非甾类抗炎药课件.ppt

非甾类抗炎药第1页，此课件共72页哦炎症炎症l机体对感染的一种防御机制机体对感染的一种防御机制主要表现为红肿，疼痛等主要表现为红肿，疼痛等2第2页，此课件共72页哦抗炎药物的抗炎药物的作用作用l治疗胶原组织疾病治疗胶原组织疾病 如风湿、类风湿性关节炎、风湿热、骨关如风湿、类风湿性关节炎、风湿热、骨关节炎、红斑狼疮和强直性脊椎炎等疾病节炎、红斑狼疮和强直性脊椎炎等疾病l解热镇痛药除苯胺类外，多具有抗炎作用解热镇痛药除苯胺类外，多具有抗炎作用3第3页，此课件共72页哦甾体抗炎药甾体抗炎药地塞米松地塞米松氢化可的松氢化可的松4第4页，此课件共72页哦作用机制：抑制前列腺素的生物合成作用机制：抑制前列腺素的生物合成 磷脂磷脂 花生四烯酸花生四烯酸 前列腺素内过氧化物前列腺素内过氧化物 前列环素前列环素 前列腺素前列腺素(PGE,PGF)血栓素血栓素(TXA2)磷脂酶磷脂酶A2环氧化酶（环氧化酶（COX）非甾体抗炎药非甾体抗炎药甾体抗炎药甾体抗炎药白三烯白三烯脂加氧酶脂加氧酶5第5页，此课件共72页哦非甾体抗炎药分类非甾体抗炎药分类l吡唑酮类吡唑酮类 保泰松，羟布宗保泰松，羟布宗 l邻氨基苯甲酸类邻氨基苯甲酸类 甲芬那酸，甲氯芬那酸甲芬那酸，甲氯芬那酸l芳基烷酸类芳基烷酸类 吲哚乙酸吲哚乙酸 吲哚美辛；吲哚美辛；苯乙酸苯乙酸 双氯酚酸钠；双氯酚酸钠；芳基丙酸芳基丙酸 布洛芬，萘普生布洛芬，萘普生 l1 1，2 2苯并噻嗪（昔康）类苯并噻嗪（昔康）类 吡罗昔康，美洛昔康吡罗昔康，美洛昔康 6第6页，此课件共72页哦7第7页，此课件共72页哦一、吡唑酮类一、吡唑酮类羟布宗羟布宗lOxyphenbutazoneOxyphenbutazonel羟基保泰松羟基保泰松8第8页，此课件共72页哦1 1、结构和化学名、结构和化学名l4-4-丁基丁基-1-1-（4-4-羟基苯基）羟基苯基）-2-2-苯基苯基-3-3，5-5-吡唑烷二吡唑烷二酮酮l4-Butyl-1-4-Butyl-1-（4-hydroxyphenyl4-hydroxyphenyl）-2-phenyl-3-2-phenyl-3，5-5-pyrazolidinedionepyrazolidinedione9第9页，此课件共72页哦2 2、发现、发现l18841884年合成年合成安替比林安替比林研究研究奎宁奎宁类似物的过程中偶然发现的具有解热类似物的过程中偶然发现的具有解热镇痛作用的药物镇痛作用的药物 l在安替比林分子中引入在安替比林分子中引入二甲氨基二甲氨基得到得到氨基比林氨基比林受吗啡结构中有甲氨基的启发受吗啡结构中有甲氨基的启发l二者都可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症，各国相二者都可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症，各国相继淘汰继淘汰 安替比林氨基比林10第10页，此课件共72页哦2 2、发现、发现l在在氨基比林氨基比林的分子中引入水溶性基团亚甲基磺酸钠，得的分子中引入水溶性基团亚甲基磺酸钠，得到到安乃近，安乃近，水溶性大，可以制成注射剂水溶性大，可以制成注射剂 -毒性较低，但仍可引起粒细胞缺乏症毒性较低，但仍可引起粒细胞缺乏症安乃近11第11页，此课件共72页哦2 2、发现、发现l19461946年合成具有年合成具有3 3，5-5-吡唑烷二酮吡唑烷二酮结构的结构的保泰松保泰松 ，解热镇痛作，解热镇痛作用较弱，而抗炎作用较强，毒副作用较大用较弱，而抗炎作用较强，毒副作用较大 胃肠道副作用及过敏反应胃肠道副作用及过敏反应 ，对肝脏及血象有不良的影响，对肝脏及血象有不良的影响 l19611961年发现年发现保泰松保泰松体内的代谢物体内的代谢物羟布宗羟布宗 具有消炎抗风湿作用具有消炎抗风湿作用毒性低，副作用小毒性低，副作用小羟布宗保泰松12第12页，此课件共72页哦3 3、理化性质、理化性质l酸性酸性l鉴别鉴别13第13页，此课件共72页哦1 1）酸性）酸性l3 3，5-5-吡唑烷二酮类药物的抗炎作用与化合物的酸性吡唑烷二酮类药物的抗炎作用与化合物的酸性有密切关系有密切关系 二羰基增强二羰基增强4-4-位的氢原子酸性位的氢原子酸性 l易溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液易溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液 14第14页，此课件共72页哦2 2）鉴别）鉴别l酸水解后重排，呈酸水解后重排，呈芳伯氨芳伯氨反应（重氮化偶合反应）反应（重氮化偶合反应）15第15页，此课件共72页哦4 4、保泰松的体内代谢、保泰松的体内代谢16第16页，此课件共72页哦5 5、作用、作用l消炎抗风湿消炎抗风湿l促进尿酸排泄促进尿酸排泄l用于风湿、类风湿性关节炎，痛风用于风湿、类风湿性关节炎，痛风17第17页，此课件共72页哦18第18页，此课件共72页哦6 6、同类药物、同类药物保泰松保泰松-酮保泰松酮保泰松磺吡酮磺吡酮磺吡酮具有较强的排磺吡酮具有较强的排尿酸作用尿酸作用19第19页，此课件共72页哦二、邻氨基苯甲酸类二、邻氨基苯甲酸类（灭酸类）（灭酸类）甲芬那酸甲芬那酸lMefenamic AcidMefenamic Acid20第20页，此课件共72页哦21第21页，此课件共72页哦1 1、发现、发现l采用采用生物电子等排原理生物电子等排原理设计设计以以氮氮原子取代原子取代Salicylic acidSalicylic acid中中氧氧原子的衍生原子的衍生物物 l较较Salicylic acidSalicylic acid类药物并无明显的优点类药物并无明显的优点 22第22页，此课件共72页哦生物电子等排代换生物电子等排代换l传统的电子等排方法的发展传统的电子等排方法的发展 不仅具有相同总数的不仅具有相同总数的“外层电子外层电子”在很多方面存在相似性在很多方面存在相似性l分子大小、分子形状（包括键角，杂化度）分子大小、分子形状（包括键角，杂化度）l构象、电子分布构象、电子分布l脂水分配系数、脂水分配系数、p pKaKal化学反应活性和氢键形成能力等等化学反应活性和氢键形成能力等等23第23页，此课件共72页哦2 2、结构特点、结构特点l苯环与邻氨基苯甲酸苯环与邻氨基苯甲酸不共平面不共平面由于位阻可能更适合于抗炎药物受体的要求由于位阻可能更适合于抗炎药物受体的要求 24第24页，此课件共72页哦25第25页，此课件共72页哦26第26页，此课件共72页哦3 3、同类药物、同类药物甲氯芬那酸甲氯芬那酸氟芬那酸氟芬那酸氯芬那酸氯芬那酸27第27页，此课件共72页哦4 4、作用、作用l用于风湿性和类风湿性关节炎用于风湿性和类风湿性关节炎 抗炎活性约保泰松的抗炎活性约保泰松的1.51.5倍倍 甲氯芬那酸作用为甲芬那酸的甲氯芬那酸作用为甲芬那酸的2525倍倍抗炎作用：甲氯芬那酸抗炎作用：甲氯芬那酸甲芬那酸甲芬那酸氟芬那酸氟芬那酸28第28页，此课件共72页哦三、吲哚乙酸类三、吲哚乙酸类吲哚美辛吲哚美辛lIndometacinIndometacinl消炎痛消炎痛29第29页，此课件共72页哦1 1、结构和化学名、结构和化学名l1-1-（4-4-氯苯甲酰基）氯苯甲酰基）-5-5-甲氧基甲氧基-2-2-甲基甲基-1 1H H-吲哚吲哚-3-3-乙酸乙酸l（1-1-（4-Chlorobenzoyl4-Chlorobenzoyl）-5-methoxy-2-5-methoxy-2-methyl-methyl-1 1H H-indol-3-acetic acid-indol-3-acetic acid）30第30页，此课件共72页哦2 2、发现、发现l5-5-羟色胺羟色胺（5-HT5-HT）为炎症的化学致痛物质）为炎症的化学致痛物质 l5-HT5-HT的体内生物来源与色氨酸（的体内生物来源与色氨酸（TryptophanTryptophan）有关）有关l对吲哚乙酸类衍生物进行了研究对吲哚乙酸类衍生物进行了研究 l 约约300300多个吲哚类衍生物中得到多个吲哚类衍生物中得到IndometacinIndometacinl不能拮抗不能拮抗5-HT5-HT，不能纠正色氨酸的异常代谢，不能纠正色氨酸的异常代谢，而是抑制而是抑制PGPG的的生物合成生物合成31第31页，此课件共72页哦3 3、合成、合成32第32页，此课件共72页哦4 4、理化性质、理化性质l酸性酸性l水解性水解性l鉴别反应鉴别反应33第33页，此课件共72页哦1 1）酸性）酸性l 含有羧基显酸性含有羧基显酸性 l几乎不溶于水，几乎不溶于水，可溶于氢氧化钠溶液可溶于氢氧化钠溶液34第34页，此课件共72页哦2 2）水解性）水解性l酰胺键可被强酸或强碱水解酰胺键可被强酸或强碱水解 l水溶液在水溶液在pH pH 28时较稳定时较稳定l室温空气中稳定，对光敏感室温空气中稳定，对光敏感l水解产物可进一步脱羧，氧化为有色产物水解产物可进一步脱羧，氧化为有色产物35第35页，此课件共72页哦36第36页，此课件共72页哦37第37页，此课件共72页哦38第38页，此课件共72页哦6 6、作用、作用l强力的镇痛消炎药强力的镇痛消炎药 解热作用强于解热作用强于AspirinAspirin和和Paracetamol Paracetamol l治疗风湿性和类风湿性关节炎治疗风湿性和类风湿性关节炎 l毒副作用较严重毒副作用较严重 39第39页，此课件共72页哦7 7、同类药物、同类药物l齐多美辛（齐多美辛（ZidometacinZidometacin）为为IndometacinIndometacin中氯原子以中氯原子以叠氮叠氮基取代的化基取代的化合物合物 动物实验显示比动物实验显示比IndometacinIndometacin的的抗炎作用强抗炎作用强，且毒性较低且毒性较低40第40页，此课件共72页哦四、苯乙酸类双氯芬酸钠双氯芬酸钠 lDiclofenac Sodiuml双氯灭痛双氯灭痛 41第41页，此课件共72页哦1 1、作用、作用l较强的解热、镇痛、抗炎作用较强的解热、镇痛、抗炎作用l解热、镇痛作用均强于吲哚美辛和阿司解热、镇痛作用均强于吲哚美辛和阿司匹林匹林42第42页，此课件共72页哦2 2、作用机制、作用机制l抑制抑制COXCOX，导致，导致PGPG和血小板生成减少和血小板生成减少l抑制脂加氧酶，使白三烯生成减少抑制脂加氧酶，使白三烯生成减少l抑制花生四烯酸的释放和刺激花生四烯酸抑制花生四烯酸的释放和刺激花生四烯酸的再摄入，导致花生四烯酸的数量减少的再摄入，导致花生四烯酸的数量减少43第43页，此课件共72页哦五、芳基丙酸类五、芳基丙酸类布洛芬布洛芬lIbuprofenIbuprofenl异丁苯丙酸异丁苯丙酸44第44页，此课件共72页哦1 1、结构和化学名、结构和化学名l-甲基甲基-4-4-（2-2-甲基丙基）甲基丙基）苯乙酸苯乙酸l -Methyl-4-Methyl-4-（2-methyl propyl2-methyl propyl）benzene acitic acidbenzene acitic acid45第45页，此课件共72页哦2 2、发现、发现l研究某些植物生长刺激素时发现吲哚乙酸和苯乙酸等芳基乙酸化研究某些植物生长刺激素时发现吲哚乙酸和苯乙酸等芳基乙酸化合物具有抗炎作用合物具有抗炎作用 l在苯环上增加疏水性基团可使抗炎作用增强在苯环上增加疏水性基团可使抗炎作用增强4-4-异丁基苯乙酸（异丁基苯乙酸（IbufenacIbufenac）首先应用于临床）首先应用于临床l大剂量服用大剂量服用4-4-异丁基苯乙酸时，可使谷草转胺酶增高异丁基苯乙酸时，可使谷草转胺酶增高 l在乙酸基的在乙酸基的a-a-碳原子上引入甲基，消炎作用增强，且毒性也有所降碳原子上引入甲基，消炎作用增强，且毒性也有所降低低l为临床常用的镇痛消炎药，即为临床常用的镇痛消炎药，即IbuprofenIbuprofen 46第46页，此课件共72页哦3 3、合成、合成47第47页，此课件共72页哦4 4、理化性质、理化性质l酸性（羧基）酸性（羧基）易溶于氢氧化钠及碳酸钠易溶于氢氧化钠及碳酸钠溶液溶液l光学活性光学活性 S(+)S(+)异构体活性强，药用外消异构体活性强，药用外消旋体旋体*48第48页，此课件共72页哦5 5、代谢、代谢l主要发生在异丙基的主要发生在异丙基的-1-1和和-2-2氧化氧化首先氧化为醇，再氧化为酸首先氧化为醇，再氧化为酸 所有的代谢物都失活所有的代谢物都失活 49第49页，此课件共72页哦代谢：体内消旋代谢：体内消旋lR R（-）体在体内可以转化为）体在体内可以转化为S S（+）体）体l无论服用无论服用IbuprofenIbuprofen的哪种异构体，其主要代谢产物的哪种异构体，其主要代谢产物为为S S（+）-构型构型 l 两种异构体生物活性等价两种异构体生物活性等价 在其它芳基丙酸中也能被观测在其它芳基丙酸中也能被观测 50第50页，此课件共72页哦6 6、作用、作用l解热、镇痛、抗炎解热、镇痛、抗炎l用于风湿性及类风湿性关节炎、骨关节用于风湿性及类风湿性关节炎、骨关节炎，咽喉炎及支气管炎炎，咽喉炎及支气管炎51第51页，此课件共72页哦7 7、同类药物、同类药物l 萘普生萘普生酮洛芬酮洛芬氟比洛芬氟比洛芬吲哚洛芬吲哚洛芬52第52页，此课件共72页哦萘普酮萘普酮l非酸性非甾体抗炎药非酸性非甾体抗炎药 它的胃肠道刺激作用最小它的胃肠道刺激作用最小 l前药前药：体内被代谢成：体内被代谢成6-6-甲氧基萘乙酸而激活甲氧基萘乙酸而激活53第53页，此课件共72页哦8 8、芳基丙酸构效关系、芳基丙酸构效关系54第54页，此课件共72页哦六、六、1 1，2-2-苯并噻嗪类（昔康类）苯并噻嗪类（昔康类）吡罗昔康吡罗昔康lPiroxicam#Piroxicam#l炎痛昔康炎痛昔康55第55页，此课件共72页哦1 1、结构和化学名、结构和化学名l2-2-甲基甲基-4-4-羟基羟基 -N-2-N-2-吡啶基吡啶基-2-2H H-1-1，2-2-苯并噻嗪苯并噻嗪-3-3-甲酰胺甲酰胺-1-1，1-1-二氧化物二氧化物56第56页，此课件共72页哦2 2、理化性质、理化性质1 1）鉴别反应：）鉴别反应：PiroxicamPiroxicam的氯仿溶液与三氯化铁反应，的氯仿溶液与三氯化铁反应，显玫瑰红色。显玫瑰红色。2 2）酸性）酸性57第57页，此课件共72页哦酸性的解释酸性的解释58第58页，此课件共72页哦3 3、作用、作用l具有较强的镇痛、抗炎作用具有较强的镇痛、抗炎作用l抗炎活性比保泰松和萘普生强，与吲哚美抗炎活性比保泰松和萘普生强，与吲哚美辛相似辛相似l镇痛作用比布洛芬、萘普生、非诺洛芬、镇痛作用比布洛芬、萘普生、非诺洛芬、保泰松强。与阿司匹林相似保泰松强。与阿司匹林相似，低于吲哚美低于吲哚美辛辛59第59页，此课件共72页哦4 4、作用机制、作用机制lPiroxicamPiroxicam能抑制多核白细胞向炎症部位迁移和抑制能抑制多核白细胞向炎症部位迁移和抑制这些细胞中溶酶体酶的释放这些细胞中溶酶体酶的释放l也能抑制诱导血小板聚集和抑制花生四烯酸环氧酶也能抑制诱导血小板聚集和抑制花生四烯酸环氧酶的活性，从而抑制的活性，从而抑制PGPG的生物合成的生物合成60第60页，此课件共72页哦5 5、类似药物、类似药物61第61页，此课件共72页哦小结和展望小结和展望l前列腺素（前列腺素（PGPG）已被公认是产生炎症的介质已被公认是产生炎症的介质l当当 细细 胞胞 膜膜 受受 到到 损损 伤伤 时时，便便 可可 释释 放放ProstaglandinsProstaglandins。l体体 内内 的的 花花 生生 四四 烯烯 酸酸（AAAA）经经 环环 氧氧 化化 酶酶（COXCOX）的作用转化为）的作用转化为ProstaglandinsProstaglandins。62第62页，此课件共72页哦l解解热热镇镇痛痛药药和和非非甾甾体体抗抗炎炎药药的的作作用用机机制制主要是抑制主要是抑制COXCOXl减少了减少了ProstaglandinsProstaglandins的合成的合成l起到起到解热、镇痛、抗炎解热、镇痛、抗炎的作用的作用l主要不良反应是对主要不良反应是对胃肠道的刺激胃肠道的刺激63第63页，此课件共72页哦对胃肠道刺激作用的认识对胃肠道刺激作用的认识l药药物物本本身身具具有有酸酸性性基基团团，有刺激性有刺激性l对对COX-1COX-1的抑制的抑制64第64页，此课件共72页哦环氧化酶亚型环氧化酶亚型l19911991年年发发现现，COXCOX至至少少有有两两种种亚亚型型存存在在，即即COX-1COX-1和和COX-2COX-2l而而现现有有的的非非甾甾体体抗抗炎炎药药的的抗抗炎炎作作用用是是抑抑制了制了COX-2COX-2l不良反应则是抑制了不良反应则是抑制了COX-1COX-1。65第65页，此课件共72页哦COX-1COX-1与与COX-2 COX-2 lCOX-1COX-1功能是合成前列腺素来维持机体的正常功能功能是合成前列腺素来维持机体的正常功能保持胃粘膜的完整性和稳定性保持胃粘膜的完整性和稳定性 lCOX-2COX-2是一个诱导酶是一个诱导酶 在正常生理状态下，在正常生理状态下，COX-2COX-2的水平很低或无；的水平很低或无；在炎症细胞中，受炎症因子的诱导，在炎症细胞中，受炎症因子的诱导，COX-2COX-2可大量产生可大量产生l表表达达水水平平可可升升高高10-8010-80倍倍，引引起起炎炎症症部部位位的的PGEPGE2 2、PGIPGI2 2和和PGEPGE1 1的的含含量量增增加加，促促进进了了炎炎症症反反应应和和组组织织损损伤。伤。66第66页，此课件共72页哦l研究选择性研究选择性COX-2COX-2抑制剂抑制剂l为炎症的治疗开拓新的前景为炎症的治疗开拓新的前景 67第67页，此课件共72页哦塞来昔布塞来昔布 CelecoxibCelecoxiblCelebrexCelebrexl塞利西布塞利西布l西乐葆西乐葆68第68页，此课件共72页哦1 1、结构与命名、结构与命名l4-5-4-5-（4-4-甲基苯基）甲基苯基）-3-3-三氟甲基三氟甲基-1-1H H-吡唑吡唑-1-1-基基 苯磺酰胺苯磺酰胺 l（4-5-4-5-（4-Methylphenyl4-Methylphenyl）-3-3-trifluromethyl trifluromethyl-1-1H-H-pyrazol-1-yl pyrazol-1-yl benzenesulfonamidebenzenesulfonamide）69第69页，此课件共72页哦2 2、作用、作用l对对COX-2COX-2的抑制作用是的抑制作用是COX-1COX-1的的400400倍倍l缓解类风湿性关节炎和骨关节炎引起的疼痛缓解类风湿性关节炎和骨关节炎引起的疼痛 l胃肠道不良反应较传统的非甾类抗炎药少胃肠道不良反应较传统的非甾类抗炎药少 70第70页，此课件共72页哦上市后监督上市后监督l上市至今已有上市至今已有4 4年年l在在广广泛泛的的应应用用中中，药药物物监监督督部部门门已已收收到到一些不良反应一些不良反应如如澳澳大大利利亚亚药药物物不不良良反反应应咨咨询询委委员员会会在在20002000年年4 4月已收到月已收到919919份可疑的不良反应报告份可疑的不良反应报告其中其中9 9份为急性肾衰或使慢性肾衰加重份为急性肾衰或使慢性肾衰加重 71第71页，此课件共72页哦l因心脏问题，默克公司将其一度畅销的抗关节炎药因心脏问题，默克公司将其一度畅销的抗关节炎药罗非昔布罗非昔布(refecoxib(refecoxib，VioxxVioxx，万络，万络)撤出市场撤出市场l美国美国FDAFDA因类似心脏问题而要求辉瑞公司召回罗非考因类似心脏问题而要求辉瑞公司召回罗非考昔同类药物昔同类药物伐地考伐地考(valdecoxib,Bextra)(valdecoxib,Bextra)l 72第72页，此课件共72页哦