初级药师考试-药剂学—制剂新技术.doc

初级药师考试辅导 相关专业知识 药剂学制剂新技术一、固体分散体的制备技术（一）固体分散体的概念、特点及类型1.基本概念固体分散体制备技术是将难溶性药物高度分散在固体载体材料中，形成固体分散体的新技术，难溶性药物以分子、胶态、微晶或无定形状态分散在另一种水溶性或难溶性，或肠溶性材料中形成固体分散体。2.固体分散体的特点利用载体的包蔽作用，固体分散体可延缓药物的水解和氧化，掩盖药物的不良气味和刺激性；可使液态药物固体化；当采用水溶性载体制成固体分散物时，难溶性药物以分子状态分散在水溶性载体中，可大大加快药物的溶出，提高难溶性药物的溶出速率和溶解度，从而提高药物的生物利用度；当采用难溶型载体制备固体分散物时，可以达到缓释作用、改善药物生物利用度；当采用肠溶性载体制备固体分散物时，可以控制药物仅在肠中释放。但由于药物在固体分散物中处于高度分散状态，不稳定，久贮后易发老化现象。3.固体分散体的类型按药物在载体材料中的分散状态，固体分散体主要有三种类型：（1）简单低共熔混合物：药物仅以微晶形式分散在载体材料中成为物理混合物，但不能或很少形成固体溶液。（2）固态溶液：药物在载体材料中以分子状态分散时，称为固态溶液。按药物与载体材料的互溶情况，分完全互溶与部分互溶；按晶体结构，分为置换型与填充型，如水杨酸与PEG6000可组成部分互溶的固态溶液，当PEG6000含量较多时，可形成水杨酸溶解于其中的固态溶液；当水杨酸的含量较多时形成PEG6000溶解于水杨酸中的固态溶液。这两种固态溶液在42以下又可形成低共熔混合物。（3）共沉淀物：也称共蒸发物，是由药物与载体材料以恰当比例混合，形成共沉淀无定形物。因其有如玻璃的质脆、透明、无确定的熔点，有时又称玻璃态固熔体。常用载体材料为多羟基化合物，如枸橼酸、蔗糖、PVP等。双炔失碳酯（AD）与PVP以1：8制成共沉淀物，AD分子进入PVP分子的网状骨架中，药物晶体受到PVP的抑制而形成非结晶性无定形物。从X射线衍射图证实，共沉淀物中AD的晶体衍射峰已消失，说明形成了固体分散体。（二）固体分散体的载体材料及制备方法1.固体分散体的载体材料固体分散体的载体材料应具有下列条件：无毒、无致癌性、不与药物发生化学变化、不影响主药的化学稳定性、不影响药物的疗效与含量检测、能使药物得到最佳分散状态或缓释效果、价廉易得。常用载体材料可分为水溶性、难溶性和肠溶性三大类。（1）水溶性载体材料：高分子聚合物，常用的有聚乙二醇类（PEG）、聚维酮类（PVP）等；表面活性剂类，常用的有泊洛沙姆188（即PluronicF68）、聚氧乙烯（PEO）、聚羧乙烯（CP）等；有机酸类，常用的有枸橼酸、酒石酸、琥珀酸、胆酸及脱氧胆酸等，分子量较小，易溶于水而不溶于有机溶剂；糖类与醇类，常用的有壳聚糖、葡萄糖、半乳糖和蔗糖等；醇类有甘露醇、山梨醇、木糖醇等。适用于剂量小、熔点高的药物，尤以甘露醇为最佳；纤维素衍生物，常用的有羟丙纤维素（HPC）、羟丙甲纤维素（HPMC）等，它们与药物制成的固体分散体难以研磨，需加入适量乳糖、微晶纤维素等加以改善。（2）难溶性载体材料：常用的有乙基纤维素（EC）、含季铵基的聚丙烯酸树脂eudragit（包括E、RL和RS等几种），其他类常用的有胆固醇、-谷甾醇、棕榈酸甘油酯、胆固醇硬脂酸酯、蜂蜡、巴西棕榈蜡及氢化蓖麻油、蓖麻油蜡等脂质材料，均可制成缓释固体分散体。（3）肠溶性载体材料：纤维素类，常用的有纤维醋法酯（CAP）、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素（HPMCP，其商品有两种规格：HP-50和HP-55）以及羧甲乙纤维素（CMEC）等；聚丙烯酸树脂类，常用Eudragit L100和Eudragit S100，分别相当于国产号及号聚丙烯酸树脂。前者在pH6以上的介质中溶解，后者在pH7以上的介质中溶解，有时两者联合使用，可制成较理想的缓释固体分散体。2.固体分散体的制备方法药物固体分散体的常用制备方法有6种：即熔融法、溶剂法、溶剂-熔融法、溶剂-喷雾（冷冻）干燥法、研磨法和双螺旋挤压法。不同药物采用何种固体分散技术，主要取决于药物的性质和载体材料的结构、性质、熔点及溶解性能等。（三）固体分散体的速释与缓释原理1.速释原理（1）药物的高度分散状态，一般溶出速率的快慢为：分子状态>无定形>微晶。（2）载体材料对药物溶出的促进作用：载体材料可提高药物的可润湿性；保证药物的高度分散性；对药物有抑晶作用。2.缓释原理药物采用疏水或脂质类载体材料制成的固体分散体均具有缓释作用。其缓释原理是载体材料形成网状骨架结构，药物以分子或微晶状态分散于骨架内，药物的溶出必须首先通过载体材料的网状骨架扩散，故释放缓慢。（四）固体分散体的验证1.溶解度及溶出速率法2.热分析法（1）差热分析法（DTA）（2）差示扫描量热法又称为差动分析（DSC）。3.X射线衍射法在固体分散体中药物以无定形状态存在，药物的结晶衍射峰将消失。4.红外光谱法在形成复合物或有强氢键作用时，则药物和载体的某些吸收峰将消失或位移。5.核磁共振谱法本法主要用于确定固体分散体中有无分子间或分子内的相互作用。（五）固体分散体的稳定性固体分散体中药物主要以分子、无定形态或微晶等形态存在。从热力学角度来看，这些体系处于不稳定状态，有转化为稳定结晶态的趋势。因此，很多固体分散体长期贮存后会出现硬度增加、晶体析出或结晶粗化，从而导致药物溶出速率下降、生物利用度降低，这种现象在药剂学上称为老化。1.热力学因素（1）饱和度：药物在载体材料中的分散程度取决于其在载体中的溶解度。一般载药量情况下，药物多数处于过饱和状态，具有转化为稳定结晶的趋势。（2）玻璃化转变温度（Tg）：Tg可作为评价SD稳定性的一个重要指标。（3）药物和载体及其相互作用：药物和载体的热力学性质及其相互作用对SD物理稳定性具有重要影响。2.动力学因素（1）分子迁移率（2）相分离（3）成核（4）晶体生长3.SD抗老化的方法（1）合理的处方设计（2）适宜的制备方法和工艺二、包合技术的制备技术（一）包合物的概念、特点1.包合物的概念包合物又称分子胶囊，是一种分子包嵌在另一种分子的空穴结构中而形成的包合体，一般将具有空穴结构的分子称为主分子（包合材料），被包嵌的分子称为客分子（药物）。包合技术系指形成包合物的技术。包合过程是物理过程而不是化学过程，这种包合并不以化学键结合为特征，属于一种非键型络合物。按结构和性质可将包合物分为：多分子包合物、单分子包合物和大分子包合物。按几何形状可将包合物分为管状包合物、笼状包合物和层状包合物三种。2.包合物的特点药物作为客分子经包合后，溶解度增大，稳定性提高，液体药物可粉末化，可防止挥发性成分挥发，掩盖药物的不良气味或味道，调节释放速率，提高药物的生物利用度，降低药物的刺激性与毒副作用等。（二）包合材料及制备方法1.包合材料常用的包合材料有环糊精、胆酸、淀粉、纤维素、蛋白质、核酸等。目前在制剂中常用的是环糊精及其衍生物。（1）环糊精（CYD）：系指由612个D-葡萄糖分子以1,4-糖苷键连接的环状低聚糖化合物，为水溶性的非还原性白色结晶性粉末，结构为中空圆筒形。经X射线衍射和核磁共振证实CYD的立体结构，经分析说明孔穴的开口处呈亲水性，空穴的内部呈疏水性。对酸不太稳定，易发生酸解而破坏圆筒形结构。常见有、三种，其中以-CYD最为常用。大多数环糊精与药物可以达到摩尔比1：1包合，若环糊精用量少，药物包合不完全；若环糊精用量偏多，包合物的含药量低。被包合的有机药物应符合下列条件之一：药物分子的原子数大于5；如具有稠环，稠环数应小于5；药物的分子量在100400之间；水中溶解度小于10g/L,熔点低于250。无机药物大多不宜用环糊精包合。（2）环糊精衍生物1）水溶性环糊精衍生物葡糖基-CYD为常用的包合材料，包合后可提高难溶性药物的溶解度，促进药物的吸收，降低溶血活性，还可作为注射用的包合材料。2）疏水性环糊精衍生物：乙基-CYD微溶于水，比-CYD的吸湿性小，具有表面活性，在酸性条件下比-CYD更稳定。2.包合物的制备包合物的制备方法有：饱和水溶液法；研磨法；冷冻干燥法；喷雾干燥法；超声法等。饱和水溶液法：又称重结晶法或共沉淀法。将-CYD制成饱和水溶液，加入药物搅拌混合30分钟以上，使药物-CYD包合。（三）包合过程与药物的释放包合物是否形成及其是否稳定，主要取决于CYD（主分子）和药物（客分子）的立体结构和两者的极性。客分子必须和主分子的空穴形状及大小相适应。（四）包合物的验证药物与CYD是否形成包合物，可根据包合物的性质和结构状态，验证方法有：X射线衍射法；红外光谱法；核磁共振法；荧光光度法；圆二色谱；热分析法；薄层色谱；紫外分光光度法；溶出速率法等方法进行验证，必要时可同时用几种方法。三、聚合物胶束、纳米乳与亚微乳的制备技术（一）基本概念聚合物胶束系由合成的两亲性嵌段共聚物在水中形成的一种热力学稳定的胶体溶液。水中自组装的过程，就是共聚物的疏水段因受到水分子的排挤而自动缔合聚集成胶束的疏水核芯，而共聚物的亲水段则形成胶束的亲水外层使胶束在水中稳定。纳米乳系粒径为10100nm的乳滴分散在另一种液体介质形成的热力学稳定的胶体溶液。纳米乳一般在一定条件下可自发（或轻度振摇）形成，其乳滴多为大小比较均匀的球形，外观透明或半透明，可经热压灭菌或离心仍不分层。亚微乳乳滴的粒径在1001000vm范围，其稳定性介于纳米乳与普通乳（乳滴大小11000um（此处老师讲解的与教材不同，建议以老师讲解的为准）之间，热压灭菌时间太长或两次灭菌会分层，通常要用高压乳匀机制备，外观不透明或呈乳状。纳米乳与亚微乳以往均称为微乳。（二）常用的载体材料1.聚合物胶束的载体材料常用合成的线形两亲性嵌段共聚物，其亲水段材料一般用聚乙二醇（PEG）、聚氧乙烯（PEO）或聚维酮（PVP），疏水段材料主要有聚丙烯、聚苯乙烯、聚氨基酸、聚乳酸、精胺或短链磷脂等。2.纳米乳和亚微乳的载体材料（1）天然乳化剂：如多糖类的阿拉伯胶、西黄蓍胶及明胶、白蛋白和酪蛋白、大豆卵磷脂及胆固醇等。（2）合成乳化剂：常用非离子型乳化剂，其中Pluronic F68的毒性很低。（3）助乳化剂：助乳化剂可调节乳化剂的HLB值，并形成更小的乳滴。常用的有正丁醇、乙二醇、乙醇、丙二醇、甘油、聚甘油酯等。（三）聚合物胶束的形成机制与制备1.聚合物胶束的形成机制表面活性剂都是两亲性结构，水中加入表面活性剂后，表面活性剂分子处于水的表面（疏水基向外）使水表面张力迅速降低。当表面活性剂分子在水表面的浓度达到饱和后，如果继续加表面活性剂，其分子就会转入溶液内部，其疏水基受到水分子的排斥而聚集，形成亲水基向外、疏水基向内的表面活性剂分子缔合体，即胶束。表面活性剂分子缔合形成胶束时的最低浓度称为临界胶束浓度（CMC）。以两亲性嵌段聚合物材料制得的聚合物胶束形成的机制与此相似，但由于其溶解度小，故CMC很低，且其疏水核芯更稳定，故聚合物胶束可以经稀释而不易解聚合。通常结构相似的表面活性剂，其烃基的碳链增长，CMC值明显降低；非离子型表面活性剂的CMC比离子型的小得多（约为1/100），而非离子型表面活性剂因分子间无电荷排斥力，其胶束的分子缔合数可比离子型的大数十到数百倍。药学中常用的低分子表面活性剂对难溶药物的增溶效果较好，但其CMC值较高，因为经稀释后的胶束不稳定，如在静注后受血容量的影响会解缔合，故不能用作药物载体。作为药物的载体，必须使用两亲性嵌段共聚物作材料。有些聚合物胶束由于制备条件温和，特别适用于包载生物技术药物，如多肽、蛋白质类、酶和基因等。2.聚合物胶束的制备方法（1）物理包裹法1）自组装溶剂蒸发法：系将两亲性聚合物材料与药物溶于有机溶剂中，再缓慢加入于搅拌中的水中，形成聚合物胶束后，加热将有机溶剂蒸发除去，即得。如用本法将喜树碱包载成PEGPBasp（聚苯甲天冬氨酸）胶束，平均粒径192nm，喜树碱包封收率63%。2）透析法：系将材料溶解在N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N，N-甲基乙酰胺中，溶解后加入难溶于水的被载药物，搅拌过夜，再将混合溶液置透析袋中，用水透析59小时，透析后冷冻干燥即得。3）乳化-溶剂挥发法：系将难溶药物溶于有机溶剂，同时将材料以合适方法制成澄清的聚合物胶束水溶液，再在剧烈搅拌下将有机溶液倒入聚合物胶束溶液中，形成0/W型乳状液，继续搅拌使有机溶剂挥发，滤去游离的药物及其他小分子后，冷冻干燥即得。（2）化学结合法：利用药物与聚合物疏水链上的活性基团发生化学反应，将药物共价结合在聚合物上，所制得载药聚合物胶束。（四）纳米乳的形成与制备1.纳米乳的形成（1）需要大量乳化剂（2）需要加入助乳化剂2.纳米乳的处方研究与制备（1）纳米乳的处方研究：处方的必需成分通常是油、水、乳化剂和助乳化剂。（2）纳米乳的制备：从相图确定了处方后，将各成分按比例混合即可制得纳米乳（无须作大的功），且与各成分加入的次序无关。配制0/W型纳米乳的基本步骤是：将亲油性乳化剂溶于油相中；在搅拌下将溶有乳化剂的油相加入水相中，如已知助乳化剂的用量，则可将其加入水相中；如不知助乳化剂的用量，可用助乳化剂滴定油水混合液，至形成透明的O/W型纳米乳为止。3.自乳化纳米乳环孢素纳米乳浓液软胶囊，口服后在消化道内与体液相遇，自乳化形成O/W型纳米乳。4.修饰纳米乳用聚乙二醇（PEG）修饰的纳米乳可增加表面的亲水性，减少被巨噬细胞的吞噬，明显延长在血液循环系统中滞留的时间，称为长循环纳米乳。例如在水相中加入经PEG修饰的磷脂酰乙醇胺（PE-PEG），以二棕榈酰磷脂酰胆碱为乳化剂，聚山梨酯80为助乳化剂，三油酸甘油酯为油相，制得粒径为44nm的纳米乳，静注后在血中的清除率明显降低。（五）亚微乳的制备亚微乳常作为胃肠外给药的载体1.亚微乳的制备要使用两步高压乳匀机将粗乳捣碎，并滤去粗乳滴与碎片。影响亚微乳形成的因素有：（1）稳定剂的影响（2）混合乳化剂的影响2.常用的附加剂附加剂用于调节生理环境所需的pH和张力，常用盐酸或氢氧化钠调节pH至78。几乎所有静注的亚微乳都应加入等张剂，其中甘油最常用。再者，还需加入稳定剂，为了防止氧化需加入抗氧剂或还原剂维生素E或维生素C。油酸或其钠盐、胆酸、脱氧胆酸及其盐均是常用的稳定剂。3.制备静脉注射用脂肪亚微乳静注的亚微乳应符合以下要求：无菌、等张、无热原、无毒、生物降解、生物相容、理化性质稳定等。4.制备静脉注射用药物亚微乳（六）质量评价1.乳滴粒径及其分布2.药物的含量3.稳定性四、纳米粒与亚微粒的制备技术（一）基本概念纳米粒是由高分子物质组成，粒径在10100nm范围，药物可以溶解、包裹于其中或吸附在表面上。纳米粒可分为骨架实体型的纳米球和膜壳药库型的纳米囊。如果粒径在1001000nm范围，称为亚微粒，也可分为亚微囊和亚微球。纳米粒、亚微粒对肝、脾或骨髓等部位均具有被动靶向性作为抗癌药的载体是其最有价值的用途之一。因肿瘤的血管壁间隙约为100nm，对粒径小于100nm的粒子有生物通透性，从而载药纳米粒可从肿瘤有隙漏的内皮组织血管中逸出而进入肿瘤内发挥疗效；提高抗生素和抗真菌、抗病毒药治疗细胞内细菌感染的功效；作为口服制剂，可防止多肽、疫苗类和一些药物在消化道的失活，提高口服稳定性和生物利用度；作为黏膜给药的载体，一般滴眼剂消除半衰期仅13分钟，纳米粒和亚微粒滴眼剂会黏附于结膜和角膜，可大大延长作用时间；还可制成鼻黏膜、经皮吸收（作为微贮库在角质层贮藏）等各种给药途径的制剂，均可延长或提高药效。纳米粒与亚微粒常用的载体材料有聚酯类、两亲性嵌段共聚物以及聚氰基丙烯酸烷酯类等。（二）纳米粒与亚微粒的制备与质量评价1.纳米粒与亚微粒的制备（1）天然高分子凝聚法：天然高分子材料由于化学交联、加热变性或盐析脱水而凝聚成纳米粒或亚微粒。（2）乳化聚合法：以水作连续相的乳化聚合法是目前制备纳米粒、亚微粒的方法之一。（3）液中干燥法：纳米粒、亚微粒的粒径取决于溶剂蒸发之前形成乳滴的粒径，可通过搅拌速率、分散剂的种类和用量、有机相及水相的比例和黏度、容器及搅拌器的形状和温度等因素调节。（4）自动乳化法：自动乳化法的基本原理是：在特定条件下，乳状液中的乳滴由于界面能降低和界面骚动，而形成更小的、纳米级乳滴。接着再交联固化、分离，即得纳米球或亚微球。（5）聚合物胶束法2.纳米粒与亚微粒的质量评定与微囊和微球基本一致，中国药典均采用同一指导原则，其中说明了控制质量应检查的项目。现根据纳米粒与亚微粒粒径较小及其贮藏和应用的特点，提出以下几项内容。（1）形态、粒径及其分布（2）再分散性（3）包封率与渗漏率（4）突释效应：纳米粒与亚微粒在开始0.5小时内的释放量应低于40%（5）有机溶剂残留量3.纳米粒与亚微粒的稳定性（1）灭菌：用于制备注射剂时，灭菌可引起纳米粒与亚微粒不稳定。过滤灭菌不会引起其理化性质的任何变化，对不黏稠、粒径较小的系统较适合，但须注意滤膜孔径的大小。（2）贮藏：纳米粒与亚微粒贮藏稳定性一般较差。（3）冷冻干燥：纳米粒与亚微粒,将其冷冻干燥，可明显提高其稳定性。为避免冻干后纳米粒与亚微粒聚集和粒径变化，常先加入冷冻保护剂，如葡萄糖、甘露醇、乳糖、NaCl等，经优选确定品种和用量，以利其保持原形态并易于在水中再分散。（三）固体脂质纳米粒、磁性纳米粒与亚微粒的制备1.固体脂质纳米粒（1）固体脂质纳米粒的概念：固体脂质纳米粒（SLN）系指以生理相容的高熔点脂质为骨架材料制成的纳米粒。常用的固体脂质材料为高熔点脂质。乳化剂可用多种磷脂以及合成乳化剂等。（2）固体脂质纳米粒的制备方法1）熔融-匀化法：系制备SLN的经典方法，即将熔融的高熔点脂质、磷脂和表面活性剂在70以上高压匀化，冷却后即得粒径小、分布窄的亚微球。2）冷却-匀化法：系将药物与高熔点脂质混合熔融并冷却后，与液氮或干冰一起研磨，然后和表面活性剂溶液在低于脂质熔点510的温度进行多次高压匀化。3）纳米乳法：先在熔融的高熔点脂质中加入磷脂、助乳化剂与水制成纳米乳或亚微乳，再倒入冰水中冷却即得纳米粒或亚微粒。4）此外还有薄膜-超声法。2.磁性纳米粒与亚微粒的制备先制备磁流体，第二步再制备含药磁性纳米粒或磁性亚微粒。（四）纳米粒与亚微粒的修饰与稳定性1.长循环纳米粒与亚微粒用两嵌断PLA/PGA共聚物与PEG（分子量35020000）以液中干燥法制备PEG修饰的亚微球，所得粒径约200nm的亚微球表面被PEG覆盖，明显延长在血液循环系统中滞留的时间，亦称长循环亚微球。2.表面电荷修饰亚微粒紫杉醇PLGA亚微粒表面带负电荷，为了对带负电荷（含糖胺多糖）的血管壁增加吸附，用阳离子表面活性剂（溴化双十二烷基二甲基胺，DMAB）修饰亚微粒，使之表面带正电荷，以提高紫杉醇的药效。3.免疫纳米粒与亚微粒单抗与药物纳米粒与亚微粒结合，采用静脉注射法可实现主动靶向。与药物直接同单抗结合相比，单抗失活较少且载药量较大。4.温度敏感纳米粒与亚微粒应用对温度敏感的高分子材料，温度改变时理化性能可明显改变，加速药物的释放。5.pH敏感纳米粒与亚微粒某些载体材料可在介质pH改变时提高释药速率，从而可在体内pH不同的病灶组织区（胃肠道或肿瘤）实现靶向给药。五、缓释、控释制剂（一）缓释、控释制剂的释药原理与方法1.缓释、控释制剂的概念与特点（1）缓释制剂：系指在规定的释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，与其相应的普通制剂比较，给药频率至少减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，且能显著增加患者顺应性的制剂。（2）控释制剂：系指在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速地释放药物，与其相应的普通制剂比较，给药频率至少减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者顺应性的制剂。国外对缓释、控释制剂的名称没有严格区分，亦不统一。美国药典35版对缓释与控释制剂定义未做区分，将缓释制剂、控释制剂、长效制剂视同延释制剂；将迟释制剂并于延释制剂，称为调释制剂。延释制剂系指通过适当方法延缓药物在体内释放、吸收、代谢及排泄过程，从而延长药物作用时间或者减轻其毒副作用的制剂；迟释制剂系指在规定释放介质中不立即释放药物的制剂，包括肠溶制剂、结肠定位制剂和脉冲制剂；调释制剂系指采用适当方法，控制药物以一定的速率在规定释放介质中释放，该速率与体内药物吸收速率有一定相关性的制剂。（3）缓释、控释制剂的特点：与普通制剂相比，缓释、控释制剂主要特点表现在以下几方面：减少给药次数，避免夜间给药，增加患者用药的顺应性；血药浓度平稳，避免“峰谷”现象，避免某些药物对胃肠道的刺激性，有利于降低药物的毒副作用；增加药物治疗的稳定性；减少用药总剂量，可用最小剂量达到最大药效。虽然缓、控释制剂有其优越性，但并非所有药物都适合制备缓释、控释制剂，如剂量很大的药物（一般指>1.0g）；半衰期很短的药物（t1/2<1h）；半衰期很长的药物t1/2>24h）；不能在小肠下端有效吸收的药物；药效激烈的药物；溶解度小、吸收无规则或吸收差的药物；有特定吸收部位的药物等均不适合制备缓、控释制剂。2.缓释、控释制剂的载体材料（1）阻滞剂：是一大类疏水性强的脂肪类或蜡类材料。常用的有动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂酸（十八酸）、硬脂醇（十八醇）、单硬脂酸甘油酯等。常用肠溶包衣阻滞材料有醋酸纤维素酞酸酯（CAP）、羟丙甲纤维素酞酸酯（HPMCP）、羟丙甲纤维素琥珀酸酯（HPMCAS）及丙烯酸树脂L型、R型（EudragitL、eudragit R）等。（2）骨架材料：是采用骨架技术制备缓、控释制剂的载体材料，主要包括亲水凝胶骨架材料、溶蚀性骨架材料和不溶性骨架材料三大类。1）亲水凝胶骨架材料：主要是一些亲水性聚合物，可分为四类：天然胶，如海藻酸盐、琼脂、黄原胶、西黄蓍胶等；纤维素衍生物，如甲基纤维素（MC）、羧甲基纤维素钠（CMC-Na）、羟丙甲纤维素（HPMC）、羟乙基纤维素（HEC）等；非纤维素多糖类，如甲壳素、甲壳胺、脱乙酰壳聚糖（壳聚糖）、卡波姆、半乳糖甘露聚糖等；高分子聚合物，如聚维酮（PVP）、乙烯聚合物、丙烯酸树脂、聚乙烯醇（PVA）等。亲水凝胶骨架材料的特点是遇水或消化液后经水合作用而膨胀，并在释药系统周围形成一层稠厚的凝胶屏障，药物可以通过扩散作用透过凝胶屏障而释放，释放速度因凝胶屏障的作用而延缓，材料的亲水能力是控制药物释放的主要因素。2）溶蚀性骨架材料：是指疏水性强的脂肪类或蜡类物质，如动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸丁酯等。3）不溶性骨架材料：是指不溶于水或水溶性极小的高分子聚合物或无毒塑料等。常用的不溶性骨架材料有乙基纤维素（EC）、聚甲基丙烯酸酯、无毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯一醋酸乙烯共聚物、硅橡胶等。该类骨架材料口服后不被机体吸收，无变化地由粪便排出。（3）包衣材料：是一些高分子聚合物，大多难溶于水或不溶于水，无毒，不受胃肠道内液体的干扰，具有良好的成膜性和机械性能。常用的不溶性包衣材料有醋酸纤维素（CA）、乙基纤维素（EC）、聚丙烯酸树脂、硅酮弹性体及交联海藻酸盐等；肠溶包衣材料有纤维醋法酯（CAP）、羟丙甲纤维素酞酸酯（HPMCP）、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯（HPMCAS）、EudragitL、Eudragit R等。（4）增稠剂：是一类水溶性高分子材料，溶于水后，其溶液黏度随浓度增大而增大，主要用于延长口服液体制剂的疗效。常用的有明胶、聚维酮（PVP）、羧甲基纤维素（CMC）、聚乙烯醇（PVA）、右旋糖酐等。3.缓、控释制剂释药原理缓、控释制剂释药原理包括：溶出原理、扩散原理、溶蚀与扩散相结合的原理、渗透压原理和离子交换作用。（1）溶出原理：药物的溶出可用Noyes-whitney方程表示：式中，dC/dt为溶出速度，S为固体的表面积，D为药物的扩散系数，V为溶出介质的体积，h为扩散层厚度，CS为药物溶解度即药物饱和溶液的浓度，C为t时间药物浓度。根据Noyes-whitney方程式，通过减小药物的溶解度，降低药物的溶出速度，可使药物缓慢释放，达到延长药效的目的。利用溶出原理达到缓释作用的方法很多，包括制成溶解度小的盐或酯类、与高分子化合物生成难溶性盐类、控制颗粒大小等。（2）扩散原理：药物以扩散作用为主释放药物的过程，包括三个方面：通过水不溶性膜扩散；通过含水性孔道的膜扩散；通过聚合物骨架扩散。利用扩散原理达到缓控释作用的方法有：包衣、制成微囊、制成不溶性骨架片、增加黏度以减小扩散速度、制成乳剂和植入剂等。（3）溶蚀与扩散、溶出结合：亲水凝胶骨架片已广泛用于缓、控释制剂的研究，其释药过程包含以下几个步骤：骨架片遇消化液表面润湿、吸水后膨胀形成凝胶层；表面药物向消化液中扩散；凝胶层继续水化骨架溶胀，凝胶层增厚延缓药物释放；骨架同时溶蚀，水分继续向片芯渗透，骨架完全溶蚀，药物全部释放。亲水凝胶骨架片释药机制即溶蚀与扩散、溶出结合，即药物扩散和凝胶骨架溶蚀的综合效应，药物的水溶性不同，释药机制也不同。对水溶性药物主要以药物的扩散和凝胶层的不断溶蚀为主，对难溶性药物则以骨架溶蚀为主。（4）渗透压原理：渗透泵型控释制剂系用渗透压原理制成的一类制剂。口服渗透泵片以其独特的释药方式和稳定的释药速率引起人们的普遍关注，是目前应用最为广泛的渗透泵制剂，一般由片芯和包衣膜两部分组成，按照结构特点，分为单室渗透泵片和多室渗透泵片两类。1）单室渗透泵片的构造和原理：单室渗透泵片由片芯、包衣膜和释药小孔三部分组成。片芯由水溶性药物、水溶性聚合物（包括渗透活性物质）或其他辅料组成；包衣膜由水不溶性聚合物，如CA、EC或EVA等组成，在胃肠液中形成半透膜；释药小孔是用激光或其他方法在包衣膜上开的一个或一个以上的小孔。当渗透泵片置于胃肠道或人工胃肠液中时，由于薄膜的半透性，只允许胃肠液中的水通过半透膜进入渗透泵内，泵内的药物溶液不能通过半透膜进入胃肠液。由于渗透活性物质的存在，片芯内药物溶解形成饱和溶液，渗透压40535066kPa（体液渗透压760kPa）。由于渗透压的差别，药物由释药小孔持续流出，流出的药物量与渗透进入膜内的水量相等，直到片芯内的药物溶解殆尽为止。2）多室渗透泵制剂的构造和原理：多室渗透泵制剂适用于难溶性药物的制备，可制成双层或双室渗透泵片。双层渗透泵片的片芯为双层，一层含有药物及可溶解性辅料，另一层为遇水可膨胀的促渗透聚合物。释药过程中由聚合物层膨胀产生推动力，将药物混悬液推出释药孔。（5）离子交换作用：通过树脂进行交换进行。常用的树脂由水不溶性交联聚合物组成，聚合物链的重复单元上含有成盐基团，药物可结合在树脂上。当带有适当电荷的离子与离子交换基团接触时，通过交换将药物游离释放出来。（二）缓释、控释制剂的设计1.设计缓、控释制剂应考虑的因素（1）与药物理化性质相关的因素1）药物溶解度：一般而言，溶解度大于1.0mg/ml的药物较易制备缓、控释制剂；溶解度小于0.01mg/ml的药物，剂型设计难度较大；溶解度与胃肠道生理pH关系密切的药物很难控制释药速率，通常不易制成良好的缓、控释制剂。2）药物稳定性：一些在胃肠道中易水解或易被酶代谢的药物在设计时应在理论剂量、释药速率方面适当调整，如采用抗酸辅料、加入酶抑制剂或微囊化等增加药物的稳定性。对于一些在小肠环境下不稳定或经肠壁酶代谢的药物，不适于设计成缓、控释制剂或定位释药制剂，应考虑改变给药途径。3）油/水分配系数：药物油/水分配系数大，脂溶性大，水溶性小，易透过生物膜，这类药物能在机体内滞留较长时间，如吩噻嗪；药物油/水分配系数小，脂溶性小，水溶性大，透过生物膜较难，从而造成生物利用度较差。4）其他性质：相对分子质量在500700的药物较易制成缓、控释制剂。分子量过大，则扩散速率减小，对缓、控释制剂的设计不利，与其他剂型相似，设计缓、控释制剂也应考虑药物的晶型、粒度、溶解速率对释药性的影响。（2）与药物动力学性质相关的因素1）药物的吸收：一般而言，在胃肠道整段或较长部分都能吸收且不会引起较大不良反应的药物是制备缓、控释制剂的良好候选药物。有特定吸收部位的药物通常制成胃肠道滞留型缓、控释制剂，以延长药物的吸收时间。2）生物半衰期：生物半衰期（t1/2）为28小时的药物最适合制备缓、控释制剂。t1/2很短（<1h）的药物，制成缓、控释制剂比较困难。t1/2很长（>24h）的药物本身作用时间很长，从体内蓄积的可能性考虑，不宜制备缓、控释制剂，从减少毒副作用的角度考虑，有必要制备缓、控释制剂。3）药物代谢：首过作用大的药物，如普萘洛尔、美托洛尔等制成缓、控释制剂生物利用度比普通制剂低，但当普通制剂的首过作用未达饱和时，两者生物利用度无显著性差异。因为大多数肠壁酶系统对药物的代谢作用具有饱和性。（3）与药理学性质相关的因素1）药物剂量：一般认为，单次给药剂量0.51.0g是普通制剂的最大剂量，此限量对缓、控释制剂同样适用。2）治疗指数（TI）：治疗指数是指最低中毒浓度与最低有效浓度的比值。对于TI小的药物，在设计中更应注意血药浓度的波动性，稳态血药浓度的峰谷比值即剂型指数Dl应小于TI，此类药物最好是零级释药。（4）与生理学性质相关的因素，1）昼夜节律：人体几乎所有的生理功能都存在着显著的日内差异，如体温、心率、血压以及所有内源性物质水平等均随时间做周期性波动，肝、肾、肺等器官的功能均有昼夜节律。释药系统在体内的运行及吸收因昼夜节律而明显改变，这一因素对定时释放系统的设计至关重要，令药物在患者最需要的时候脉冲式释放，对于改善症状和治疗无疑有更好的效果。2）药物的运行状态：胃的生理状态分为消化期和消化间歇期，在消化期或消化间歇期给药，药物的运行状况并不相同，消化期内给药，药物可以在胃中停留几个小时，停留时间与食物的质量和数量相关，在消化间歇期给药，药物可能被迅速送入小肠。3）食物的影响：食物对药物吸收的影响一般来说有以下几个方面：改变胃肠道pH；改变胃肠蠕动；食物-药物或制剂相互作用；血流状况的改变；胃排空速率改变；影响药物的首过效应等。食物产生的这些影响均可改变药物的吸收速率和程度，尤其对一些溶蚀型缓、控释系统的影响更为明显，但食物的这些影响程度迄今仍不能准确预测。2.缓、控释制剂设计的内容（1）药物的选择：具有如下特征的药物不适宜制备缓、控释制剂：一次剂量很大（如>0.5g）；药理活性强；溶解度小或受pH影响显著；吸收不规则或受生理因素影响显著；t1/2很短（t1/2<1h）或很长（t1/2>24h）；临床应用时剂量需要精密调节等。此外，抗菌效果依赖于峰浓度的抗生素类药物，加之耐药性问题，一般不宜制成缓、控释制剂。但是，由于制剂技术的进步，对口服缓、控释制剂药物的选择已发生了一些观念性的变化，许多限制已被打破。如普萘洛尔、维拉帕米等首过作用强的药物制成了缓、控释制剂；硝酸甘油半衰期很短，也可制成每片2.6mg的控释片；而地西泮半衰期长达32小时，USP也收载有缓释制剂产品；卡马西平（t1/2=36h）、非洛地平（t1/2=22h）等半衰期长的药物，苯氯布洛芬（剂量700mg,片重1g）等剂量大的药物，头孢氨苄、头孢克洛、庆大霉素等抗生素均制成了缓、控释制剂；可待因、吗啡等成瘾性药物也制成了缓、控释制剂。（2）缓、控释制剂给药时间的设计：缓、控释制剂的相对生物利用度一般应在普通制剂的80%120%范围内，若药物的吸收部位主要在小肠，宜设计12小时给药一次的缓、控释制剂；若药物除小肠外，在大肠也有一定吸收，则可考虑设计24小时给药一次的缓、控释制剂。缓、控释制剂峰谷浓度比显著小于普通制剂，一般t1/2短、治疗指数小的药物，可设计12小时服药一次；t1/2长、治疗指数大的药物，可设计24小时给药一次的缓、控释制剂。个别药物根据需要也可以设计成较短用药时间的缓释制剂，如国外销售的右美沙芬缓释胶囊，每8小时给药一次，这可能对一些半衰期很短的药物是另一种选择，虽然服药次数并没有减少，但副作用将因平稳了血药浓度而减小。此外，对于一些剂量较大的药物制备成缓释制剂也不失为一种选择。（3）缓、控释制剂剂量的设计：缓、控释制剂剂量的设计通常有两种方法，其一是经验方法，即根据普通制剂的用法和用量，确定缓、控释制剂的剂量，如普通制剂每天用药3次，每次剂量为20mg，制成缓、控释制剂每天用药1次，则剂量为60mg。但该法设计的剂量不准确，如欲得到理想的血药浓度-时间曲线，缓、控释制剂的剂量设计可采用第二种方法，即利用药物动力学参数，根据需要的血药浓度和给药间隔设计缓、控释制剂的剂量。（三）缓、控释制剂的体内外评价1.体外释放度试验（1）释放度试验方法：缓、控释制剂的体外释放度试验可采用以下方法：转篮法；桨法；小杯法；转瓶法；流室法。通常水溶性药物制剂选用转篮法；难溶性药物制剂选用桨法；小剂量药物选用小杯法；小丸剂选用转瓶法；微丸剂可选用流室法。（2）释放试验的介质：常用的最佳释放介质为去除空气的新鲜蒸馏水，或根据药物的溶解特性、处方要求、吸收部位等，使用人工胃液、人工肠液、0.1mol/L盐酸、pH6.8磷酸缓冲溶液和pH48的缓冲液。为增加难溶性药物的溶出量，溶出介质中可加入少量十二烷基磺酸钠（0.5%以下）、异丙醇、乙醇（浓度10%以下，不得超过30%）、吐温80，最好不用醇类的溶出介质，如果必须使用，应提供体内外相关性数据。释放介质的体积应符合漏槽状态，一般要求不少于形成药物饱和溶液量的3倍，并脱气，常用量药典规定5001000ml。（3）取样点的设计：中国药典2015年版四部规定，缓释制剂体外释放度试验从释放曲线图中至少选出3个取样时间点，第一点为开始0.52小时的取样时间点，用于考察药物是否有突释；第二点为中间的取样时间点，用于确定释药特性；最后的取样时间点用于考察释药是否基本完全。此3点可用于