离子通道概论心血管系统药理.ppt

离子通道概论心血管系统药理现在学习的是第1页，共33页 是细胞中的跨膜蛋白质分子，对某些离子能选择性通透，是细胞生物电活动的基础。具有：通透性（permeation）、选择性（selectivity）和门控（gating）。现在学习的是第2页，共33页Patch clamp technic（膜片钳技术）Molecular cloning technic（分子克隆技术）孔道特性（Pore characteristic）门控过程（Gating process）结构和功能（Structure and function）阐明细胞生物电现象的本质、疾病发生原因和疾病的防治（药物作用的分子机制）现在学习的是第3页，共33页1.1.按通道激活方式按通道激活方式1 1）电压门控离子通道）电压门控离子通道(voltage gated channels，VGC):voltage-dependent,time-dependent 2 2）配体门控离子通道）配体门控离子通道(ligand gated channels，LGC):transmitter&receptor2.2.按离子选择性分类按离子选择性分类1 1）NaNa+通道通道(sodium channels)2 2）CaCa2+2+通道通道(calcium channels)3 3）K K+通道通道(potassium channels)4 4）Cl Cl-通道通道(chloride channels)现在学习的是第4页，共33页钠通道通道(sodium channels)主要功能：维持细胞膜兴奋性及其传导。分类 1 1）神经类钠通道：对TTX敏感性高 2 2）骨骼肌类钠通道：对TTX和CTX敏感性均高 3 3）心肌类钠通道：对TTX和CTX敏感性均低 持久钠通道（产生的内向 INa）电压低，失活速度慢，参与AP的2相。对低浓度的利多卡因和奎尼丁敏感。瞬时钠通道（产生的内向INa）电压高、失活速度快、引起AP的0相去极化，只对高浓度的利多卡因和奎尼丁敏感。现在学习的是第5页，共33页特征：1 1）电压依赖性 2 2）激活(1ms)和失活(10ms)速度快 3 3）有特异性激活剂(BTX,GTX)和阻滞剂 (TTX,STX)。钠通道通道(sodium channels)现在学习的是第6页，共33页钙通道通道(sodium channels)主要功能：存在于机体各种组织，是调节细胞内Ca2+(Ca2+I)的主要途径。分类1 1）电压门控钙通道：L、N、T、P、Q、R亚型 L型钙通道(long-lasting,长程型慢通道)：作用持续时间长，激活电压高，电导大，是细胞兴奋时外钙内流的最主要途径，分布于各种兴奋细胞。T型钙通道(transient type)：多见于心脏传导组织，激活电压低，失活迅速，对调节心脏的自律性有一定作用。2 2）受体调控性钙通道：存在于细胞器如肌质网和内质网膜上，是储钙释放进入胞浆的途径。Ryanodine受体钙释放通道、IP3 受体通道现在学习的是第7页，共33页钙通道通道(sodium channels)电压门控钙通道特征：1 1）电压依赖性：除极化时通道开放所需电压在各类通道都不一样。2 2）激活速度缓慢(2030ms)：失活速度慢于激活(100300ms)。L和T型参与快反应自律细胞复极2相；窦房结的4相；L型还参与心肌收缩性和房室结的传导性。3 3）对离子的选择性较低：正常状态下，能选择性让Ca2+通过；在Ca2+o时，也允许Na+通过。现在学习的是第8页，共33页钾通道通道(potassium channels)主要功能：亚型最多，作用最复杂；广泛存在于骨骼肌、神经、心脏、血管、气管、胃肠道、血液及腺体等细胞；在调节细胞的膜电位和兴奋性以及平滑肌舒缩活性中起重要作用。分类 1 1、电压依赖性钾通道：KV、KA 2 2、钙依赖性钾通道：KCa 3 3、内向整流性钾通道：KIR 4 4、配体门控性钾通道：KATP、KAch 现在学习的是第9页，共33页电压依赖性钾通道1）延迟整流钾通道(delayed rectifier K+channels,KV)电流为Ik。有9个亚型，KV1 KV9，广泛分布于各种组织细胞。在去极化时激活产生外向电流,与膜的复极化有关。慢延迟整流钾通道：电流为 Iks，激活时间3s。快延迟整流钾通道：电流为 Ikr，激活时间150ms。Iks、Ikr为复极3期的主要离子。超快速延迟整流钾通道：电流为 Ikur，激活时间50ms，存在于心房肌，与心房肌复极有关。2）瞬时外向钾通道(transient outward K+channels,KA)电流为 IA或Ito(Ito1和Ito2)。该通道激活迅速、失活快，去极化明显时被激活，产生外向电流无整流特性，参与APD的 1 期复极过程。现在学习的是第10页，共33页电压依赖性钾通道3）起搏电流通道(pacemaker channels)电流为If，是非特异性阳离子（K+、Na+）电流。为超极化激活的时间依赖性内向整流电流，是窦房结、房室结和希-浦系统的起搏电流之一。电生理特性：阈电位在-50mv-70mv左右；对Cs+敏感；肾上腺素(Adr)促进其激活，If增加；乙酰胆碱(Ach)抑制If，心率减慢。现在学习的是第11页，共33页钙依赖性钾通道电流为IK(Ca)。此类通道电压和钙依赖性，去极化和 Ca2+o均可激活，K+外流使膜复极化或超极化。根据电导大小分为3亚型：BK、IK、SK BK电导最大，广泛分布血管平滑肌，直接参与血管张力的调节。血管平滑肌细胞去极化或Ca2+进入细胞时，BK将起到负反馈调节作用。现在学习的是第12页，共33页内向整流钾通道电流为IK1，电压-电流（V-I）曲线为“N”型，超极化部分为明显的内向电流，去极化部分为细小的外向电流。内向整流的原因，是其外向离子流被细胞内正常生理浓度的Mg2+抑制所致。此通道在心房肌、心室肌、浦肯野细胞均有，以心室细胞最为丰富，窦房结P细胞无。该通道激活依赖于电压，且与K+o有关，参与3相复极，但主要维持4相静息电位。现在学习的是第13页，共33页配体门控钾通道1 1）ATPATP敏感敏感K K+通道通道(ATP-sensitive K+channel,KATP 或 Kir6.2)电流为电流为Ik(ATP)。该通道为代谢性调节K+外流通道，受细胞内ATP/ADP的比率、Mg2+和G蛋白的调控，正常生理情况下处在失活状态，只有在缺氧、能量耗竭及ATP减少时才逐步被激活而开放。2)Ach2)Ach激活的钾通道激活的钾通道(atrial muscarinic-actived K+channel,K Ach或或 Kir3)电流为电流为Ik(Ach)。该通道电导大、门控过程快，活性需要有Ca2+o和Mg2+i参与，具有内向整流特性。存在于窦房结、房室结和心房肌细胞。现在学习的是第14页，共33页氯通道通道(chloride channels)主要功能 在兴奋性细胞为稳定膜电位和抑制动作电位的产生；在肥大细胞等非兴奋细胞维持其负的膜电位，为膜外Ca2+进入细胞提供驱动力。在调节细胞体积、维持细胞的内环境稳定中也起重要作用。分类 1 1、电压敏感氯通道 2 2、囊性纤维跨膜电导调节体 受cAMP调节，具有轻度外向整流特性。缺陷可引起囊性纤维病变。3 3、-氨基丁酸受体氯通道 现在学习的是第15页，共33页一、电压门控离子通道一、电压门控离子通道多亚基构成的复合体。构成孔道部分的是(或1)亚基。亚基在膜上形成4个跨膜区(D1-D4)，其氨基酸组成有一定的同源性。每个跨膜区由6个呈螺旋的跨膜片段(transmembrane segmants,S1-S6)及其间的连结肽链所组成。连接S5-S6的肽链部分称为孔道区(pore region)或P区；S4带48个正电荷，称为电压感受器(voltage sensor)。钠、钙通道亚基：4个跨膜区(D1-D4)以共价键连接。钾通道的亚基只有 1个跨膜区，功能性钾通道由4个亚基以非共价键连接成四聚体。现在学习的是第16页，共33页亚基亚基现在学习的是第17页，共33页现在学习的是第18页，共33页亚基亚基现在学习的是第19页，共33页现在学习的是第20页，共33页现在学习的是第21页，共33页二、内向整流钾通道二、内向整流钾通道由4个亚基对称排列而成，每个亚基只有 2个跨膜螺旋片段(M1和M2)，两者由H5连接。现在学习的是第22页，共33页三、电压门控通道的动力学过程三、电压门控通道的动力学过程如钠通道：S4片段带正电荷，膜电位变化而变化，称为激活闸门(activation gate,m闸门)。S6与S1片段之间的肽链形成失活闸门(inactivation gate,h闸门)。失活态(inactive state)静息态(resting state)开放态(open state)H-HH-H模型模型现在学习的是第23页，共33页The state of Ca2+channels现在学习的是第24页，共33页n作用于钠通道的药物n 抗心律失常药n 局部麻醉药n 抗癫痫药n作用于钾通道的药物n 钾通道开放药n 钾通道阻滞药n 作用于钙通道的药物n 钙通道阻滞药现在学习的是第25页，共33页钾通道阻滞药(potassium channel blockers,PCBs)一、磺酰脲类降糖药甲苯磺丁脲（甲磺丁脲）、格列苯脲（优降糖）等用于治疗轻、中度型糖尿病。特异性阻滞胰岛 细胞膜上的KATP 膜去极化 VDC开放 Ca2+i 胰岛素二、类抗心律失常药索他洛尔(sotalol)、Dofetilide、E-4031等阻滞心肌细胞膜上多种类型的钾通道 K+外流 延长2和3期复极 APD和ERP延长，阻止折返形成。现在学习的是第26页，共33页钾通道开放药(potassium channel openers,PCOs)1）苯并吡喃类 克罗卡林(cromakalim)2）吡啶类 尼可地尔(nicoradil)3）嘧啶类 米诺地尔(minoxidil)4）氰胍类 吡那地尔(pinacidil)5）苯并噻二嗪类 二氮嗪(diazoxide)6）硫代甲酰胺类 RP258917）1,4-二氢吡啶类 niguldipine v按化学结构分类现在学习的是第27页，共33页钾通道开放药(potassium channel openers,PCOs)v作用机制选择性作用于KATP 膜超极化阻止VDC的激活Ca2+内流 促进Na+-Ca2+交换机制 Ca2+外流 Ca2+i促K+外流可对抗神经递质及激活所致去极化 阻止钙储部位对Ca2+的重摄取、储存和释放现在学习的是第28页，共33页钾通道开放药(potassium channel openers,PCOs)v临床应用1.高血压米诺地尔、吡那地尔能有效扩张小动脉，降压作用强于钙通道阻滞药。心悸多见，与受体阻断药合用。2.心绞痛和心肌梗死尼可地尔具有促进KATP开放和增加细胞内cGMP的双重作用，可同时降低心脏前、后负荷，保护缺血心肌，高选择性地扩张正常及有病变的冠脉，改善冠脉血供。3.充血性心力衰竭尼可地尔 降低心脏前、后负荷，增加心输出量。现在学习的是第29页，共33页钙通道阻滞药(calcium channel blockers,CCBs)v1992年国际药理学联合会分类类：选择性作用于类：选择性作用于L L型型通道的药物通道的药物 aa类类 二氢吡啶类：硝苯地平等二氢吡啶类：硝苯地平等;bb类类 地尔硫卓类：地尔硫卓等地尔硫卓类：地尔硫卓等;cc类类 苯烷胺类：维拉帕米等苯烷胺类：维拉帕米等;dd类类 粉防己碱粉防己碱类：选择性作用于其它电压依赖性钙通道的药物类：选择性作用于其它电压依赖性钙通道的药物作用于作用于T T型型钙通道：钙通道：苯妥英等；苯妥英等；作用于作用于NN型型钙通道：钙通道：ConotoxinConotoxin；作用于作用于P P型型钙通道：钙通道：某些蜘蛛毒素某些蜘蛛毒素 类：非选择性钙通道调节药类：非选择性钙通道调节药普尼拉明、氟桂利嗪等普尼拉明、氟桂利嗪等现在学习的是第30页，共33页钙通道阻滞药(calcium channel blockers,CCBs)v钙通道阻滞药的作用方式维拉帕米维拉帕米 与L-型钙通道1亚基D4的S6细胞膜内侧结合，抑制开放状态的通道，具有频率依赖性或使用依赖性，负性频率和负性传导作用明显。硝苯地平硝苯地平与L-型钙通道1亚基D4的S6细胞膜外侧与P区相连处结合，抑制失活状态的通道，使用依赖性较弱，对心脏的自主活动、心率和心脏传导的影响都较小，但血管选择性强，特别是病变血管。现在学习的是第31页，共33页【Pharmacological effects】1.Cardiovascular effects:Ca2+channels antagonists or blockers inhibit the voltage-dependent Ca2+channels in vascular smooth muscle at significantly lower concentr-ation than required to block receptor-operated Ca2+channels（受体调控性钙通道）.All Ca2+channels blockers relax arterial smooth muscle.2.Hemodynamic（血液动力学的）effects:All of theCa2+channels blockers approved for clinical uses can decrease coronary vascular resistance and increase coronary blood flow.钙通道阻滞药(calcium channel blockers,CCBs)现在学习的是第32页，共33页3.Antiarrhythmic effects:Verapamil（维拉帕米）,diltia-zem（地尔硫）,and bepridil（苄普地尔）blockCa2+channels in cardiac cells at clinically used doses.With these drugs,heart rate is generally slowed.Meanwhile,AV(atrioventricular)nodal（房室结的）conduction velocity（速率）decreases,and PR interval increases.【Clinical uses】1.Hypertension2.Angina pectoris（心绞痛）3.Arrhythmias4.Cerebrovascular（脑血管的）diseases现在学习的是第33页，共33页