第12章心血管系统药物.ppt

现在学习的是第1页，共64页第一节第一节 强心药、抗心律失常药物和抗心绞痛药物强心药、抗心律失常药物和抗心绞痛药物 Cardiac Glycosides,Antianginal,and Antiarrhythmic Drugs强心药物强心药物(Cardiac agents)抗心律失常药物抗心律失常药物(Antiarrhythmic Drugs)1抗心绞痛药物抗心绞痛药物(Antianginal Drugs)现在学习的是第2页，共64页强心药物强心药物(Cardiac agents)强心药（正性肌力药强心药（正性肌力药,按产生正性肌力作用的途径按产生正性肌力作用的途径)抑制膜结合的抑制膜结合的Na、K-ATP酶的活性的强心苷类；酶的活性的强心苷类；-受体激动作用的受体激动作用的-受体激动剂类；受体激动剂类；激活腺苷环化酶，使激活腺苷环化酶，使cAMP的水平增高，从而促进钙离子进入细胞膜，的水平增高，从而促进钙离子进入细胞膜，增强心肌收缩力的磷酸二酯酶抑制剂；增强心肌收缩力的磷酸二酯酶抑制剂；加强肌纤维丝对加强肌纤维丝对Ca的敏感性的钙敏化药的敏感性的钙敏化药。现在学习的是第3页，共64页强心苷类强心苷类紫花洋地黄强心苷类紫花洋地黄强心苷类毛花洋地黄强心苷类毛花洋地黄强心苷类毒毛旋花子强心苷类毒毛旋花子强心苷类羊角拗强心苷类羊角拗强心苷类夹竹桃强心苷类夹竹桃强心苷类铃兰强心苷类铃兰强心苷类洋地黄毒苷洋地黄毒苷(Digitoxin)、地高辛、地高辛(Digoxin)、毛花苷、毛花苷C(Lanatoside C)、毒毛花苷、毒毛花苷K(-Strophanthin-K)、铃兰毒苷、铃兰毒苷(Convallatoxin)现在学习的是第4页，共64页洋地黄毒苷洋地黄毒苷(Digitoxin)CH3H3CHOHOHHOOOOOH3CHOOH3COHOCH3HOHOCH3H3CHOHOHHOOOOH3CHOOH3COHOCH3OAcOOHHOHOHOHOO毛花苷毛花苷C(Lanatoside C)现在学习的是第5页，共64页CH3HOCHOHOHHOOOH3CH3COOOHHOHOOHOCH3HOCHOHOHHOOOH3CH3COOOHHOHOOHO毒毛花苷毒毛花苷K(-Strophanthin-K)CH3HOCHOHOHHOOH3CHOHOOOH铃兰毒苷铃兰毒苷(Convallatoxin)现在学习的是第6页，共64页强心苷的作用机理强心苷的作用机理：心肌细胞浆内心肌细胞浆内Ca2+是触发心肌兴奋是触发心肌兴奋-收缩偶连联的关键收缩偶连联的关键物质，胞浆内游离物质，胞浆内游离Ca2+能和肌钙蛋白能和肌钙蛋白(tropinin)结合，结合，解除向肌球蛋白解除向肌球蛋白(tropomysin)对肌动蛋白对肌动蛋白(actin)和肌球蛋和肌球蛋白白(myosin)相互作用的抑制，从而肌动蛋白在横桥间相互作用的抑制，从而肌动蛋白在横桥间滑动，把化学能转化为机械能。滑动，把化学能转化为机械能。现在学习的是第7页，共64页现在学习的是第8页，共64页强心苷类药物的结构特点强心苷类药物的结构特点 CH3H3CHHOHOHHABCDOOCH3H3CHHOHOHHABCDOO卡烯内酯卡烯内酯(Cardenolide)蟾二烯羟酸内酯蟾二烯羟酸内酯(Bufadienolide)由苷元和糖两部分组成由苷元和糖两部分组成环环A-B和和C-D之间为顺式稠合之间为顺式稠合 B-C为反式稠合为反式稠合 分子的形状是以分子的形状是以U型为特征分子中型为特征分子中位于位于C-10和和C-13的两个甲基与的两个甲基与3位位羟基均为羟基均为-构型构型3位羟基通常与糖相连接位羟基通常与糖相连接 现在学习的是第9页，共64页强心苷的糖强心苷的糖 OHOOHH3COHOHOHOOHOHOOCH3H3COHOHOH3CHOOHOHHOHO-D-葡萄糖葡萄糖 -D-洋地黄毒糖洋地黄毒糖 -L-鼠李糖鼠李糖 -D-加拿大麻糖加拿大麻糖糖基的作用糖基的作用具有强心作用，但它却可以改变配糖基的作用，具有强心作用，但它却可以改变配糖基的作用，3位羟基上的糖越少其强心作用越强。位羟基上的糖越少其强心作用越强。糖苷基与配糖基相连的键为糖苷基与配糖基相连的键为-体或体或-体对活性无影响体对活性无影响。现在学习的是第10页，共64页强心苷的结构与活性的关系研究强心苷的结构与活性的关系研究 17-位的位的,-不饱和内酯环和甾体环对于的酶抑制是非常重要的饱不饱和内酯环和甾体环对于的酶抑制是非常重要的饱和的内酯环活性较低和的内酯环活性较低，但此内酯环也可以被立体、电性与内酯环，但此内酯环也可以被立体、电性与内酯环相似的开链不饱和腈取代，其活性还有所提高相似的开链不饱和腈取代，其活性还有所提高。2.强心苷分子的甾环部分对于其活性的贡献也是必不可少的，单强心苷分子的甾环部分对于其活性的贡献也是必不可少的，单独独,-不饱和内酯环是无强心作用的，特别甾核的四个环的结合不饱和内酯环是无强心作用的，特别甾核的四个环的结合方式，尤其是方式，尤其是C-D环的顺式是至关重要的。环的顺式是至关重要的。现在学习的是第11页，共64页现在学习的是第12页，共64页地高辛地高辛DigoxinCH3H3CHOHOHHOOOOOH3CHOOH3COHOCH3HOHOOH化学名：化学名：(3,5,12)-3-(O-2,6-脱氧脱氧-D-核核-己吡喃糖基己吡喃糖基-(14)O-2,6-二脱氧二脱氧-D-核核-己吡喃糖基己吡喃糖基-(14)-2,6-二脱氧二脱氧-D-核核-己吡喃糖基己吡喃糖基)氧代氧代-12,14-二羟基卡二羟基卡-20(22)烯内酯烯内酯(3,5,12)-3-(O-2,6-Dideoxy-D-ribo-hexopyranosyl-(14)-O-2,6-dideo-xy-D-ribo-hexopyranosyl-(14)-2,6-dideoxy-D-ribo-hexopyranosyl)oxy-12,14-dihydroxycard-20(22)-enolide 治疗血药浓度为治疗血药浓度为0.5ng/ml1.5ng/ml，而中毒血药浓度为，而中毒血药浓度为2ng/ml 临床上用于治疗急性或慢性心力衰竭，尤其对心房颤动及室上性心动过速临床上用于治疗急性或慢性心力衰竭，尤其对心房颤动及室上性心动过速 现在学习的是第13页，共64页-受体激动剂类受体激动剂类作用机理：作用机理：心肌上的肾上腺素受体多为心肌上的肾上腺素受体多为1-受体，当兴奋受体，当兴奋1-受体时，可产生一个有效的心肌收缩作受体时，可产生一个有效的心肌收缩作用，其机理在于能激活腺苷环化酶，使用，其机理在于能激活腺苷环化酶，使ATP转化为转化为cAMP，促进钙离子进入心肌细胞，促进钙离子进入心肌细胞膜，从而增强心肌收缩力。然而，大多数的肾上腺素激动剂由于可加速心率和产生血膜，从而增强心肌收缩力。然而，大多数的肾上腺素激动剂由于可加速心率和产生血管收缩作用，限制了治疗心衰的价值管收缩作用，限制了治疗心衰的价值。HNHOHOCH3OHHNCH3HOHOOH肾上腺素 NH2HOHO多巴胺 多巴酚丁胺(Dobutamine)现在学习的是第14页，共64页NHOOCH3H3COOCH3H3CCH3异波帕胺(Ibopamine)HNOOOHOHH3CH3C地诺帕明(Denopamine)HNHOHONH多培沙明(Dopexamine)HNHOOHCH3OHHNHOOHCH3OHHNHOOHCH3OH布托巴胺(Butopamine)现在学习的是第15页，共64页磷酸二酯酶抑制剂磷酸二酯酶抑制剂 磷酸二酯酶抑制剂磷酸二酯酶抑制剂(Phosphodiesterase,PDE)的作用靶点；的作用靶点；为水解和灭活为水解和灭活cAMP和和cGMP，目前已经发现，目前已经发现7种同工酶，其中种同工酶，其中PDE-型位于细胞膜型位于细胞膜，活性也高、选择性强，为心肌细胞降解，活性也高、选择性强，为心肌细胞降解cAMP的主要亚型，抑制的主要亚型，抑制PDE-的活性，的活性，将明显减少心肌细胞将明显减少心肌细胞cAMP降解而提高降解而提高AMP含量。含量。HNNOH2NHNNONCCH3氨力农(Amirinone)米力农(Milrinone)现在学习的是第16页，共64页HNNHCH3OOSH3CNHNNHCH2CH3OOHNNHCH3OOSH3CNHNNHCH2CH3OOHNNHCH3OOSH3CNHNNHCH2CH3OOHNNHCH3OOSH3CNHNNHCH2CH3OOHNNHCH3OOSH3CNHNNHCH2CH3OO依洛昔酮(Enoximone)匹罗昔酮(Piroximone)对心脏有正性肌力作用，对血管平滑肌和支气管平滑肌有松对心脏有正性肌力作用，对血管平滑肌和支气管平滑肌有松弛作用，对血小板聚集有抑制作用，并能增加心排出量，减弛作用，对血小板聚集有抑制作用，并能增加心排出量，减轻前后负荷，缓解轻前后负荷，缓解CHF症状。但氨力农仅限于洋地黄等药物症状。但氨力农仅限于洋地黄等药物治疗无效的住院患者心衰时短期治疗。限制其临床应用的原因治疗无效的住院患者心衰时短期治疗。限制其临床应用的原因是副作用较多，主要为血小板下降，肝酶异常，心律失常及严是副作用较多，主要为血小板下降，肝酶异常，心律失常及严重低血压等重低血压等 现在学习的是第17页，共64页抗心律失常药物抗心律失常药物(Antiarrhythmic Drugs)心律失常是心动规律和频率异常，此时心房心室正常激活和运动顺序发生障碍。心律失常心律失常是心动规律和频率异常，此时心房心室正常激活和运动顺序发生障碍。心律失常分为心动过速和心动过缓型两种分为心动过速和心动过缓型两种 抗心律失常药物的作用机理抗心律失常药物的作用机理心脏电生理活动的正常节律受到很多因素的影响。起搏细心脏电生理活动的正常节律受到很多因素的影响。起搏细胞功能失调或房室节传导阻滞都可以引起心律失常。一些胞功能失调或房室节传导阻滞都可以引起心律失常。一些疾病如动脉粥样硬化、甲状腺机能亢进以及肺病都可能是疾病如动脉粥样硬化、甲状腺机能亢进以及肺病都可能是诱发因素。心律失常可由冲动形成障碍和冲动传导障碍或诱发因素。心律失常可由冲动形成障碍和冲动传导障碍或二者兼有所引起。心肌细胞的静息膜电位，膜内负于膜外二者兼有所引起。心肌细胞的静息膜电位，膜内负于膜外约约-90mV，处于极化状态。心肌细胞兴奋是哦，发生除极，处于极化状态。心肌细胞兴奋是哦，发生除极和复极，形成动作电位。和复极，形成动作电位。现在学习的是第18页，共64页现在学习的是第19页，共64页所至，其通道在所至，其通道在-50mV开始开放，它除极达到阈电位就重新激发动作电位。开始开放，它除极达到阈电位就重新激发动作电位。复极过程中膜电位恢复到复极过程中膜电位恢复到-60mV-50mV时，细胞才对刺激发生可发生扩布动作电位。从除极开始时，细胞才对刺激发生可发生扩布动作电位。从除极开始到这以前的一段时间即为有效不应期到这以前的一段时间即为有效不应期(effective refractory period,ERP)，它反映快钠通道恢复有效开放，它反映快钠通道恢复有效开放所需要的最短时间，其时间长短一般与所需要的最短时间，其时间长短一般与AOD的长短变化相应，但程度可有所不同。一个的长短变化相应，但程度可有所不同。一个APD中，中，ERP数值大，就意味着心肌不起反映的时间延长，不易发生快速性心律失常。数值大，就意味着心肌不起反映的时间延长，不易发生快速性心律失常。现在学习的是第20页，共64页降低自律性降低自律性药物抑制快反应细胞药物抑制快反应细胞4相相Na+内流或抑制慢反应细胞内流或抑制慢反应细胞4相相Ca2+内流就能降低自律性。药物促使内流就能降低自律性。药物促使K外流，增大最外流，增大最大舒张电位，使其较远离阈电位，也降低自律性。大舒张电位，使其较远离阈电位，也降低自律性。减少后除极与触发活动早后除极的发生与减少后除极与触发活动早后除极的发生与Ca2内内流增多有关，因此钙拮抗剂药物对之有效。迟后除极所流增多有关，因此钙拮抗剂药物对之有效。迟后除极所致的触发活动与细胞内致的触发活动与细胞内Ca2+过多和短暂过多和短暂Na+内流有关，内流有关，因此钙拮抗剂药物和钠通道阻滞药对之有效因此钙拮抗剂药物和钠通道阻滞药对之有效现在学习的是第21页，共64页现在学习的是第22页，共64页抗心律失常药的分类抗心律失常药的分类现在学习的是第23页，共64页IA类抗心律失常药物类抗心律失常药物 奎尼丁奎尼丁(Quinidine)治疗阵发性心动过速、心房颤动和早搏的药物治疗阵发性心动过速、心房颤动和早搏的药物 NHHOHH3CON化学名为(9S)-6-甲氧基辛可宁-9-醇(9S)-6-Methoxycinchonan-9-ol)。奎尼丁的理化性质；奎尼丁的理化性质；奎尼丁游离碱为白色无定形粉末，味苦。微溶于水，溶于乙醇、乙醚、氯仿，奎尼丁硫奎尼丁游离碱为白色无定形粉末，味苦。微溶于水，溶于乙醇、乙醚、氯仿，奎尼丁硫酸盐为白色针状结晶见光变暗，溶于水、沸水、乙醇、氯仿，不溶于乙醚。在不同的溶酸盐为白色针状结晶见光变暗，溶于水、沸水、乙醇、氯仿，不溶于乙醚。在不同的溶剂中，其比旋度不同，剂中，其比旋度不同，25D+212(95%乙醇乙醇)，25D+260(HCl)其游离碱的其游离碱的pka15.4，pka210.0。1%的硫酸盐水溶液的的硫酸盐水溶液的pH6.06.8。奎尼丁分子中有两个氮原子，其中奎宁环的叔氮原子碱性较强。可制成各种盐类应用，奎尼丁分子中有两个氮原子，其中奎宁环的叔氮原子碱性较强。可制成各种盐类应用，常用的有硫酸盐、葡萄糖酸盐、聚半乳糖醛酸盐等。口服时这些盐都有较好的吸收常用的有硫酸盐、葡萄糖酸盐、聚半乳糖醛酸盐等。口服时这些盐都有较好的吸收(大大约约95%)，由于硫酸盐水溶性小，只适宜于制作片剂。而葡萄糖酸盐则水溶性大、刺激性少适，由于硫酸盐水溶性小，只适宜于制作片剂。而葡萄糖酸盐则水溶性大、刺激性少适于制成注射液，但在临床上奎尼丁的注射液使用较少。于制成注射液，但在临床上奎尼丁的注射液使用较少。现在学习的是第24页，共64页NH3CONHH2CHOHH1234689NNHH2CHOHHNH3CONHH2CHOHHNNHH2CHOHH奎宁（3R:4S:8S:9R）奎尼丁（3R:4S:8S:9S）辛可宁(3R:4S:8S:9S)辛可尼定（3R:4S:8S:9R）NH3CHHOHH3CONNH3CHHOHH3CONNH3CHHOHH3CON 双氢奎尼丁双氢奎尼丁 现在学习的是第25页，共64页药物代谢药物代谢奎尼丁主要发生在肝脏奎尼丁主要发生在肝脏 NH2CHHOHH3CONOHNH2CHHOHHONNHHOHH3CONHO 2-羟基奎尼丁羟基奎尼丁 O-去甲基奎尼丁去甲基奎尼丁 乙烯基氧化物乙烯基氧化物现在学习的是第26页，共64页H2NNHNC2H5OC2H5HCl化学名为化学名为4-氨基氨基-N-2-(二乙胺二乙胺)乙基乙基苯甲酰胺盐酸盐。又名奴氟卡因胺。苯甲酰胺盐酸盐。又名奴氟卡因胺。4-Amino-N-2-(diethylamino)ethylbenzamide monohydrochloride。普鲁卡因胺普鲁卡因胺 Procainamide普鲁卡因胺源于发现局麻药物普鲁卡因具有短效的抗心律失常作用，但由于普普鲁卡因胺源于发现局麻药物普鲁卡因具有短效的抗心律失常作用，但由于普鲁卡因的中枢毒性、作用时间短以及由于在体内迅速的水解和酶解不能口服的鲁卡因的中枢毒性、作用时间短以及由于在体内迅速的水解和酶解不能口服的缺点，限制其在此方面的临床价值。因此将酯基以其电子等排体酰胺基置换得缺点，限制其在此方面的临床价值。因此将酯基以其电子等排体酰胺基置换得到了普鲁卡因胺。它对血浆的酯酶和化学水解都比较稳定，因此可以口服，生到了普鲁卡因胺。它对血浆的酯酶和化学水解都比较稳定，因此可以口服，生物利用度可达物利用度可达7080%。现在学习的是第27页，共64页普鲁卡因体内代谢主要发生在肝脏，其产物为对氨基苯甲酸和有肝脏中的普鲁卡因体内代谢主要发生在肝脏，其产物为对氨基苯甲酸和有肝脏中的N-乙酰基转移酶乙酰基转移酶催化生成催化生成N-乙酰基普鲁卡因胺，后者为活性代谢物，被称为乙酰卡尼具有抗心律失常活性，属于乙酰基普鲁卡因胺，后者为活性代谢物，被称为乙酰卡尼具有抗心律失常活性，属于III类抗心律失常药物。这种乙酰化作用受基因调控，因此存在个体差异。类抗心律失常药物。这种乙酰化作用受基因调控，因此存在个体差异。普鲁卡因用于治疗阵发性心动过速、频发早搏，心房颤动和心房扑动、快速型室性和普鲁卡因用于治疗阵发性心动过速、频发早搏，心房颤动和心房扑动、快速型室性和房性心律失常。房性心律失常。IB类抗心律失常药物类抗心律失常药物 主要有利多卡因主要有利多卡因(Lidocaine)、美西律、美西律(Meixletine)、妥卡胺、妥卡胺(Tocainide)和苯妥英和苯妥英(Phenytoin)H3CCH3HNNCH3CH3OCH3CH3OCH3NH2CH3CH3OCH3NH2CH3CH3OCH3NH2CH3CH3OCH3NH2CH3CH3OCH3NH2H3CCH3HNH3CNH2OH3CCH3HNH3CNH2OH3CCH3HNH3CNH2OHNNHOOHNNHOOHNNHOO现在学习的是第28页，共64页IC类抗心律失常药物类抗心律失常药物 IC类抗心律失常药物降低去极化最大速率，对动作电位时间无影响类抗心律失常药物降低去极化最大速率，对动作电位时间无影响 CF2CF3CF2CF3NHHNO醋酸氟卡尼醋酸氟卡尼Flecainide Acetate 化学名为化学名为()N-(2-哌啶基甲基哌啶基甲基)2,5-双双 (2,2,2-三三氟乙氧基氟乙氧基)苯甲酰胺苯甲酰胺()-N-(2-piperidinyl methyl)-2,5-bis(2,2,2-trifluoroethoxy)benzamide)。氟卡尼有两种光学异构体，氟卡尼有两种光学异构体，R型为左旋型为左旋26D-3.30(甲醇甲醇)，mp.102104，其盐，其盐酸盐酸盐26D-20.0，S型为右旋型为右旋26D26D+3.4(甲醇甲醇)，mp.104105，其盐酸盐，其盐酸盐26D+20.0。现在学习的是第29页，共64页ONHOOHCH3普罗帕酮普罗帕酮(Propafenone)化学名为化学名为1-2-2-羟基羟基-3-(丙胺基丙胺基)丙氧基丙氧基苯基苯基-3-苯基苯基-1-丙酮丙酮1-2-2-Hydroxy-3-(propylamino)propoxyphenyl-3-phenyl-1-propanone。普罗帕酮的作用特点：普罗帕酮的作用特点：可抑制心肌可抑制心肌Na+、K+内流，具有膜稳定作用，可降低快反应、慢反应动作点为内流，具有膜稳定作用，可降低快反应、慢反应动作点为O和和4相除极速率，降低心房和心室的兴奋性，降低自律性和抑制房室结的传导性。由于结构中含相除极速率，降低心房和心室的兴奋性，降低自律性和抑制房室结的传导性。由于结构中含有有-受体阻断剂的结构片断，所以有一定程度的受体阻断剂的结构片断，所以有一定程度的-阻滞活性并还具有钙拮抗活性阻滞活性并还具有钙拮抗活性 因其具有两个对映的旋光异构体因其具有两个对映的旋光异构体(R)和和(S)，在药效和药物代谢动力学方面存在明显的立体选择性差，在药效和药物代谢动力学方面存在明显的立体选择性差异，两者均具有钠通道阻滞作用，但异，两者均具有钠通道阻滞作用，但(S)型异构体的型异构体的-受体阻断作用是受体阻断作用是(R)型异构体的型异构体的100倍，单次倍，单次应用应用(S)型体和型体和(R)型体时，型体时，(S)型异构体的代谢清除率大于型异构体的代谢清除率大于(R)型异构体。但长期应用消旋体的型异构体。但长期应用消旋体的制剂后，制剂后，(S)型体的代谢清除率又小于型体的代谢清除率又小于(R)型体，型体，现在学习的是第30页，共64页在体内的光学异构体的相互作用。在体内的光学异构体的相互作用。(R)型异构体通过竞争型异构体通过竞争CYP2D6减慢减慢(S)型异构体的代型异构体的代谢，谢，(S)型异构体在体内的消除减少，而型异构体在体内的消除减少，而(R)型异构体的消除增大，型异构体的消除增大，(R)型异构体竞争性抑制型异构体竞争性抑制(S)型异构体的体内消除。型异构体的体内消除。两异构体在体内氧化过程均由细胞色素两异构体在体内氧化过程均由细胞色素P450D6酶所介导，酶所介导，(R)型异构体与型异构体与(S)型异构体均与细胞型异构体均与细胞色素色素P450D6酶结合并发生相互抑制作用，但酶结合并发生相互抑制作用，但(R)型异构体对酶的亲和力大于型异构体对酶的亲和力大于(S)型异构体型异构体，所以先于与酶的结合位点作用，其自身代谢有所加强，减少，所以先于与酶的结合位点作用，其自身代谢有所加强，减少(S)型异构体与酶的结型异构体与酶的结合机率，从而使合机率，从而使(S)型异构体的消除减慢，血药浓度增加。型异构体的消除减慢，血药浓度增加。口服吸收完全，肝内迅速代谢，代谢产物为口服吸收完全，肝内迅速代谢，代谢产物为5-羟基丙胺苯丙酮，也有抗心律失常作用。羟基丙胺苯丙酮，也有抗心律失常作用。普罗帕酮临床上用于室性或室上性异位搏动和心动过速，预激综合征等普罗帕酮临床上用于室性或室上性异位搏动和心动过速，预激综合征等 现在学习的是第31页，共64页OCH3OOHCH3OHOOPt/C H2OHOOHOClOOOH2NCH3ONHOOHCH3AlCl3普罗帕酮的合成普罗帕酮的合成 现在学习的是第32页，共64页钾通道阻断剂钾通道阻断剂钾通道阻断剂也被称为钾通道阻断剂也被称为类药物，它可使类药物，它可使APD延长效应，这主要取决于对各种钾外流通道的抑制延长效应，这主要取决于对各种钾外流通道的抑制作用。这类药物的作用原理是选择作用于心肌延迟整流钾通道，延长动作电位的时程，既二期作用。这类药物的作用原理是选择作用于心肌延迟整流钾通道，延长动作电位的时程，既二期(平台平台)的的延长延长 盐酸胺碘酮盐酸胺碘酮Amiodarone HydrochlorideOCH3OIIONCH3CH3HCl化学名为化学名为(2-丁基丁基-3-苯并呋喃基苯并呋喃基)4-2-(二乙氨基二乙氨基)乙氧基乙氧基-3,5-二碘苯基二碘苯基甲酮盐酸盐甲酮盐酸盐(2-Butyl-3-benzofuranyl)4-(2-(diethyl amino)ethoxy)-3,5-diiodophenyl methanone hydro-chloride)。现在学习的是第33页，共64页OOOCH3OCH3OCH3天然产物凯林天然产物凯林具有解痉和扩冠作用 OC4H9IIONHCH2CH3O胺碘酮的主要代谢物为去乙基胺碘酮，与胺碘酮有类似药理作用胺碘酮的主要代谢物为去乙基胺碘酮，与胺碘酮有类似药理作用 主要作用是延长房室结、心房肌和心室肌的动作电位时间和有主要作用是延长房室结、心房肌和心室肌的动作电位时间和有效不应期。胺碘酮还有抗颤动作用。对其它抗心律失常药无效效不应期。胺碘酮还有抗颤动作用。对其它抗心律失常药无效的顽固性阵发性心动过速常能奏效。的顽固性阵发性心动过速常能奏效。类类-受体阻断剂和受体阻断剂和类钙离子拮抗剂类钙离子拮抗剂现在学习的是第34页，共64页三、抗心绞痛药物三、抗心绞痛药物(Antianginal Drugs)心绞痛原因多为冠状动脉粥样硬化引起的心肌缺血的短暂发作。其病理生理基心绞痛原因多为冠状动脉粥样硬化引起的心肌缺血的短暂发作。其病理生理基础为氧的供需平衡失调，心肌耗氧量增加、冠脉供氧不足或血携氧能力降低等础为氧的供需平衡失调，心肌耗氧量增加、冠脉供氧不足或血携氧能力降低等均可诱发心绞痛的发作均可诱发心绞痛的发作治疗心绞痛的合理途径是增加供氧或降低耗氧治疗心绞痛的合理途径是增加供氧或降低耗氧 抗心绞痛药物分类：抗心绞痛药物分类：硝酸酯基亚硝酸酯类；硝酸酯基亚硝酸酯类；钙拮抗剂钙拮抗剂受体阻断剂及其他类型的抗心绞痛药物受体阻断剂及其他类型的抗心绞痛药物 本类药物都是醇或多元醇与硝酸或亚硝酸而成的酯本类药物都是醇或多元醇与硝酸或亚硝酸而成的酯 硝酸酯和亚硝酸酯类硝酸酯和亚硝酸酯类现在学习的是第35页，共64页O2NOONO2ONO2O2NOONO2ONO2O2NOH3CCH3ONO2硝酸甘油硝酸甘油 亚硝酸异戊酯亚硝酸异戊酯 丁四硝酯丁四硝酯O2NOO2NOONO2ONO2OOO2NOONO2HH戊四硝酯戊四硝酯 硝酸异山梨酯硝酸异山梨酯现在学习的是第36页，共64页硝酸酯类药物内皮细胞活化鸟苷酸环化酶鸟苷酸环化酶活化肌凝蛋白轻链激酶肌凝蛋白轻链磷酸化肌凝蛋白轻链肌动蛋白收缩松弛肌凝蛋白轻链NOGMPcGMP硝酸酯类药物通过生物转化形成一氧化氮硝酸酯类药物通过生物转化形成一氧化氮(NO)，NO具有高度的脂溶性，能通过细胞膜，激活鸟苷酸具有高度的脂溶性，能通过细胞膜，激活鸟苷酸环化酶，使细胞内环化酶，使细胞内cGMP的含量增加，激动依赖性的蛋白激酶引起相应底物的磷酸化状态的改的含量增加，激动依赖性的蛋白激酶引起相应底物的磷酸化状态的改变，结果导致肌凝蛋白轻链去磷酸化。由于肌凝蛋白轻链去磷酸化过程调控平滑肌细胞收缩状变，结果导致肌凝蛋白轻链去磷酸化。由于肌凝蛋白轻链去磷酸化过程调控平滑肌细胞收缩状态的维持，因此，松弛血管平滑肌。现已证明，态的维持，因此，松弛血管平滑肌。现已证明，NO既为内皮衍生的松驰因子既为内皮衍生的松驰因子(EDRF)在冠在冠状粥样硬化以及急性缺血时，状粥样硬化以及急性缺血时，EDRF释放减少，外源性硝酸酯可以补充内源性释放减少，外源性硝酸酯可以补充内源性NO的不的不足，这些非内皮依赖性的足，这些非内皮依赖性的NO供体，对冠状动脉病变处于痉挛状态血管的松驰作用远远供体，对冠状动脉病变处于痉挛状态血管的松驰作用远远强于对正常血管段的作用强于对正常血管段的作用 现在学习的是第37页，共64页硝酸酯类药物的起效时间、最大有效时间和作用时程的关系硝酸酯类药物的起效时间、最大有效时间和作用时程的关系硝酸酯类药物连续用药后可出现耐受性。原因是硝酸酯类药物连续用药后可出现耐受性。原因是“硝酸酯受体硝酸酯受体”中的巯基被耗竭有关，给与硫中的巯基被耗竭有关，给与硫化物还原剂能迅速反转这一耐受现象。化物还原剂能迅速反转这一耐受现象。此类口服吸收较好，大经肝脏首过效应后大部分已被代谢，因此血药浓度极低。其药物代此类口服吸收较好，大经肝脏首过效应后大部分已被代谢，因此血药浓度极低。其药物代谢动力学特点是吸收快，起效快。本类药物在肝脏被谷胱甘肽、有机硝酸酯还原酶降解，谢动力学特点是吸收快，起效快。本类药物在肝脏被谷胱甘肽、有机硝酸酯还原酶降解，脱去硝基成为硝酸盐而失效，并与葡萄糖酸结合，经肾排泄。主要为肾脏排泄，其次为胆脱去硝基成为硝酸盐而失效，并与葡萄糖酸结合，经肾排泄。主要为肾脏排泄，其次为胆汁排泄汁排泄 现在学习的是第38页，共64页硝酸异山梨酯硝酸异山梨酯 Isosorbide DinitrateOOO2NOONO2HH化学名为化学名为1，4，：，：3，6-二脱水二脱水-D-山梨醇山梨醇-2，5-二硝酸酯二硝酸酯 1,4:3,6-dianhydro-D-sorbitol 2,5-dinitrate。又名硝异梨醇，。又名硝异梨醇，消心痛。消心痛。硝酸异山梨酯的结晶有稳定型和不稳定型两种硝酸异山梨酯的结晶有稳定型和不稳定型两种 2-硝酸异山梨醇酯，硝酸异山梨醇酯，半衰期为半衰期为1.82h 5-硝酸异山梨醇酯，硝酸异山梨醇酯，半衰期为半衰期为57.6h HOOHOHHOHHOHHOHHOOHHHOHHOHOOHHHONO2HONO2H2SO4HNO3H2SO4硝酸异山梨酯的合成硝酸异山梨酯的合成现在学习的是第39页，共64页OOHHHOHHOHCH3COOHOOHHHHOHOCOCH3OOHHHONO2HOCOCH3OOHHHONO2HOHNaOHH3CSO3HHNO35-单硝酸异山梨醇酯的合成单硝酸异山梨醇酯的合成 现在学习的是第40页，共64页第二节第二节 抗高血压药物抗高血压药物(Antihypertensive Agents)高血压是指动脉血压升高超过正常值，根据世界卫生组织高血压是指动脉血压升高超过正常值，根据世界卫生组织(WHO)建议，成年人血压建议，成年人血压(收缩压收缩压/舒舒张压张压)超过超过140/90mmHg为高血压诊断标准。高血压是脑卒中、心力衰竭、肾衰竭的主要为高血压诊断标准。高血压是脑卒中、心力衰竭、肾衰竭的主要危险因素，与冠心病和糖尿病关系密切。危险因素，与冠心病和糖尿病关系密切。90%以上的高血压病因不明，成为原发性高以上的高血压病因不明，成为原发性高血压。部分病人的高血压是肾脏或内分泌疾病的症状之一，成为症状性高血压。常见血压。部分病人的高血压是肾脏或内分泌疾病的症状之一，成为症状性高血压。常见伴有症状性高血压的疾病有肾动脉狭窄、嗜铬细胞瘤、原发性醛固酮增多症和妊娠中伴有症状性高血压的疾病有肾动脉狭窄、嗜铬细胞瘤、原发性醛固酮增多症和妊娠中毒症等。原发性高血压病因一般不明，但合理通过应用抗高血压药物控制血压，能大毒症等。原发性高血压病因一般不明，但合理通过应用抗高血压药物控制血压，能大幅度减少脑卒中的危险性和高血压引起的心力衰竭、肾衰竭等心脏和肾脏的并发症的幅度减少脑卒中的危险性和高血压引起的心力衰竭、肾衰竭等心脏和肾脏的并发症的发生率，从而延长高血压患者的寿命发生率，从而延长高血压患者的寿命。抗高血压药物按其作用机理分类为：抗交感神经药物、血管扩张药物、作用于肾素血管紧张素系抗高血压药物按其作用机理分类为：抗交感神经药物、血管扩张药物、作用于肾素血管紧张素系统的药物、钙离子通道拮抗剂、利尿药等统的药物、钙离子通道拮抗剂、利尿药等 现在学习的是第41页，共64页脑神经节心输出量增加肾脏血管收缩血流量增加高血压外周阻力增加 甲基多巴 盐酸可乐定神经阻断剂利血平血管扩张剂ACE抑制剂血管紧张素利尿剂-受体阻断剂肾素-血管紧张素-醛固酮 系统增大血容积现在学习的是第42页，共64页一、交感神经药物交感神经药物Sympatholytic Drugs交感神经药物主要包括中枢作用的降压药物、神经节的阻断药物、交感神经药物主要包括中枢作用的降压药物、神经节的阻断药物、-肾上腺素受肾上腺素受体拮抗剂、体拮抗剂、-肾上腺素受体拮抗剂、混合肾上腺素受体拮抗剂、混合/-肾上腺素受体拮抗剂及肾上腺素能神经元阻滞肾上腺素受体拮抗剂及肾上腺素能神经元阻滞剂剂此类药物多为具有高度脂溶性，可通过血脑屏障，产生中等强度的降压作用此类药物多为具有高度脂溶性，可通过血脑屏障，产生中等强度的降压作用 NHNHNClClNNClClHNNH2NHClClHNNH2NHO.HCl盐酸可乐定盐酸可乐定 胍那苄胍那苄 胍法辛胍法辛选择性的激动延髓孤束核次级神经元突触后膜的2-受体和延髓服外侧核吻侧端的I1-咪唑啉受体，使外周交感神经活性降低从而导致血压下降 现在学习的是第43页，共64页鉴于发现盐酸可乐定和其结构类似物所产生的中枢降压作用为刺激鉴于发现盐酸可乐定和其结构类似物所产生的中枢降压作用为刺激2-肾上腺素受体和肾上腺素受体和I1-咪唑咪唑啉受体，导致了新一代中枢抗高血压药物的开发，既啉受体，导致了新一代中枢抗高血压药物的开发，既I1-咪唑啉受体拮抗剂的研究，莫索尼定咪唑啉受体拮抗剂的研究，莫索尼定(Mixonidine)和利美尼定和利美尼定(Rilmenidine)对对I1-咪唑啉受体显示出高度的亲和性，而对咪唑啉受体显示出高度的亲和性，而对2-肾上肾上腺素受体的亲和性较弱，因此在产生抗高血压作用时，几乎没有像盐酸可乐定等腺素受体的亲和性较弱，因此在产生抗高血压作用时，几乎没有像盐酸可乐定等激动激动2-肾上腺素受体所产生那样的镇静、心动过缓和精神抑郁副作用。肾上腺素受体所产生那样的镇静、心动过缓和精神抑郁副作用。NNNHNHNClOCH3H3CONHN莫索尼定莫索尼定 利美尼定利美尼定莫索尼定为盐酸可乐定结构中的苯环置换为嘧啶环后的衍生物。莫索尼定降压作用可靠，莫索尼定为盐酸可乐定结构中的苯环置换为嘧啶环后的衍生物。莫索尼定降压作用可靠，疗效与盐酸可乐定相当。利美尼定为噁唑类化合物，是咪唑经生物电子等排置换后所得。疗效与盐酸可乐定相当。利美尼定为噁唑类化合物，是咪唑经生物电子等排置换后所得。对咪唑啉受体对咪唑啉受体I亚型的亲和力是亚型的亲和力是a2-受体的受体的2.5倍，不抑制心脏收缩，不改变肾功能，副作用较倍，不抑制心脏收缩，不改变肾功能，副作用较小。利美尼定的另一重要作用是减少钠潴留小。利美尼定的另一重要作用是减少钠潴留 现在学习的是第44页，共64页2.作用于神经末梢的药物作用于神经末梢的药物利舍平利舍平ReserpineNHNH3COHHHH3COOCOOCH3OCH3OCH3OCH3O化学名为化学名为11，17-二甲氧基二甲氧基-18-(3，4，5-三三甲氧基苯甲酰甲氧基苯甲酰)氧氧-3，20-育亨烷育亨烷-16-甲酸甲酯甲酸甲酯(11,17-Dimethoxy-18b-(3,4,5-trimethoxy benzoyl)oxy)-3b,20a-yohimban-16b-carobxylic acid methyl erter)。作用特点；作用特点；利舍平抑制转运利舍平抑制转运Mg-ATP酶的活性以影响去甲肾上腺素、肾上腺素、多巴胺、酶的活性以影响去甲肾上腺素、肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺进入羟色胺进入神经细胞内囊束泡中储存，使这些神经递质不能被重新吸收、储存以备再次利用，而被单神经细胞内囊束泡中储存，使这些神经递质不能被重新吸收、储存以备再次利用，而被单胺氧化酶很快破坏失活，导致神经末稍递质耗竭，肾上腺素能传递受阻，降低交感紧张和胺氧化酶很快破坏失活，导致神经末稍递质耗竭，肾上腺素能传递受阻，降低交感紧张和引起血管舒张，因而表现出降压作用。其降压作用的特点是缓慢、温和而持久。利舍平能引起血管舒张，因而表现出降压作用。其降压作用的特点是缓慢、温和而持久。利舍平能进入中枢神经系统，耗竭中枢的神经递质去甲肾上腺素和进入中枢神经系统，耗竭中枢的神经递质去甲肾上腺素和5-羟色胺，也可以治疗某些精羟色胺，也可以治疗某些精神疾病。神疾病。现在学习的是第45页，共64页利舍平的理化性质利舍平的理化性质；略溶于水，易溶于氯仿、二氯甲烷、冰乙酸，溶于甲醇、乙醇、乙醚等。利舍略溶于水，易溶于氯仿、二氯甲烷、冰乙酸，溶于甲醇、乙醇、乙醚等。利舍平具有旋光性平具有旋光性 23D 118(CHCl3);26D 164(C=0.96 吡啶中吡啶中);26D168(C=0.624 in DMF)，具有弱碱性，具有弱碱性，pKb6.6。mp.264265。利血平利血平C15,C20上的氢和上的氢和C17上的甲氧基为上的甲氧基为-构型。根据利舍平酸易形成构型。根据利舍平酸易形成-内酯而不发生内酯而不发生转向的事实，证明转向的事实，证明C16和和 C18的取代基处于同边为的取代基处于同边为-构型构型。在光和热的影响下，利舍平的在光和热的影响下，利舍平的3-H能发生差向异构化，生成无效的能发生差向异构化，生成无效的3-异利舍平异利舍平(3-Isoreserpine)。NHNH3COHHHH3COOCOOCH3OCH3OCH3OCH3ONHNH3CONHNH3CO 3,4-二去氢利舍平 3,4,5,6-四去氢利舍平现在学习的是第46页，共64页本品及其水溶液都比较稳定，最稳定的本品及其水溶液都比较稳定，最稳定的pH为为3.0。但在酸、碱催化下水溶液可发生。但在酸、碱催化下水溶液可发生水解。碱性水解断裂两个酯基，生成利舍平酸水解。碱性水解断裂两个酯基，生成利舍平酸(Reserpic acid)。研究表明，利舍平酸也有活性。研