第17章 肝的生物化学课件.ppt

第第17章章 肝的生物化学肝的生物化学第1页，此课件共72页哦肝是多种物质代谢的中枢肝是多种物质代谢的中枢生物转化作用生物转化作用分泌作用（分泌胆汁酸等）分泌作用（分泌胆汁酸等）排泄作用（排泄胆红素等）排泄作用（排泄胆红素等）肝是人体最大的实质性器官；肝也是体内最大的腺体；肝具有复杂多样的生物化学功能第2页，此课件共72页哦第一节第一节肝在物质代谢中的作用肝在物质代谢中的作用Function of Liver in Material Metabolism第3页，此课件共72页哦一、肝在糖代谢中的作用维持血糖水平相对稳定，保障全身各组织，尤其是大脑和红细胞的能量供应。糖异生糖异生 肝糖原的合成与分解肝糖原的合成与分解 糖酵解途径糖酵解途径 糖的有氧氧化糖的有氧氧化 磷酸戊糖途径磷酸戊糖途径第4页，此课件共72页哦 以糖异生为主 脂肪动员酮体合成 节省葡萄糖饥饿状态：饥饿状态：肝糖原合成 过多糖则转化为脂肪，以VLDL形式输出肝糖原分解空腹状态：空腹状态：肝严重损伤低血糖，耐糖能力第5页，此课件共72页哦1.消化吸收 分泌胆汁，其中胆汁酸为脂类消化吸收所必需二、肝在脂类代谢中的作用二、肝在脂类代谢中的作用 肝病时厌油、脂肪泻第6页，此课件共72页哦2.合成代谢 饱食后合成TG、胆固醇、磷脂，并以VLDL形式分泌入血，供其他组织器官摄取与利用；合成酮体的唯一器官肝功能受损脂肪肝第7页，此课件共72页哦脂肪肝：如果肝内脂肪的含量超过2.5%，脂类总量超过10%，即称为脂肪肝。造成脂肪肝的原因：肝中脂肪来源过多；肝功能障碍；合成磷脂的原料不足，尤其是胆碱不足或参加合成胆碱的甲硫氨酸缺乏等第8页，此课件共72页哦 脂肪酸的脂肪酸的-氧化分解；氧化分解；肝是降解肝是降解LDL LDL 的主要器官；的主要器官；肝合成胆汁酸是肝降解胆固醇的最重要途径；肝合成胆汁酸是肝降解胆固醇的最重要途径；3.分解代谢4.运输 合成与分泌合成与分泌 VLDL、HDL、apo C、LCAT；第9页，此课件共72页哦三、肝在蛋白质代谢中的作用三、肝在蛋白质代谢中的作用1.在血浆蛋白质代谢中的作用 合成与分泌血浆蛋白质（-球蛋白除外）清除血浆蛋白质（清蛋白除外）肝功能严重受损A/G减小甚至倒置；出现水肿或腹水；凝血时间延长及出血倾向；第10页，此课件共72页哦2.在氨基酸代谢中的作用 氨基酸的转氨基、脱氨基、脱羧基、脱硫、转甲基等（支链氨基酸除外）清除血氨及胺类，合成尿素ALT的测定有助肝病的诊断肝功能严重受损肝昏迷第11页，此课件共72页哦四、肝参与多种维生素的代谢四、肝参与多种维生素的代谢v脂溶性维生素的吸收(胆汁酸)v维生素的储存是Vit A、E、K和B12的主要储存场所v维生素的运输 合成视黄醇结合蛋白、Vit D结合蛋白v维生素的转化-胡萝卜素 Vit AVit D3 25-(OH)-Vit D3Vit PPNAD+或NADP+泛酸HSCoAVit B6磷酸吡哆醛Vit B1 TPP第12页，此课件共72页哦五、肝参与多种激素的灭活五、肝参与多种激素的灭活激素的灭活激素的灭活(inactivation):激素主要在肝中转化、激素主要在肝中转化、降解或失去活性的过程称为激素的灭活。降解或失去活性的过程称为激素的灭活。n主要方式：生物转化作用肝功能严重损害蜘蛛痣、肝掌、水钠潴留第13页，此课件共72页哦第二节第二节 肝的生物转化作用肝的生物转化作用Biotransformation Function of Liver第14页，此课件共72页哦一、生物转化(biotransformation)机体对内、外源性的非营养物质进行代谢转变机体对内、外源性的非营养物质进行代谢转变，使其水溶性提高，极性增强，易于通过胆汁或尿，使其水溶性提高，极性增强，易于通过胆汁或尿液排出体外的过程称为液排出体外的过程称为生物转化生物转化。1.概念第15页，此课件共72页哦非营养物质非营养物质:既不作为构建组织细胞的成分，又不既不作为构建组织细胞的成分，又不作为能源物质。作为能源物质。内源性：如激素、神经递质、胺类等外源性：如食品添加剂、药物、毒物等2.生物转化的对象 肝是生物转化的主要器官；肾、肺、胃肠道和皮肤也有一定生物转化功能。3.生物转化的主要场所第16页，此课件共72页哦4.4.生物转化的意义生物转化的意义使非营养物质极性增强，溶解度增加，易于排出体外。使非营养物质的生物活性降低或消除（灭活），或使有毒物质毒性降低或消除（解毒）。肝的生物转化作用解毒作用第17页，此课件共72页哦二、生物转化的类型二、生物转化的类型第一相反应第一相反应：氧化、还原、水解反应：氧化、还原、水解反应第二相反应第二相反应：结合反应：结合反应 有些物质经过第一相反应即可顺利排出体外。有些物质即使经过第一相反应后，极性改变不大，必须与某些极性更强的物质结合,即第二相反应，才能最终排出。第18页，此课件共72页哦1.氧化反应最多见的生物转化第一相反应 单胺氧化酶系 脱氢酶系 加单氧酶系（一）第一相反应：氧化、还原、水解反应第19页，此课件共72页哦(1)依赖Cyt P450的加单氧酶系(混合功能氧化酶系)存在部位:微粒体 组成:NADPH-Cyt P450还原酶，Cyt P450，NADPH+H+是肝中最重要的代谢药物与毒物的酶系 第20页，此课件共72页哦基本特点能直接激活氧分子，其中一个氧原子加入底物分子中，另一氧原子被还原为水，故又称为混合功能氧化酶。RH+NADPH+H+O2ROH+NADP+H2O 催化的基本反应:第21页，此课件共72页哦 产物：羟化物或环氧化物NH2NH2HO苯胺对氨基苯酚 意义：意义：加单氧酶系的羟化作用不仅增加药物或毒加单氧酶系的羟化作用不仅增加药物或毒物的水溶性，有利于排泄，而且还参与体内许多重物的水溶性，有利于排泄，而且还参与体内许多重要物质的羟化过程要物质的羟化过程。第22页，此课件共72页哦 Vit.D3羟化成为具有生物学活性的维生素1,25-(OH)2 D3；多环芳烃经加单氧酶作用生成致癌的环氧化物；例：第23页，此课件共72页哦多芳香烃加单氧酶系加氧O 环氧化物（致癌物）水化酶水化谷胱甘肽-S-环氧化物 转移酶GSH非酶促反应 分子重排OH酚类葡糖醛酸或硫酸结合物二氢二醇衍生物OHHOHH谷胱甘肽结合物OHSG多环芳烃的生物转化过程第24页，此课件共72页哦黄曲霉素B1经加单氧酶作用生成的黄曲霉素2,3-环氧化物可与DNA分子中的鸟嘌呤结合，引起DNA突变，成为原发性肝癌发生的重要危险因素。第25页，此课件共72页哦(2)单胺氧化酶系：属黄素蛋白酶 存在部位:肝细胞线粒体 转化对象：胺类 （如组胺、酪胺、色胺、尸胺、腐胺）催化的基本反应:催化胺类氧化脱氨基生成相应的醛RCH2NH2+O2+H2ORCHO+NH3+H2O2RCHO+NAD+H2ORCOOH+NADH+H+第26页，此课件共72页哦（3）脱氢酶系:CH3CH2OH CH3CHO NAD+NADH+H+H2O+NAD+NADH+H+CH3COOH 转化对象:醇类和醛类 催化的基本反应:醛脱氢酶 醇脱氢酶 存在部位:分别为肝细胞胞液及微粒体氧化磷酸化释能 酶:醇脱氢酶（ADH）和醛脱氢酶（ALDH）第27页，此课件共72页哦主要酶:硝基还原酶偶氮还原酶2.还原反应NONO2 2硝基还原酶 2HH2ONONON NH HO OH H+2H-2HNHOHNHOHNH2+2H-H2O部位：肝微粒体转化对象：硝基化合物与偶氮化合物亚硝基苯硝基苯苯胲苯胺（自动进行）生成的胺继续在单胺氧化酶的作用下生成相应的酸。第28页，此课件共72页哦3.水解反应 酶：多种水解酶，如酯酶、酰胺酶、糖苷酶 部位：胞液、内质网、微粒体 转化对象：酯类、酰胺类、糖苷类化合物酯酶第29页，此课件共72页哦含有羟基、羧基或氨基的药物、毒物或激素等葡糖醛酸、硫酸、乙酰基、谷胱甘肽、甲基、甘氨酸等物质或基团。（二）结合反应是生物转化第二相反应n结合对象：n结合物：n 反应部位：多在肝微粒体、胞液或线粒体第30页，此课件共72页哦1 1.葡糖醛酸结合葡糖醛酸结合是最重要、最普遍的结合反应是最重要、最普遍的结合反应n葡糖醛酸基的直接供体葡糖醛酸基的直接供体2NAD+2NADH+2H+UDPG脱氢酶尿苷二磷酸葡糖醛酸(UDPGA)n 部位:肝微粒体第31页，此课件共72页哦n催化酶:葡糖醛酸基转移酶(UGT)+UDPGAOH苯酚CCOCCCOHOHOHHHHHHOCOOH苯-葡糖醛酸苷第32页，此课件共72页哦2.2.硫酸结合也是常见的结合反应硫酸结合也是常见的结合反应 n硫酸供体：硫酸供体：3-磷酸腺苷磷酸腺苷-5-磷酸硫酸磷酸硫酸(PAPS)n催化酶：硫酸转移酶(sulfate transferase)n举例：雌酮OOHPAPS+PAP雌酮硫酸酯OHO3SO第33页，此课件共72页哦n主要转化对象：主要转化对象：芳香胺类芳香胺类3.乙酰基化是某些含胺非营养物质的重要转化方式n催化酶：乙酰基转移酶(acetyltransferase)n 供体：乙酰辅酶A第34页，此课件共72页哦4.4.谷胱甘肽结合是细胞应对亲电子性异源物的重要防御反谷胱甘肽结合是细胞应对亲电子性异源物的重要防御反应应n结合对象：卤代、环氧化物n催化酶：谷胱甘肽-S-转移酶(glutathione S-transferase,GST)第35页，此课件共72页哦5.5.甲基化是代谢内源化合物的重要反应甲基化是代谢内源化合物的重要反应n甲基供体：甲基供体：S-腺苷甲硫氨酸腺苷甲硫氨酸(SAM)n结合对象：各种胺类活性物质或某些药物，如儿茶酚胺，组胺等甲基酶第36页，此课件共72页哦n结合对象：含羧基化合物6.6.甘氨酸主要参与含羧基异源物的结合转化甘氨酸主要参与含羧基异源物的结合转化第37页，此课件共72页哦三、生物转化反应特点：三、生物转化反应特点：1.1.连续性连续性 2.2.多样性多样性 3.3.解毒与致毒性解毒与致毒性第38页，此课件共72页哦 疾病尤其疾病尤其严重肝病严重肝病可明显影响生物转化作用。可明显影响生物转化作用。1.生理因素：四、影响生物转化的因素 年龄、性别、营养、健康状况等。2.病理因素：第39页，此课件共72页哦3.3.诱导与抑制诱导与抑制 许多非营养物质的生物转化反应受同一许多非营养物质的生物转化反应受同一酶系催化，联合用药时可发生酶系催化，联合用药时可发生药物间对酶药物间对酶的竞争性抑制作用的竞争性抑制作用，影响其转化。，影响其转化。如：保泰松与双香豆素合用，前者如：保泰松与双香豆素合用，前者抑制抑制后者的代谢，增强了双香豆素的抗凝作用后者的代谢，增强了双香豆素的抗凝作用，甚至引起出血。，甚至引起出血。第40页，此课件共72页哦 某些生物转化酶系的生物合成受多种作用物的诱导与某些生物转化酶系的生物合成受多种作用物的诱导与抑制。抑制。如：苯巴比妥能诱导单加氧酶系的合成，还可如：苯巴比妥能诱导单加氧酶系的合成，还可诱导诱导葡萄葡萄糖醛酸转移酶的合成。临床上用于治疗新生儿黄疸糖醛酸转移酶的合成。临床上用于治疗新生儿黄疸。第41页，此课件共72页哦第三节第三节胆汁与胆汁酸的代谢胆汁与胆汁酸的代谢Metabolism of Bile and Bile Acids第42页，此课件共72页哦胆道系统肝分泌胆囊浓缩(肝胆汁)(胆囊胆汁)一、胆汁可分为肝胆汁和胆囊胆汁300700ml/d水分少水分少,比重大比重大暗褐色暗褐色/棕绿色棕绿色有苦味有苦味l水分多,比重小l透明,澄清,偏碱性l金黄色或橘黄色第43页，此课件共72页哦 胆汁酸盐胆汁酸盐(含量最高含量最高)第44页，此课件共72页哦胆汁的功能胆汁的功能 消化液消化液 乳化脂肪乳化脂肪 排泄液排泄液 胆红素胆红素 中和胃酸，刺激肠蠕动、吸收中和胃酸，刺激肠蠕动、吸收 抑制肠道细菌生长抑制肠道细菌生长第45页，此课件共72页哦胆汁酸(bile acids)是存在于胆汁中一大类胆烷酸的总称，以钠盐或钾盐的形式存在，即胆汁酸盐，简称胆盐(bile salts)。游离胆汁酸(free bile acid)结合胆汁酸(conjugated bile acid)（一）胆汁酸的分类：按结构分二、胆汁酸的代谢第46页，此课件共72页哦游离胆汁酸HCOOHOHO HO H312724例：胆酸COOHHOHOH3712例：鹅脱氧胆酸结合胆汁酸CONHCH2CH2SO3HHOHOHOH3127例：牛磺胆酸例：甘氨胆酸CONHCH2COOHHOHOHOH3127第47页，此课件共72页哦n 按来源分初级胆汁酸(primary bile acid)：肝细胞次级胆汁酸(secondary bile acid)：小肠初级胆汁酸是肝细胞以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸，包括胆酸、鹅脱氧胆酸及相应结合型胆汁酸。次级胆汁酸在肠道细菌作用下初级胆汁酸 7-羟基脱氧后生成的胆汁酸，包括脱氧胆酸及石胆酸。仅肝细胞有合成胆汁酸的酶系第48页，此课件共72页哦7-羟基脱氧HCOOHOHOHOH3127胆酸HCOOHOHOH3127脱氧胆酸初级胆汁酸次级胆汁酸HCOOHOHO H3127鹅脱氧胆酸HCOOHOH3127石胆酸7-羟基脱氧第49页，此课件共72页哦（二）胆汁酸的生理功能（二）胆汁酸的生理功能胆汁酸的立体构型具有亲水与疏水两个侧面，赋予胆汁酸很强的界面活性，成为较强的乳化剂。1.促进脂类的消化与吸收第50页，此课件共72页哦导致胆汁中胆固醇析出的原因l肝合成胆汁酸l消化道胆汁酸丢失l胆汁酸肠肝循环回收l胆汁中胆固醇含量2.防止胆结石的形成胆汁中胆汁酸、卵磷脂与胆固醇的正常比值 101胆固醇析出(胆结石)第51页，此课件共72页哦（三）胆汁酸的代谢1.初级胆汁酸的生成部位：肝细胞的胞液和微粒体中原料：胆固醇胆固醇转化成胆汁酸是其在体内代谢的主要去路 限速酶：胆固醇7-羟化酶 第52页，此课件共72页哦胆固醇(27C)7-羟化胆固醇初级胆汁酸(24C)（胆酸、鹅脱氧胆酸）初级结合胆汁酸（甘氨胆酸和甘氨鹅脱氧胆酸、牛磺胆酸和牛磺鹅脱氧胆酸）7-羟化酶 过程：复杂固醇核的还原、羟化、侧链的断裂、加CoA等第53页，此课件共72页哦胆固醇胆汁酸7-羟化酶乙酰CoAHMG CoA 还原酶甲状腺素生长激素胆汁酸代谢调节第54页，此课件共72页哦2.次级胆汁酸在肠道由肠菌作用生成部位：回肠和结肠上段过程：初级结合型胆汁酸初级游离型胆汁酸次级游离型胆汁酸（脱氧胆酸、石胆酸）次级结合型胆汁酸（甘氨脱氧胆酸、牛磺脱氧胆酸）肠道菌群水解肠道菌群脱羟肝第55页，此课件共72页哦胆汁酸的肠肝循环胆汁酸随胆汁排入肠腔后，约95%胆汁酸可经门静脉重吸收入肝，在肝内转变为结合胆汁酸,并与肝新合成的胆汁酸一道再次排入肠道，此循环过程称胆汁酸的肠肝循环(enterohepatic circulation of bile acid)。第56页，此课件共72页哦门静脉(95%97%)胆固醇结合胆汁酸被动吸收主动吸收水解脱羟排泄胆汁酸需量：1232g/d合成：0.40.6g/d代谢池：35g3%5%(0.40.6g/d)可使有限的胆汁酸(约35克)循环利用，以满足机体对胆汁酸的生理需求。生理意义第57页，此课件共72页哦第第 四四 节节 胆色素的代谢与黄疸胆色素的代谢与黄疸Metabolism of Bile Pigment and Jaundice第58页，此课件共72页哦 胆色素胆色素是体内铁卟啉类化合物的主要是体内铁卟啉类化合物的主要分解代谢产物，包括胆绿素、胆红素、胆素分解代谢产物，包括胆绿素、胆红素、胆素原和胆素等。原和胆素等。胆红素胆红素是胆汁中主要色素，呈橙黄色是胆汁中主要色素，呈橙黄色。具有毒性，可引起脑组织不可逆损害。具有毒性，可引起脑组织不可逆损害。第59页，此课件共72页哦体内的铁卟啉化合物包括：一、胆红素的生成和转运（一）胆红素的生成Hb、Mb、Cyt、过氧化氢酶及过氧化物酶。80%以上来自衰老红细胞破坏所释放的血红蛋白的分解。第60页，此课件共72页哦 肝、脾、骨髓等单核吞噬细胞微粒体与胞液中。n过程：n部位：NNNNHOOCFe2+HOOC2O2NADPH+H+NADP+CO+H2OFe3+HNHNPNPHNOONADPH+H+NADP+HNHNPPHNOOHH血红素胆绿素胆红素血红素加氧酶胆绿素还原酶HNHb血红素+珠蛋白胆红素 AA胆红素的生成过程第61页，此课件共72页哦*具有疏水亲脂性，极易透过生物膜。*毒性大。胆红素特性 透过血脑屏障进入脑组织时，它能抑制大脑RNA和蛋白质的合成作用及糖代谢；与神经核团结合可产生核黄疸，可引起脑组织不可逆损害。*不被肾小球滤过第62页，此课件共72页哦（二）胆红素的运输（二）胆红素的运输增加胆红素的水溶性，提高血浆对胆红素的运输能力；限制它自由通透细胞膜对组织细胞造成毒性，起到暂时性的解毒作用。n运输形式：胆红素-清蛋白复合体n意义:n竞争结合剂：如磺胺药、水杨酸、胆汁酸等。第63页，此课件共72页哦二、胆红素在肝中转化二、胆红素在肝中转化（一）肝细胞对胆红素的摄取胆红素可以自由双向通透肝血窦肝细胞膜表面进胆红素可以自由双向通透肝血窦肝细胞膜表面进入肝细胞入肝细胞；胆红素在胞浆与配体蛋白胆红素在胞浆与配体蛋白(蛋白蛋白或蛋白或蛋白)结合结合，被携带至，被携带至肝细胞滑面内质网肝细胞滑面内质网。第64页，此课件共72页哦（二）肝细胞对胆红素的转化（二）肝细胞对胆红素的转化 部位：部位：滑面内网质滑面内网质反应：反应：结合反应结合反应(主要结合物为主要结合物为UDPGA)产物：产物：主要为主要为胆红素葡糖醛酸二酯胆红素葡糖醛酸二酯，另有少量胆红素葡，另有少量胆红素葡糖醛酸一酯、硫酸胆红素，统称为糖醛酸一酯、硫酸胆红素，统称为结合胆红素结合胆红素。意义：意义：胆红素与葡糖醛酸的结合是肝对有毒性胆红素胆红素与葡糖醛酸的结合是肝对有毒性胆红素一种一种根本性根本性的生物转化解毒方式。的生物转化解毒方式。第65页，此课件共72页哦结合胆红素从肝细胞毛细胆管排泄入胆汁中，再随胆汁排入肠道。胆红素排泄一旦发生障碍，结合胆红素就可返流入血。（三）肝细胞对胆红素的排泄第66页，此课件共72页哦尿胆素原中胆素原粪胆素原葡糖醛酸胆红素游离胆红素GA+2H+4H+6H+12H肠菌+8H-2H-2H-2H尿胆素中胆素粪胆素胆素(黄色)三、胆红素在肠道中的转化及肠肝循环1.胆红素在肠道中的变化（还原）第67页，此课件共72页哦2.2.胆素原的肠肝循环胆素原的肠肝循环肠道中有少量的胆素原可被肠粘膜细胞重吸收，经门肠道中有少量的胆素原可被肠粘膜细胞重吸收，经门静脉入肝，其中大部分再随胆汁排入肠道，形成静脉入肝，其中大部分再随胆汁排入肠道，形成胆素原的胆素原的肠肝循环肠肝循环。生理意义:可排出大部分胆素原第68页，此课件共72页哦四、血清胆红素及黄疸正常血清胆红素浓度：3.417.1mol/L（0.21mg/dl)。4/5为游离胆红素，其余为结合胆红素。（一）正常人胆红素的生成与排泄维持动态平衡结合胆红素：与葡萄糖醛酸结合的胆红素称为结合胆红素，又称直接胆红素。游离胆红素：未与葡萄糖醛酸结合的胆红素称为游离胆红素，又称间接胆红素。第69页，此课件共72页哦（二）黄疸（二）黄疸 体内胆红素生成过多，或肝细胞对胆红素的摄取体内胆红素生成过多，或肝细胞对胆红素的摄取、转化及排泄能力下降等因素均可引起血浆胆红、转化及排泄能力下降等因素均可引起血浆胆红素含量增多，称为素含量增多，称为高胆红素血症。高胆红素血症。胆红素为胆红素为橙黄色物质橙黄色物质，过量的胆红素可扩散进入组织，过量的胆红素可扩散进入组织造成组织黄染，这一体征称为造成组织黄染，这一体征称为黄疸黄疸。显性黄疸(34.2mol/L(2mg/dl)隐性黄疸(12mg/dl之间)第70页，此课件共72页哦临床上按血清胆红素的来源，简单的临床上按血清胆红素的来源，简单的将黄疸分为三类：将黄疸分为三类：溶血性黄疸 肝细胞性黄疸阻塞性黄疸第71页，此课件共72页哦1 1溶血性黄疸（溶血性黄疸（肝前性黄疸）肝前性黄疸）红细胞的大量破坏，产生胆红素过多，超过了肝细红细胞的大量破坏，产生胆红素过多，超过了肝细胞摄取、转化和排泄能力，造成血液中未结合胆红素浓胞摄取、转化和排泄能力，造成血液中未结合胆红素浓度显著增高。度显著增高。如蚕豆病、镰型红细胞贫血症、新生儿溶血症第72页，此课件共72页哦