2022年文献药物调研 .pdf

氟西汀（Fluoxetine）是一种选择性血清再吸收抑制剂（SSRI）型的抗抑郁药，其药物形态为盐酸氟西汀（Fluoxetine hydrochloride），商品名为“百优解”或“百忧解”（Prozac）。在临床上用于成人抑郁症、强迫症和神经性贪食症的治疗，还用于治疗具有或不具有广场恐惧症的惊恐症。药理及药代氟西汀是一种选择性血清再吸收抑制剂，通过抑制神经突触细胞对神经递质血清素的再吸收以增加细胞外可以和突触后受体结合的血清素水平。而对其它受体，如 -肾上腺素能、-肾上腺素能、5-羟色胺能、多巴胺能等，氟西汀则几乎没有结合力。氟西汀口服后从胃肠道吸收良好，进食不影响其生物利用度。吸收后与血浆蛋白大量结合，分布广泛。服药数周后达到稳态血浆浓度。氟西汀基本由肝脏代谢，通过去甲基化作用生成活性代谢产物去甲氟西汀（demethylfluoxetine）。氟西汀的消除半衰期为4-6 天，去甲氟西汀则为4-16 天。主要经肾脏排泄。由于可分泌至母乳，所以建议向孕妇及哺乳期妇女处方要谨慎。在多项针对抑郁症患者进行的安慰剂和活性药物对照临床试验中，以汉密顿抑郁量表（HAM-D）作为评估工具，已经证实氟西汀对抑郁症的疗效明显优于安慰剂。针对强迫症和神经性厌食症患者的试验也有类似的结论。不良反应及副作用西方的20 毫克装，但亚洲区一般以10 毫克包装。根据礼来公司百优解的使用说明书，服用氟西汀的常见不良反应有：全身或局部过敏，胃肠道功能紊乱（如恶心、呕吐、消化不良、腹泻、吞咽困难等），厌食，头晕、头痛，睡眠异常，疲乏，精神状态异常，性功能障碍，视觉异常，呼吸困难等等。对于正在使用单胺氧化酶抑制剂（MAOI）等药物者，应禁用氟西汀。对于肝功能不全者，氟西汀和去甲氟西汀的半衰期分别增至7 天和 14 天，因此应考虑减少用药剂量或降低用药频率。美国食品药物管理局公布指出所有抗抑郁药都有增加年轻人自杀可能性的风险。也有实验指出服用氟西汀后，对于小孩可能增加了自杀可能性，而对于成人则可能减小了自杀可能性。此外，亦有报道称服用氟西汀可能引起暴力倾向增强。临床发现大剂量的服用氟西汀可能导致一些患者出现药物性孤独症。但是停用后症状会消失。甲氨蝶呤（Methotrexate）为抗叶酸类抗肿瘤药，主要通过对二氢叶酸还原酶的抑制而达到阻碍肿瘤细胞的合成，而抑制肿瘤细胞的生长与繁殖。药理毒理是在体内合成嘌呤核苷酸和嘧啶脱氧核苷酸的重要辅酶，本品作为一种叶酸还原酶抑制剂，主要抑制二氢叶酸还原酶而使二氢叶酸不能还原成有生理活性的四氢叶酸，从而使嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成过程中一碳基团的转移作用受阻，导致 DNA 的生物合成受到抑制。此外，本品也有对胸腺核苷酸合成酶的抑制作用，但抑制 RNA 与蛋白质合成的作用则较弱，本品主要作用于细胞周期的S 期，属细胞周期特异性药物，对G1/S 期的细胞也有延缓作用，对G1 期细胞的作用较弱。药代动力学用量小于30mg/m2 时，口服吸收良好，1 小时 5 小时血药浓度达最高峰。部分经肝细胞代谢转化为谷氨酸盐，另有部分通过胃肠道细菌代谢。主要经肾（约4090%）排泄，大多以原形药排出体外；小于10%的药物通过胆汁排泄，T1/2 为 1 小时；T1/2为二室型：初期为2 3 小时；终末期为8 10 小时。少量甲氨喋呤及其代名师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第 1 页，共 4 页 -谢产物可以结合型形式贮存于肾脏和肝脏等组织中长达数月，在有胸腔或腹腔积液情况下，本品的清除速度明显减缓。清除率个体差别极大，老年患者更甚。功能与主治（1）全身用药治疗绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、各类急性白血并乳腺癌、肺癌、头颈部癌、消化道癌、宫颈癌及恶性淋巴瘤等。（2）动脉插管灌注对头颈部癌和肝癌有较好疗效。（3）大剂量甲氨蝶呤辅以甲酰四氢叶酸钙救援（HDMTX-CFR疗法），作为骨肉瘤、软组织肉瘤、恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞性白血并乳腺癌、卵巢癌。小细胞肺癌等术后辅助化疗或晚期病变全身治疗有一定疗效。适应症主要适用于急性白血病、乳腺癌、绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎、头颈部肿瘤、骨肿瘤、白血病脑膜脊髓浸润、肺癌、生殖系统肿瘤、肝癌、顽固性普通牛皮癣、自体免疫病。本品为抗叶酸类抗肿瘤药，主要通过对二氢叶酸还原酶的抑制而达到阻碍肿瘤细胞 DNA 的合成，而抑制肿瘤细胞的生长与繁殖。本药选择性地作用于S 期。在用甲氨蝶呤后，加用甲酰四氢叶酸钙，可直接向细胞提供四氢叶酸辅酶，避开甲氨蝶呤的抑制作用，以减轻其细胞毒的毒性作用。临床用于急性白血病，尤其是急性淋巴细胞性白血病，绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎等效果较好。对头颈部肿瘤、乳腺癌、肺癌及盆腔肿瘤均有一定疗效。剂量与用法1 治疗白血病通常成人口服2.5mg 10mg/日，总量约50mg 150mg。儿童1.5mg 5mg/日。2 治疗绒毛膜上皮癌等10mg 20mg/日，肌注或口服，亦可作静滴，连用5 10日，疗程量为80mg 100mg。3 治疗头颈部癌或妇科癌10mg 20mg/次，动脉插管给药，每日或隔日1 次，710 次为 1 疗程。4 治疗一般实体瘤肝、肾功能正常者，30mg 50mg/次，静注，5 10 日 1 次，5 10 次为 1 疗程；也可每次0.4mg/kg，静注，每周2 次。5 解救疗法先静注长春新碱1mg 2mg/次，半小时后，用甲氨蝶呤1g 5g/m 2，静滴 6 小时。4 6 小时后开始肌注甲酰四氢叶酸钙，6mg 12mg(15mg)/次，以后每 6 小时肌注1 次，用到72 小时。依情况可每月用药1 次。药物相互作用1、乙醇和其他对肝脏有损害药物，如与该品同用，可增加肝脏的毒性；2、由于用该品后可引起血液中尿酸的水平增多，对于痛风或高尿酸血症患者应相应增加别嘌呤醇等药剂量；3、该品可增加抗血凝作用，甚至引起肝脏凝血因子的缺少或（和）血小板减少症，同此与其他抗凝药慎同用；4、与保泰松和磺胺类药物同用后，因与蛋白质结合的竞争，可能会引起本品血清浓度的增高而导致毒性反应的出现；5、口服卡那霉素可增加口服该品的吸收，而口服新霉素钠可减少其吸收；6、与弱有机酸和水杨酸盐等同用，可抑制本品的肾排泄而导致血清药浓度增高，继而毒性增加，应酌情减少用量；7、氨苯喋啶、乙胺嘧啶等药物均有抗叶酸作用，如与本品同用可增加其毒副作用；名师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第 2 页，共 4 页 -8、先用或同用时，与氟尿嘧啶有拮抗作用，如先用该品，4 6 小时后再用氟尿嘧啶则可产生协同作用。该品与左旋门冬酰胺酶合用也可导致减效，如用后者10 日后用该品，或于该品用药后24 小时内给左旋门冬酰胺酶，则可增效而减少对胃肠道和骨髓的毒副作用。有报道如在用该品前24 小时或10 分钟后用阿糖胞苷，可增加本品的抗癌活性。该品与放疗或其他骨髓抑制药同用时宜谨慎。副作用表现：1 胃肠道反应主要为口腔炎、口唇溃疡、咽炎、恶心、呕吐、胃炎及腹泻。2 骨髓抑制主要表现为白细胞下降，对血小板亦有一定影响，严重时可出现全血下降、皮肤或内脏出血。3 大量 1 次应用可致血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高，或药物性肝炎，小量持久应用可致肝硬变。4 肾脏损害常见于高剂量时，出现血尿、蛋白尿、尿少、氮质血症、尿毒症等。5 还有脱发、皮炎、色素沉着及药物性肺炎等，鞘内或头颈部动脉注射剂量过大时，可出现头痛、背痛、呕吐、发热及抽搐等症状。6 妊娠早期使用可致畸胎，少数病人有月经延迟及生殖功能减退格列吡嗪（Glipizide）本品主要用于单用饮食控制治疗未能达到良好效果的轻、中度非胰岛素依赖型病人；过去虽用胰岛素治疗，但每日需要量在30 40 单位以下者；对无症状病人，在饮食控制基础上仍有显著高血糖；对胰岛素有抗药者可加用本品。本药治疗有效率约87%。格列吡嗪为第二代磺脲类口服降血糖药。主要是促进胰岛细胞分泌胰岛素，尤其是促进葡萄糖刺激的胰岛素分泌；还有增强胰岛素作用，从而有效地降低血糖浓度和糖基化血红蛋白；并可改善高脂血症，降低甘油三酯和胆固醇水平，提高高密度脂蛋白胆固醇在总胆固醇中比率；还可抑制血小板聚集和促进纤维蛋白溶解，因而对血管病变可能有一定的防治作用。促进胰腺胰岛B 细胞分泌胰岛素，先决条件是胰岛B 细胞还有一定的合成和分泌胰岛素的功能；通过增加门静脉胰岛素水平或对肝脏直接作用，抑制肝糖原分解和糖原异生作用，肝生成和输出葡萄糖减少；也可能增加胰外组织对胰岛素的敏感性和糖的利用(可能主要通过受体后作用)，因此，总的作用是药动学吸收快，口服后 l 2.5 小时血药浓度达峰值，作用持续时间可达24 小时，1/2 为 2.5 4 小时。主要经肝代谢失去活性，第l 天 97排出体外，第2 天 100排出体外。本品口服后可完全、迅速地在肠道内吸收，1 3 小时达血药浓度高峰，半减期为24 时。本品主要经肝脏代谢，代谢物无降糖活性，在24 时内经尿中排泄约97%。过去虽用胰岛素治疗，但每日需要量在30 40 单位以下者；对无症状病人，在饮食控制基础上仍有显著高血糖；对胰岛素有抗药者可加用本品。本品在丙酮、氯仿或二氧六环中微溶，在乙醇中极微溶解，在水中几乎不溶；在稀的氢氧化钠溶液中易溶。熔点本品的熔点为203 208。少数病人可出现轻度恶心，头晕。个别病例有低血糖。恶心、呕吐、腹泻、腹痛、头痛等，其发生率为1%2%，但继续治疗其症状会消失。个别患者会发生暂时性皮疹，偶见低血糖症。若服药期间饮酒，可能发生潮红、心悸等反应。格列吡嗪有肝脏毒性，并且是剂量相关的。也有本品引起味觉改变的报告。本品无严重不良反应，仅约1.5%病人因不良反应而停药。1.0%-3.0%的病人有胃肠道反应，1.4%病人有皮疹。规格：片剂：每片。多数胰岛素依赖型糖尿病，有酮症倾向者。合并严重感染，肝肾功能不全及对本品过名师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第 3 页，共 4 页 -敏者禁用。糖尿病酮症酸中毒、糖尿病高渗昏迷、孕妇、伴有肝、肾功能不全、肾上腺皮质功能不全及本品过敏者禁用。本品与磺胺类、水杨酸类、保泰松、吲哚美辛、双香豆素、单胺氧化酶抑制剂、氯霉素、普萘洛尔、羧苯磺胺等合用时，可增强本品的降血糖作用，诱发低血糖反应。氯霉素、香豆素类、强力霉素、肌松药非尼拉朵(fenyramidol)、保泰松、丙磺舒、磺胺苯吡唑等能抑制磺酰脲类的代谢和排泄，延长降血糖的作用。水杨酸类、磺胺类与磺酰脲类竞争血浆蛋白结合，肾上腺素、单胺氧化酶抑制剂、水扬酸类和抗抑郁药、苯环丙胺可以抑制葡萄糖的生成，增加葡萄糖的氧化，刺激胰岛素的分泌，上述各类药物均可增强磺酰脲类的降血糖作用。磺酰脲类，特别是氯磺丙脲和甲苯磺丁脲可以抑制肝脏的乙醇酶的降解，导致心动过速、头痛、心绞痛和皮肤反应。名师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第 4 页，共 4 页 -