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小 专 论 稳态应激 变化的稳态 摘要稳态应激是指通过变化的稳态。本文介绍了稳态应激的基本思想和稳态应激负荷、 稳态应 激超负荷类型等相关概念， 对 Allostasis 一词的中文译名进行了探讨。认为稳态应激是对稳态概念 的发展， 是生物学认识论上的进步。稳态应激及其相关模型对于深入地认识和理解应激状况下生 命有机体的调节机制具有重要意义。 关键词稳态应激; 内环境; 稳态; 应激; 稳态应激负荷; 稳态应激超负荷类型 中图分类号Q411 稳态应激( allostasis) 是指通过变化的稳态( sta- bility through change) 1 。稳态( homeostasis) 是现代 生理学乃至现代生物学最经典和最重要的概念之 一。稳态概念的基本思想是指生命有机体的生理调 节大多是围绕调定点( set point) 上下波动的， 是一 个动态平衡的过程。基于稳态的生理功能的调节控 制是通过负反馈控制系统实现的。稳态概念和理论 在生理学中提出后， 在生物学和其它学科中得到了 广泛的应用和发展 2， 3 。同时， 一些学者也发现了 稳态理论在解释生命现象时存在的问题与不足， 特 别是在如何解释应激状态下生理机能的调节方式 时。因此， 稳态应激的概念被提出 1， 3 。稳态应激 的概念提出后， 其理论或模型在生理学、 神经生物 学、 生态学和心理学等诸多领域得到了应用和发 展 3 6 。本文仅从生理学角度做一些简要的介绍， 并对 allostasis 一词的中文译名和稳态应激在生物学 认识论上的意义进行一些探讨。 一、 稳态应激的提出 二十世纪二十年代， 坎农( Walter Bradford Can- non) 发展了贝尔纳( Claude Bernard) 的内环境( in- ternal milieu) 理论， 提出了 “稳态” 的概念， 认为稳态 是机体内环境中的各种理化因素的动态平衡。1948 年， 美国数学家维纳( Norbert Wiener) 提出维持稳态 的生理机能的调节控制是由负反馈系统实现的， 通 过负反馈调节而维持生理机能的动态平衡。自此， 稳态成为整个生理学的核心概念1， 2 。 随着生理学的发展， 稳态的概念已不再局限于 内环境的理化性质， 而是扩大到从细胞和分子水平、 器官和系统水平到整体水平的各种生理功能活动。 目前在生理学中稳态通常指各种层次水平上生理功 能在神经和体液等因素的调节下保持相对稳定的状 态。不仅如此， 稳态还扩展到生物学的其它领域乃 至心理学等其它学科2， 3 。 在自然界中， 生命有机体不仅无时不面对外界 环境的挑战， 而且无时不面对自身生理或心理状态 的挑战。生命有机体必须迅速地做出正确的选择以 面对这些挑战。实际上这就是生理学上很早就提出 来的应激( stress) 问题。生命有机体通过负反馈系 统维持稳态的方式应对这些挑战时有三个问题不易 解释: 一是事后发生; 二是缓慢; 三是不经济。显然， 稳态模式下生理机能的调节控制难以满足生命有机 体在应激状态下生理调节的需要。基于这些问题， Sterling 和 Eyer 在 1988 年提出了稳态应激的概 念 1 ， 并创建了 allostasis 这个词， 其构成是 allo 和 stasis， allo 有变体和不同的意思，stasis 则表示稳定 和平衡。此后， McEwen 和 Sterllar 在 1993 年提出了 稳态应激负荷( allostatic load) 的概念， 把生命有机 体偏离自身稳态的变化程度称为稳态应激负荷7 。 稳态应激概念的提出， 以及相关模型和理论的建立， 发展了稳态理论， 可以更好地解释当外界环境变化 和生命有机体自身遭遇较大变化时， 生理机能调节 控制的机制。特别是生命有机体在基于已有经验 时， 产生的具有预测性的调节控制， 而不是稳态理论 下， 生理机能在已发生变化后的负反馈调节。 二、 稳态应激的几个概念 ( 一) 稳态应激和稳态应激态所谓稳态应激 简单地说就是通过变化的稳态， 而稳态应激态( allo- static state) 则指稳态应激中被改变的持续状态或水 平 3 。这似乎有些矛盾， 因为稳态本身就是一种动 态平衡， 是一个变化的过程。我们先看看稳态。稳 态的动态过程是围绕调定点变化的， 比如我们的体 温和血压。正常体温在 37左右， 也就是说正常体 962生理科学进展 2015 年第 46 卷第 4 期 温在 37这个调定点通过负反馈上下调节， 形成一 个动态平衡。当机体出现某种病患时， 可导致体温 调定点上调到 38， 一旦退烧， 则调定点恢复正常。 显然， 稳态机制下的调节是一种被动式的调节。在 自然界中， 当生命有机体处于外界环境变化时， 常常 会主动调节生理指标以应对变化。比如在沙漠中的 动物， 当它们处于缺水高温的状态时， 可调节其体温 上升， 以减少出汗散热所导致的水分丧失。这种现 象就是稳态应激。稳态应激可理解为是机体通过变 化积极或主动维持稳态的适应过程，即通过积极或 主动的变化， 从机体原有的平衡状态形成新的平衡 状态的过程。在生命有机体中， 只要维持生理机能 的系统不致崩溃， 当一个稳态被破坏时机体就会逐 渐形成另一个稳态。这种现象并不少见， 诸如哺乳 动物和人在生殖期和哺乳期、 鸟类在迁飞过程中、 沙 漠动物在高温缺水时、 人在情绪极度变化时， 都会产 生应激反应而导致原有稳态的变化， 使生命有机体 从稳态进入稳态应激态， 进而建立新的稳态3 5 。 稳态应激的提出能更好地理解和讨论稳态的变化。 稳态应激在中文文献中应用较少， 对于 allosta- sis 这个词目前大致有四种不同的翻译: 李伟等在研 究职业应激时将 allostasis 译为稳态应变 8， 9 ; 李东 明等主要从生理生态学等学科角度将 allostasis 译为 应变稳态 10 ; 严进等认为 allostasis 是现代应激理论 的重要概念并译为非稳态11， 12 ; 卢庆萍等在介绍动 物应激研究进展时直接将 allostasis 译为应激 13 。 非稳态和应激两种译文似乎不太合适， 因为 allosta- sis 的词义中有变化的意思， 而其内涵又是变化的稳 态; 应变稳态的译法内含了状态的意思， 所以在翻译 allostatic state 这个词时很自然地会译作应变稳态 态， 显然有些绕口， 因而不太合适; 稳态应变的译法 强调了这是一个稳态变化的过程或现象， 比较合适。 本文认为 allostasis 译作稳态应激比较好， 一是强调 了这是稳态的变化或变化的稳态， 二是强调了这种 变化主要是在应激反应时的变化。此外， 在翻译 al- lostatic state 这个词时很自然地译作稳态应激态而 不至于产生歧义。严进等在介绍 allostasis 时明确地 提出这是一种对内源性和外源性应激源产生的反 应， 这一概念的提出是现代应激理论的重要思 想 11 。因此， 稳态应激可以更为准确地表达 allosta- sis 的本意和内涵。 稳态应激态是稳态应激中被改变的持续状态或 水平， 是机体在应激后生理活动的等级。稳态应激 态的一个典型的例子就是原发性高血压， 原发性高 血压是相对于正常血压的稳态应激态。其实， 很多 疾病都可以看作是生理机能的调控处于稳态应激 态。因此， 稳态应激可看作是一个现象或一个过程， 这一过程可通过神经递质、 激素和免疫因子的调控 完成， 神经递质、 激素和免疫因子就是稳态应激调节 介质( allostatic mediators) 。McEwen 把稳态应激定 义为通过变化实现的稳定4， 7， 14 ， omero 把稳态应 激定义为保持或重建稳态的活动过程15 ， 这里有一 些争议 6， 14， 15 。稳态应激是一种对外界环境或机体 内部剧烈变化或应激源的机体反应， 这种反应的幅 度超越了稳态中动态平衡范围， 使机体处于稳态机 制无法调节的稳态应激态。机体通过内在的或外源 的调节可以从稳态应激态恢复到原有的稳态， 也可 以在稳态应激态的基础上构建新的稳态。稳态应激 和稳态最根本的一个不同点是稳态应激包含或强调 预期， 稳态应激可以是预期的而不是被动的， 而稳态 则是生命有机体应对变化的被动反应1 。稳态应 激态是稳态应激后机体的生理状态或等级， 既可以 是稳态上调后的状态， 也可以是稳态下调后的状态。 生命有机体可从稳态应激态恢复到稳态， 如高血压 经药物治疗恢复到正常血压; 也可在稳态应激态形 成一个新的动态平衡， 但这种新的平衡相对于原有 的稳态来说， 可能更容易被破坏而使系统崩溃。不 难看出， 有效的治疗就是使生命有机体从稳态应激 态恢复到稳态或者形成一个新的稳态。 ( 二) 稳态应激负荷和稳态应激超负荷类型 尽管我们已经将 allostasis 这个词译作稳态应激， 那 么什么是应激?应激理论是由 Selye 在1936 年提出 来的， 他认为应激是“机体对外界或内部的各种异 常刺激所产生的非特异性应答反应的总和， 或机体 对向它提出的任何要求所做的非特异性应答反 应” 11 。应激的现代概念被定义为“当机体内环境 稳定受到威胁时， 机体对应激源产生的特异性和 ( 或) 非特异性反应， 以维持机体在新的稳态。新稳 态如果被破坏， 则进一步发展， 直到该系统崩溃， 在 其他系统内再寻求稳态” 11 。很明显， 这两个定义， 后者有发展， 我们在这里不做讨论。我们在这里讨 论的是在应激源作用下， 原有的稳态被破坏后机体 状态的变化程度， 或者机体状态偏离稳态的变化程 度， 即稳态应激负荷( allostatic load) 。这里要注意 的是这种偏离是机体状态偏离稳态的程度而不是稳 态中机体状态偏离调定点的程度， 这是稳态应激和 稳态的一个重要的不同。从应激的角度分析， 生命 有机体不断地面对各种应激， 从而使一个稳态朝另 072生理科学进展 2015 年第 46 卷第 4 期 一个稳态转变 13 。 生命有机体， 特别是高等动物和人在繁殖、 哺 乳、 迁徙和应对不可预知的事件扰动时， 在应激状态 下， 过度或长期累积的生理反应， 会导致稳态应激。 对于应激问题， 最初讨论的就是下丘脑- 垂体- 肾上 腺轴( hypothalamic- pituitary- adrenal axis， HPA) ， 这一 轴向关系与能量代谢密切相关。在不同的四季中， 动物对能量的需求不同; 在不同的生理阶段， 如怀孕 和哺乳中， 对能量的需求也不同; 鸟类迁徙中温差的 变化也会影响其对能量的需求。这些对能量需求的 调节都与 HPA 相关。同样， 在最初提出稳态应激 时， 所关注的主要问题就是机体对能量的需求和消 耗。稳态应激负荷是在稳态应激中有机体所付出的 额外能量， 诸如哺乳和迁徙。在这些变化的事件中， 有些事件是可预测的， 有些事件是不可预测的。一 旦不可预测的事件导致生命有机体对能量的额外需 求时， 稳态应激负荷就会急剧变化而形成稳态应激 超负荷。McEwen 和 Wingfield 从能量代谢的角度提 出了两种稳态应激超负荷类型: 稳态应激超负荷类 型( allostatic overload type) 和稳态应激超负荷 类型( allostatic overload type) 4 。 通过图示我们可以更直观地理解两种稳态应激 超负荷类型， 首先看稳态应激超负荷类型( 图 1) 。 对于某种生命有机体的能量需求， E 表示能量是稳 态应激负荷， EE 表示正常状况下维持稳态的基本能 量需求， EI 表示生命有机体在理想状态下外出、 发 现、 处理和吸收食物时所需的额外能量， EG 表示环 境中可利用的能量。图 1a 表明正常状况下稳态时 的能量需求 EE 最小， 额外的能量需求 EI 高于 EE， 环境中可利用的能量 EG 远高于 EE 和 EI， 这些能 量指标均呈平行的直线关系。图 1b 表明在不同的 季节中， 各种能量指标随季节的不同而变化: 在冬季 时， 由于环境的变化， 正常状况下稳态时的能量需求 EE 相对于夏季要高些， 额外的能量需求 EI 相对于 夏季也要高些， 而环境中可利用的能量 EG 则减少。 图 1c 表明基于 EE、 EI 和 EG 这些能量指标相互平 行的直线关系， 当出现突发事件时， 机体的能量需求 EO 增加， 这意味着稳态应激负荷增加。一旦 EO 的 数值超过 EG， 即标志稳态应激超负荷类型的开 始。图 1d 表明在不同的季节中， 由于冬季时环境和 能量需求的特殊性， EO 的数值更容易超过 EG， 而导 致稳态应激超负荷类型的迅速发生。在能量代谢 中， 肾上腺皮质激素( 糖皮质类激素) 的重要作用就 是在应激时， 当原有的稳态调节被破坏， 机体通过 HPA 产生稳态应激的作用， 达到一个稳态应激态。 一旦应激完成， 糖皮质类激素的分泌减少， 机体又恢 复到稳态调节的模式。也就是在图 1b 和图 1d 中， EO 的数值回落到低于 EG 的水平( 图中未表示) 4 。 当然如果机体不能恢复到稳态调节的模式， 系统则 可能会崩溃。不难看出， 稳态应激超负荷类型表 明的是急性应激状态下的生理机能变化。 图 1稳态应激超负荷类型模式图 ( McEwen 等 2003) 图 2稳态应激超负荷类型模式图 ( McEwen 等 2003) 再看稳态应激超负荷类型( 图 2) 。图 2a 表 明基于 EE、 EI 和 EG 这些能量指标相互平行的直线 关系， 随着糖皮质类激素的升高， EO 升高， 但 EO 未 高于 EG， EO 的升高只是暂时性的， 随着糖皮质类激 素恢复到正常， EO 恢复到正常。图 2b 表明基于 EE、 EI 和 EG 这些能量指标相互平行的直线关系， 随着糖皮质类激素的升高， EO 升高， EO 同样未高 于 EG， 但糖皮质类激素至终处于一个较高水平， 因 此 EO 同样至终处于一个较高水平。这就是稳态应 激超负荷类型。图 2c 表明稳态应激负荷增加时， 随着糖皮质类激素的升高， EE 和 EI 也会增高， 随着 172生理科学进展 2015 年第 46 卷第 4 期 糖皮质类激素恢复到正常， EE 和 EI 也恢复到正常。 如过度饮食导致肥胖， 而经过锻炼又使体重恢复正 常。图 2d 表明稳态应激负荷增加时， 随着糖皮质类 激素的升高， EE 和 EI 增高， 当糖皮质类激素至终处 于一个较高水平， EE 和 EI 同样至终处于一个较高 水平， 这同样属于稳态应激超负荷类型。在这种 状态下， 如型糖尿病， 一些生理指标长期处于一个 较高水平， 其结果是导致免疫机能的降低和患病风 险的增高4， 7 。显然， 稳态应激超负荷类型表明 的是慢性应激状态下的生理机能变化。 三、 稳态应激的意义和应用 稳态应激理论和相关模型自提出之后， 虽有一 些争议， 但在生理学、 生态学、 心理学和医学等诸多 领域得到了广泛的应用 2 5， 14， 15 。Sterling 认为 al- lostasis 是一个全新的概念， 并试图取代稳态用于解 释生命有机体的调控机制1 。而大多数学者认为 allostasis 是稳态概念的发展， 特别是在解释应激反 应时对稳态概念的补充 14， 15 。相对于稳态理论而 言， 稳态应激理论用于解释生理调节的优点主要有 以下几点: ( 1) 生命有机体在生理调节中产生错误 的幅度和频率减少;( 2) 不同组成部分的反应能力 相互匹配， 可防止瓶颈效应的产生， 减少了相关安全 因子的数量( 仅需考虑几个重要的安全因子， 如氧、 葡萄糖、 温度和渗透压等) ;( 3) 生命有机体系统间 的资源可最大限度的共享以减少备用容量;( 4) 错 误被记忆并用于事前的预测以减少未来的错误4 。 当然基于稳态应激的监管策略， 特别是预测机制， 需 要一个专门的器官， 这就是我们的脑。比较稳态和 稳态应激， 我们很容易看到: 如果稳态是一种低水平 的调节， 那么稳态应激就是一种高水平的调节; 如果 稳态是一种事后调节， 那么稳态应激是就一种事前 的可预测的调节3 。 稳态应激受遗传风险因子、 早期的生活事件、 生 活方式、 与健康相关的行为和应激的经历， 包括社会 冲突和社会等级的影响。这些影响可以在脑的调控 下， 通过神经递质、 激素和免疫因子的作用， 产生具 有预测性的调节控制， 而不同于稳态机制下的负反 馈调节。其结果既可能产生生理适应， 也可能导致 或加重病情。因此， 对于稳态应激理论来说， 什么是 健康?健康就是最佳的可预测的波动3 。 有关稳态应激的概念和模型尚存一些争论， 但 无疑稳态应激是对稳态理论的反思和发展。从贝尔 纳提出内环境的概念迄今已 150 余年， 贝尔纳在 1865 年出版的实验医学研究导论 中对内环境的 定义和描述改变了人类对多细胞生命有机体的认 识， 由此我们不再用活力论或机械论的观点看待复 杂的生命现象。坎农的稳态理论和维纳的负反馈系 统进一步发展和完善了有关内环境的思想。稳态应 激提出了在应激状态下生命有机体的主动应变机 制， 相对于维持稳态的负反馈调节机制， 这是生物学 理论的发展， 是认识论上的一个进步。本文谨此纪 念 实验医学研究导论 出版 150 周年。 致谢: 感谢 Peter Sterling 教授惠赠相关文献和对一些问 题的解释。 参考文献 1Sterling P，Eyer J Allostasis:a new paradigm to explain a- rousal pathology，in:Fisher，S ，eason，J( Eds ) ， Handbook of Life Stress，New York:Cognition and Health， 1988， 629 649 2Carter J，Goldstein DS Sympathoneural and adrenomedul- lary responses to mental stress Compr Physiol， 2015，5 119 146 3Sterling PAllostasis A model of predictive regulation Physiol Behav， 2012， 1065 15 4McEwen BS， Wingfield JC The concept of allostasis in biol- ogy and biomedicine Horm Behav， 2003， 432 15 5Karatsoreos IN，McEwen BS Psychobiological allostasis: resistance，resilience and vulnerability Trends Cogn Sci， 2011， 15576 584 6Sterling P Homeostasis vs Allostasis:Implications for Brain Function and Mental DisordersJAMA Psychiatry， 2014， 711192 1193 7McEwen BS，Stellar E Stress and the individual:mecha- nisms leading to disease Arch Intern Med， 1993， 153 2093 2101 8李伟， 张俊权， 王生， 等 职业应激与稳态应变负荷关系 的研究 中国职业医学， 2007， 34186 188 9李伟， 张俊权， 王生 稳态应变负荷评价慢性应激效应的 研究进展 中华劳动卫生职业病杂志，2007，25500 502 10李东明， 李圣轩， 吴跃峰 应变稳态: 稳态理论的完善 生物学通报， 2011， 468 11 11严进， 路长林， 刘振全 现代应激理论概述 北京: 科学 出版社， 2008， 3 26 12马慧， 王志红， 李兆申， 等 现代应激理论中的 “非稳态负 荷” 第二军医大学学报， 2004， 25669 672 13卢庆萍， 张宏福 动物应激的研究进展 动物营养学报， 2007， 19( suppl) 465 468 14McEwen BS， Wingfield JC Whats in a name?Integrating homeostasis， allostasis and stress Horm Behav， 2010，57 105 111 15omero LM，Dickens MJ，Cyr NE The eactive Scope Model- a new model integrating homeostasis， allostasis， and stress Horm Behav， 2009， 55375 389 272生理科学进展 2015 年第 46 卷第 4 期