定位基因定位：4q13。亚家族成员：亚家族成员：UGT2A、UGT2B。现在学习的是第24页，共49页2.谷胱甘肽谷胱甘肽S-S-转移酶转移酶（glutathione S-transferase,GST）GST类型类型GST亚型亚型染色体定位染色体定位GST-GSTA1、A2、A3、A46p12GST-GSTM1、M2、M3、M4、M51p13.3GST-GSTP111q13GST-GSTT1、T222q11.2GST-GSTS114q24.3 基因多态性：GSTM1、GSTT1、GSTP1。对药物作用的影响：GSTP1：氟尿嘧啶-奥沙利铂治疗。人类人类GST分型及染色体定位分型及染色体定位现在学习的是第25页，共49页3.N-乙酰基转移酶乙酰基转移酶（N-acetyltransferase,NAT）亚型：亚型：NAT1、NAT2。基因定位：基因定位：8p21.123.1，87%同源性。等位基因多态性：等位基因多态性：NAT1：野生型：NAT1*4；突变型：NAT1*3、NAT1*10、NAT1*11 NAT1*14、NAT1*15、NAT1*17。NAT2：野生型：NAT2*4；突变型：NAT2*5A、NAT2*5B、NAT2*5C NAT2*6A、NAT2*6B、NAT2*7B NAT2*13、NAT2*14A。现在学习的是第26页，共49页药物药物表型表型临临 床床 意意 义义异烟肼异烟肼慢乙酰化慢乙酰化常规剂量时易发生外周神经炎常规剂量时易发生外周神经炎 快乙酰化快乙酰化亚洲人肝毒性作用甚为普遍亚洲人肝毒性作用甚为普遍一周一次异烟肼的治疗方案用于开放性结核时疗效较差一周一次异烟肼的治疗方案用于开放性结核时疗效较差肼屈嗪肼屈嗪慢乙酰化慢乙酰化可发生抗核抗体和系统性红斑狼疮样综合征可发生抗核抗体和系统性红斑狼疮样综合征快乙酰化快乙酰化治疗高血压时需较大剂量治疗高血压时需较大剂量柳氮磺吡啶柳氮磺吡啶慢乙酰化慢乙酰化治疗风湿性关节炎患者的疗效较好治疗风湿性关节炎患者的疗效较好特别是血液、消化系统的不良反应发生率增高特别是血液、消化系统的不良反应发生率增高快乙酰化快乙酰化高铁血红蛋白浓度升高高铁血红蛋白浓度升高氨苯砜氨苯砜慢乙酰化慢乙酰化血液系统不良反应较多血液系统不良反应较多快乙酰化快乙酰化需较大剂量治疗疱疹样皮炎需较大剂量治疗疱疹样皮炎普鲁卡因胺普鲁卡因胺慢乙酰化慢乙酰化易发生系统性红斑狼疮样综合征，或发生较早易发生系统性红斑狼疮样综合征，或发生较早快乙酰化快乙酰化用标准剂量治疗心脏患者时，易发生室性期前收缩用标准剂量治疗心脏患者时，易发生室性期前收缩乙酰化代谢多态性与药物效应乙酰化代谢多态性与药物效应 现在学习的是第27页，共49页三、药物转运体基因多态性三、药物转运体基因多态性现在学习的是第28页，共49页有机阴离子转运肽有机阴离子转运肽（organic anion-transporting polypeptide,OATP）家族成员家族成员：11个。功能功能：转运多种内源物（如甲状腺激素、类前列腺素）和外源物（如心血管系统药、非甾体类肌松药）。基因多态性对药物作用的影响基因多态性对药物作用的影响：OATP1B1：OATP1B1*5普伐他汀、伊立替康；1.OATP2B1：G1564T突变磺溴酞钠。现在学习的是第29页，共49页2.P-糖蛋白糖蛋白（P-glycoprotein,P-gp）基因定位：基因定位：7q21.1，由MDR1基因编码。相对分子质量：相对分子质量：170 000。作用底物：作用底物：较为广泛，包括多种抗肿瘤药、抗生素、心血管系统药、强心苷类、-受体阻滞药等。基因多态性：基因多态性：48个SNPs，有种族差异。对药物作用的影响：对药物作用的影响：MDR13435 TT基因型 地高辛；MDR1*2 伊立替康。现在学习的是第30页，共49页 第三节 遗传因素对药效学的影响现在学习的是第31页，共49页一、药物效应酶的基因多态性一、药物效应酶的基因多态性现在学习的是第32页，共49页 1.葡萄糖葡萄糖-6-磷酸脱氢酶磷酸脱氢酶（glucose-6-phosphate dehydrogenase,G-6-PD）磷酸戊糖旁路代谢与谷胱甘肽保护作用磷酸戊糖旁路代谢与谷胱甘肽保护作用 现在学习的是第33页，共49页 等位基因：在等位基因：在X染色体长臂，长染色体长臂，长20 kb，含一个长，含一个长1548 bp的编码序列，表现多态性，有种族差异；的编码序列，表现多态性，有种族差异；对药物的影响：服用某些药物（如抗疟药、解热对药物的影响：服用某些药物（如抗疟药、解热镇痛药、抗菌药）和食物后，可出现急性溶血（镇痛药、抗菌药）和食物后，可出现急性溶血（X连锁不完全显性遗传）。连锁不完全显性遗传）。现在学习的是第34页，共49页2.维生素维生素K K环氧化物还原酶环氧化物还原酶(vitamin K epoxide reductase,VKOR)香豆素类药物的抗凝作用香豆素类药物的抗凝作用现在学习的是第35页，共49页VKORC1基因（主要亚单位）基因（主要亚单位）基因定位：基因定位：16q11.2，全长约4 kb。基因多态性：基因多态性：常见：C1173T、G3730A、G-1639A G1639A与C1173T存在连锁不平衡效应 有种族和个体差异。对药物作用的影响：对药物作用的影响：影响华法林的用药剂量；可出现香豆素类耐受（属常染色体显性遗传）。现在学习的是第36页，共49页二、药物受体基因多态性二、药物受体基因多态性 现在学习的是第37页，共49页1.1肾上腺素受体肾上腺素受体（1 adrenergic receptor）基因定位：基因定位：10q2426，全长2.4 kb。SNPs 位点位点：18个，11个置换，7个颠换。基因多态性：基因多态性：A145G、G1165C。对药物作用的影响：对药物作用的影响：1受体阻滞剂抗高血压病的治疗效果；与Ser49Gly及Gly389Arg多态性的单倍体有关；1肾上腺素受体单倍体可作为美托洛尔抗高血压疗效的预测指标。现在学习的是第38页，共49页2.血管紧张素血管紧张素1型受体型受体（angiotensin type receptor,AT1）基因定位：基因定位：3q2125，有5个外显子，编码含359个氨基酸残基的受体蛋白 。SNPs位点：位点：5个T573C、A1062G、A1166C、G1517T、A1878G。与与高血压发病和药物作用的关系高血压发病和药物作用的关系 A1166C突变血管紧张素反应性；A1166C多态性 洛沙坦抑制高血压性心脏病胶原蛋白形成。现在学习的是第39页，共49页遗传药理学的应用之改进药物的研发过程 以整体人群为对象的新药开发 以特定基因型群体为对象的新药开发现在学习的是第40页，共49页遗传药理学的应用之提高药物的安全性和有效性 指导I期临床试验设计“拯救”具有严重不良反应的药物 开发针对特定人群的药物现在学习的是第41页，共49页遗传药理学的应用之提高被批准药物的使用率 扩大被限制药物的使用 鉴别高风险人群 上市后再评价 筛选最适人群 市场推广 eg：约5%的人对艾滋病治疗药物阿巴卡韦高敏，临床试验可以确定高风险人群，鉴定出这些人后，更多的病人可以从这种药物治疗中受益。现在学习的是第42页，共49页遗传药理学引发的潜在的社会、伦理和法律问题 原则主义生命伦理学领域最有影响力的理论Beauchamp and Childress现在学习的是第43页，共49页 有利原则研究不仅仅是为了增加科学知识，还必须对患者有明确的潜在回报 自主原则具有完全民事能力的人决定自己的命运，他人不能代替其做出决定或限制其决定权现在学习的是第44页，共49页 公正原则在相关方面平等的人应该一视同仁 问题是：标准？Eg：英国的心外科大夫不愿意为吸烟的患者进行搭桥手术Eg：器官移植的时候是否应该考虑年龄因素无害原则现在学习的是第45页，共49页遗传药理学应用的社会、伦理和法律问题 临床试验的重新设计 Eg：根据基因型排除一些人群试验人群的偏差及代表性，试验的公正性，稀有不良反应概率降低现在学习的是第46页，共49页 被排除治疗 新“孤岛人群”稀有基因型 高成本 未按药物标示开具处方的风险 治疗标准和责任 根据疾病分层的社会后果 遗传药理学测试与疾病易感性测试的关联性 遗传药理学与种族、民族现在学习的是第47页，共49页现在学习的是第48页，共49页感谢大家观看感谢大家观看现在学习的是第49页，共49页