2022年多发性骨髓瘤,多发性骨髓瘤的症状,多发性骨髓瘤治疗 .pdf

本文极具参考价值，如若有用请打赏支持我们！不胜感激！多发性骨髓瘤,多发性骨髓瘤的症状,多发性骨髓瘤治疗【专业知识】疾病简介多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是恶性浆细胞病中最常见的一种类型，又称骨髓瘤、浆细胞骨髓瘤或 Kahler 病。直到 1889年经 Kahler 详细报告病例后，多发性骨髓瘤才普遍为人们所了解和承认。多发性骨髓瘤的特征是单克隆浆细胞恶性增殖并分泌大量单克隆免疫球蛋白。发病率估计为 23/10 万，男女比例为1.6:1，大多患者年龄 40 岁，黑人患者是白人的2 倍。疾病病因一、发病原因MM 的病因迄今尚未完全明确。临床观察、流行病学调查和动物实验提示，电离辐射、慢性抗原刺激、遗传因素、病毒感染、基因突变可能与MM 的发病有关。MM 在遭受原子弹爆炸影响的人群和在职业性接受或治疗性接受放射线人群的发病率显著高于正常，而且接受射线剂量愈高，发病率也愈高，提示电离辐射可诱发本病，其潜伏期较长，有时长达15年以上。据报告化学物质如石棉、砷、杀虫剂、石油化学产品、塑料及橡胶类的长期接触可能诱发本病，但此类报告大都比较零散，尚缺乏足够令人信服的证据。临床观察到患有慢性骨髓炎、胆囊炎、脓皮病等慢性炎症的患者较易发生MM。动物试验(向小鼠腹腔注射矿物油或包埋塑料)证明慢性炎症刺激可诱发腹腔浆细胞瘤。MM 在某些种族(如黑色人种)的发病率高于其他种族，居住在同一地区的不同种族的发病率也有不同，以及某些家族的发病率显著高于正常人群，这些均提示MM 的发病可能与遗传因素有关。病毒与MM发病有关已在多种动物试验中得到证实，早先有报告EB病毒与人多发性骨髓瘤发病有关，近年来又报道 Human Herpes Virus-8(HHV-8)与 MM 发病有关。但是究竟是偶合抑或是病毒确与MM 发病有关，尚待进一步研究澄清。MM 可能有多种染色体畸变及癌基因激活，但未发现特异的标志性的染色体异常。染色体畸变是否是MM 发病的始动因素，尚待研究证实。恶性肿瘤是多因素、多基因、名师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第 1 页，共 18 页 -本文极具参考价值，如若有用请打赏支持我们！不胜感激！多步骤改变导致的疾病，MM 也不例外。在骨髓瘤患者培养的树突状细胞中,发现了与卡波西肉瘤相关的疱疹病毒,这提示两者存在一定的联系.该病毒编码的白介素-6(IL-6)的同系物.人类 IL-6 可促进骨髓瘤生长,同时刺激骨的重吸收.此种特殊的细胞来源尚不明了.通过免疫球蛋白的基因序列和细胞表面标志分析提示为后生发中心细胞恶性变而来.对实验动物进行结合电离辐射有时能提高浆细胞瘤的发病率小鼠生活于无菌环境中 浆细胞瘤的自然发生率减少在纯种小鼠腹腔最后内注射矿物油或种植固体塑料导致肉芽肿样炎性反应后多数动物发生能产生单克隆免疫球蛋白的腹腔内浆细胞瘤;但同样方法在非纯系小鼠则很难引起浆细胞瘤的发生因此 遗传因素电离辐射慢性抗原刺激等均可能与本病的发生有关二、发病机制关于骨髓瘤细胞的起源，最初依据细胞形态及分泌免疫球蛋白的特点，认为源于浆细胞的恶变。尔后的免疫学和分子生物学研究提示骨髓瘤细胞起始于早期前B细胞(pre-B cell)恶变，其根据是MM 患者除有单克隆恶变浆细胞外，尚有单克隆淋巴细胞，该淋巴细胞表面的免疫球蛋白及免疫球蛋白基因重排与瘤细胞相同，早期前B细胞胞质 IgM 可与抗 M蛋白抗体发生特异结合反应。但是，近年来的研究又发现骨髓瘤细胞不仅具有浆细胞和B细胞特征，而且还表达髓系细胞、红系细胞、巨核细胞及 T细胞表面抗原。还有研究提示 T 细胞和 B细胞的共同前体细胞发生了与瘤细胞相同的免疫球蛋白基因重排，某些MM 患者的 T细胞亚群能和 M蛋白发生特异交叉反应。基于上述研究发现，目前认为 MM 瘤细胞虽然主要表达B细胞浆细胞特点，但其起源却是较前B细胞更早的造血前体细胞(hematopoiesis precursor cell)的恶变。至于造血前体细胞发生恶变的机制，目前尚未完全阐明。有众多证据表明 MM 的发生与癌基因有关。对诱导产生的小鼠浆细胞瘤的研究发现，90%鼠发生染色体易位，而断裂点几乎都出现在癌基因C-MYC 区，形成重组 C-MYC(rC-MYC)并得到表达，提示鼠浆细胞瘤与C-MYC 有关。在 MM 患者中已发现有 C-MYC 基因重排、突变及mRNA 水平升高。癌基因N-RAS或 K-RAS突变见于 27%(18%47%)初诊 MM 病例及 46%(35%71%)治疗后 MM 病例。N-RAS 突变可导致瘤细胞缺失IL-6 条件下，被其他造名师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第 2 页，共 18 页 -本文极具参考价值，如若有用请打赏支持我们！不胜感激！血因子激活而增殖并减少凋亡。P21的高水平见于部分MM 患者，P2l 是癌基因 H-RAS的产物，表明部分 MM 患者有癌基因 H-RAS 的高表达。在动物试验中，将点突变激活的 H-RAS基因植入经 EB病毒感染的人 B细胞，结果导致 B细胞转化为恶性浆细胞，表现出能在半固体培养基上生长，以及使裸鼠生长肿瘤并分泌大量IgM等恶性浆细胞特征。对MM 的染色体研究，虽未发现具有标记性的染色体异常，但已肯定出现在MM 的一些染色体异常并非是随机性的，其中1，14 号染色体重排最为常见。其次 3，5，7，9，11号染色体的三体性和8，13 号染色体的单体性，以及6 号染色体长臂缺失。也较多见于MM。已有研究证明 6 号染色体长臂缺失与破骨细胞激活因子(osteoclast activating factor OAF)及肿瘤坏死因子(TNF)生成增多有关，7 号染色体异常与多药耐药基因(MDR1)表达有关，8 号染色体异常与 C-MYC 癌基因激活有关。因此，目前一般认为，放射线、化学物质、病毒感染等因素可能引起基因突变或染色体易位，激活癌基因，如点突变激活 H-RAS和基因重排，激活 C-MYC，导致肿瘤发生。关于染色体异常与癌基因的激活，以及癌基因激活与MM 发病之间关系的研究目前正在深入研究之中。淋巴因子细胞因子、生长因子、白细胞介素、集落刺激因子与骨髓瘤的关系在近年来受到重视。B细胞的增生、分化、成熟至浆细胞的过程与多种淋巴因子有关：白细胞介素-1(IL-1)可激活 IL-2基因表达;IL-2和 IL-3 促使早期 B细胞增生、分化;IL-4可以激活休止期 B细胞，促进 B细胞增生;IL-5促使 B细胞进一步增生、分化;IL-6刺激 B细胞增生并最终分化为产生免疫球蛋白的浆细胞;IL-10可促进 B细胞向浆细胞分化并直接刺激骨髓瘤细胞增生，但 IL-10 水平在 MM 中很低而在浆细胞白血病中显著升高，故推测 IL-10 与 MM 的晚期病变有关。其中 IL-6 受到特别注意，因为无论在体内还是在体外，IL-6 均可促使浆细胞和骨髓瘤细胞增生，而处于进展期的多发性骨髓瘤患者体内，尤其是骨髓中IL-6 水平显著高于正常。有实验证明IL-6 可促进 BCL-XL表达，抑制瘤细胞凋亡。但是对于IL-6 是来自正常组织的旁分泌还是骨髓瘤细胞的自分泌，尚存在着不同意见。有些研究者根据人骨髓瘤细胞株RPMI 8226和 U266不分泌 IL-6 这一现象，提出升高的IL-6 可能来自骨髓中单核细胞和间质细胞的旁分泌，而非瘤细胞的自分泌。然而多数研究者认为，尽管单核细胞、骨髓间质细胞、T 细胞、内皮细胞、肾小球细胞、角化细胞均可分泌IL-6，但骨髓瘤细胞(包括不同株的 RPMI 8226和 U266)也可自行分泌 IL-6。C反应蛋白(CRP)的水平受 IL-6 的调节，当 IL-6名师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第 3 页，共 18 页 -本文极具参考价值，如若有用请打赏支持我们！不胜感激！水平升高时，CRP 水平也随之升高，故 CRP 水平可间接反映IL-6 水平。MM 患者的 CRP水平常升高。根据多种淋巴因子，尤其是IL-6，是 B细胞浆细胞的生长因子和分化因子，进展性多发性骨髓瘤患者骨髓中IL-6 水平异常升高，因而推测IL-6 等淋巴因子分泌的调节异常可能与MM 的发病有关。基于此点，有人试用IL-6 抗体治疗 MM，疗效尚待评估。溶骨性病变是 MM 的重要特征之一。目前认为，溶骨性病变主要并非由瘤细胞直接侵蚀骨质引起。而是由瘤细胞分泌一些因子激活破骨细胞所致，这些因子包括IL-1、淋巴细胞毒素、肿瘤坏死因子(TNF)以及破骨细胞激活因子(OAF)，OAF的活性需经 IL-1、淋巴细胞毒素、TNF介导。这些因子能够激活破骨细胞，导致骨质疏松、骨质破坏。另有研究指出，6 号染色体长臂缺失可促使TNF、OAF增多，加重溶骨性病变。干扰素 和肾上腺皮质激素则可抑制这些因子的产生。MM 的多种多样的临床表现是由于恶变克隆浆细胞无节制地增生、浸润及其分泌的大量单克隆免疫球蛋白所引起：瘤细胞在原发部位骨髓的过度增生，导致骨髓造血功能抑制;瘤细胞广泛浸润可累及淋巴结、脾脏、肝脏、呼吸道及其他部位，引起受累组织器官的功能障碍：瘤细胞分泌的一些因子引起溶骨性病变及相关的症状;瘤细胞分泌的大量单克隆免疫球蛋白出现于血中引起血液黏度增高及凝血因子功能障碍，而过量轻链自肾脏排泄引起肾脏损害，轻链沉积于组织器官造成淀粉样变性损害，而同时正常多克隆浆细胞增生和多克隆免疫球蛋白合成受到抑制，使机体免疫力减低，易招致继发感染。MM 最常见侵犯骨骼，病变骨的骨小梁破坏，骨髓腔内为灰白色瘤组织所充塞。骨皮质变薄或被腐蚀破坏，骨质变得软而脆，可用刀切开。瘤组织切面呈灰白色胶样，若有出血则呈暗红色。瘤组织可穿透骨皮质，浸润骨膜及周围组织。在显微镜下瘤细胞呈弥漫分布、间质量少，由纤细的纤维组织及薄壁血管组成。小部分肿瘤可有丰富的网状纤维。瘤细胞是不同分化程度的浆细胞，分化好者酷似正常成熟浆细胞，分化差者类似组织细胞，胞体较大，外形不规则，胞质蓝染，核旁空晕不明显，核大且染色质细致，含1 或 2 个核仁。可见双核或多核瘤细胞。也有瘤细胞呈灶性分布者。骨髓外浸润多见于肝、脾、淋巴结及其他网状内皮组织，也见于肾、肺、心、甲状腺、睾丸、卵巢、消化道、子宫、肾上腺及皮下组织。部分病例(8%15%)的瘤组织及脏器有淀粉样物质沉着，即免疫球蛋白轻链沉着，用刚果红染色，在普通光学显微镜下和旋光显微镜下分别呈示特殊绿色和二色名师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第 4 页，共 18 页 -本文极具参考价值，如若有用请打赏支持我们！不胜感激！性。用免疫荧光法可鉴定其为轻链。在此种淀粉样物质沉着周围有异物巨细胞反应。常见受累器官为舌、肌肉、消化道、肾、心肌、血管、关节囊及皮肤。症状体征一、症状临床表现起病缓慢，部分患者可长期无症状，但血清蛋白电泳发现有单克隆经过免疫球蛋白(IG)峰，或尿中轻链阳性，称之为“骨髓瘤前期”，此期可长达35 年.主要临床表现分为以下两类：骨髓瘤细胞对各组织浸润对骨骼的浸润。最常侵犯的骨骼是颅骨、肋骨、胸骨、脊椎和四肢长骨的近侧端。由于瘤细胞在骨髓腔内无限增殖，导致弥漫性骨质疏松或限性骨质破坏。骨痛是最常见的早期症状，以腰部最为多见，其次为胸骨、肋骨与四肢骨。初起时疼痛可为间发性或游走性，后渐加重而呈持续性。局部有压痛、隆起或波动感;可伴发病理性骨折，经常不在负重部位，常有几处骨折同时发生。X 射线检查可问题发现典型的多发性溶骨性病变、弥漫性骨质疏松、病理性骨折等，有助诊断。对骨髓的浸润。瘤细胞在骨髓内大量增殖，引起骨髓象的明显改变、增生减低、活跃或明显活跃。特点是骨髓瘤细胞占1090%，细胞体积大小不等，直径1530m，卵圆形或圆形，胞浆丰富，呈深蓝或亮蓝色，可有空泡，核旁透明区不明显。核圆形或椭圆形，偏于细胞一侧，染色质呈粗网状，含12 个核仁，大而明显。有时一细胞内可见23 个细胞核.成熟红细胞常呈钱串状排列。在周围血象中，表现为进行性正常细胞、正常色素型贫血。在涂片中，红细胞呈钱串状。白细胞与血小板计数可正常或偏低，晚期表现为全血细胞减少。对其他器官的浸润。由于脊椎的骨折或骨髓瘤本身对脊神经根的压迫或对脑和脊髓的浸润、可引起神经痛，感觉异常，甚至瘫痪。由于瘤细胞在全身的浸润，使肝、脾、淋巴结肿大，以肝大为多见。亦可侵及其他脏器，引起相应的临床小组表现。因骨破坏和骨质吸收，大量钙入血，加之 M蛋白与钙结合使结合钙增加，可致高钙血症和尿钙增多。与 M蛋白有关的临床表现有以下各种表现：尿蛋白，约4070%骨髓瘤患者，尿中出现Ig的轻链，称之为本斯琼斯氏蛋白，系由于瘤细胞合成的Ig 分子中轻链多于重链，轻链分子小，名师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第 5 页，共 18 页 -本文极具参考价值，如若有用请打赏支持我们！不胜感激！可自肾小球滤过而出现在尿中，轻链量少时不易检出，以浓缩尿作电泳则阳性率高。血沉增速，第 小时增快至 100mm 以上。出血倾向，血小板减少以及M蛋白引起的血流滞缓、血管壁损害、血小板与凝血因子功能的障碍，患者常有出血倾向，表治疗现为粘膜渗血、皮肤紫癜，晚期可有内脏或颅内出血，造成严重后果。肾功能衰竭，由于轻链在肾小管的沉积，高钙血症与高尿酸血症使肾小管重吸收的功能遭受损害，瘤细胞对肾的浸润等原因，国内慢性肾功能不全是本病显著的特征之一成为。病程晚期，尿毒症可成为多种致死的原因。易受感染，正常Ig 含量的减低常导致等奖免疫功能障碍。患者常有反复感染，以肺部和尿路感染较为多见。高粘滞度综合征，大量单克隆 Ig 提高血液粘滞度，使血流迟缓，引起微循环障碍，视网膜、脑、肾等器官尤易受到损伤，引起头晕、视力障碍、手足麻木等症状，严重影响大脑功能时可导致昏迷。本综合征多见于 IgM型骨髓瘤和巨球蛋白血症。雷诺氏现象，部分患者的单克隆Ig 是冷沉淀球蛋白，遇冷时球蛋白凝集沉淀，引起微循环障碍，出现手足紫绀、冰冷、麻木或疼痛等现象，遇热后症状缓解。淀粉样变性，少数患者伴发淀粉样变性，淀粉样物质广泛沉积于组织、器官和肿瘤中，引起周围神经、肾、心、肝、脾的病变导致肝、脾肿大，关节疼痛，神经功能异常等临床表现。1、骨痛 骨痛是本病的主要症状之一。疼痛程度轻重不一，早期常是轻度的、暂时的，随着病程进展可以变为持续而严重。疼痛剧烈或突然加剧，常提示发生了病理性骨折。据北京协和医院125例 MM 首发症状分析，80 例(64.0%)以骨痛为主诉，骨痛部位以腰骶部最常见(28.0%)，其次为胸肋骨(27.0%)，四肢长骨较少(9.0%)，少数患者有肩关节或四肢关节痛。绝大多数(90%93%)患者在全病程中都会有不同程度的骨痛症状，但确有少数患者始终无骨痛。除骨痛、病理骨折外，还可出现骨骼肿物，瘤细胞自骨髓向外浸润，侵及骨皮质、骨膜及邻近组织，形成肿块。在多发性骨髓瘤，这种骨骼肿块常为多发性，常见部位是胸肋骨、锁骨、头颅骨、鼻骨、下颌骨及其他部位。与孤立性浆细胞瘤不同的是，其病变不仅是多发的，而且骨髓早已受侵犯，并有大量单克隆免疫球蛋白的分泌。2、贫血及出血倾向贫血是本病另一常见临床表现。据北京协和医院125例分析，绝大多数(90%)患者都在病程中出现程度不一的贫血，其中部分(10.4%)患者是以贫血症状为主诉而就诊。贫血程度不一，一般病程早期较轻、晚期较重，血红蛋白可降到小于50g/L。造成贫血的主要原因是骨髓名师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第 6 页，共 18 页 -本文极具参考价值，如若有用请打赏支持我们！不胜感激！中瘤细胞恶性增生、浸润，排挤了造血组织，影响了造血功能。此外，肾功不全、反复感染、营养不良等因素也会造成或加重贫血。出血倾向在本病也不少见。北京协和医院125 例中 8 例是以出血为首发症状而就医，而在病程中出现出血倾向者可达10%25%。出血程度一般不严重，多表现为黏膜渗血和皮肤紫癜，常见部位为鼻腔、牙龈、皮肤，晚期可能发生内脏出血及颅内出血。导致出血的原因是血小板减少和凝血障碍。血小板减少是因骨髓造血功能受抑，凝血障碍则因大量单克隆免疫球蛋白覆盖于血小板表面及凝血因子(纤维蛋白原，凝血酶原，因子、等)表面，影响其功能，造成凝血障碍。免疫球蛋白异常增多使血液黏度增加，血流缓慢不畅，损害毛细血管，也可造成或加重出血。3、反复感染本病患者易发生感染，尤以肺炎球菌性肺炎多见，其次是泌尿系感染和败血症。病毒感染中以带状疱疹、周身性水痘为多见。北京协和医院125 例中以发热、感染为主诉而就医者18 例(占 14.4%)，其中多数系肺部感染。部分患者因反复发生肺炎住院，进一步检查方确诊为MM并发肺炎。对晚期MM 患者而言，感染是重要致死原因之一。本病易感染的原因是正常多克隆B细胞浆细胞的增生、分化、成熟受到抑制，正常多克隆免疫球蛋白生成减少，而异常单克隆免疫球蛋白缺乏免疫活性，致使机体免疫力减低，致病菌乘虚而入。此外，T 细胞和 B细胞数量及功能异常，以及化疗药物和肾上腺皮质激素的应用，也增加了发生感染的机会。4、肾脏损害肾脏病变是本病比较常见而又具特征性的临床表现。由于异常单克隆免疫球蛋白过量生成和重链与轻链的合成失去平衡，过多的轻链生成，相对分子质量仅有23000 的轻链可自肾小球滤过，被肾小管重吸收，过多的轻链重吸收造成肾小管损害。此外，高钙血症、高尿酸血症、高黏滞综合征、淀粉样变性及肿瘤细胞浸润，均可造成肾脏损害。患者可有蛋白尿、本-周(Bence-Jones)蛋白尿、镜下血尿，易被误诊为“肾炎”。最终发展为肾功能不全。肾功能衰竭是MM 的致死原因之一。在大多数情况下，肾功能衰竭是慢性、渐进性的，但少数情况下可发生急性肾功能衰竭，主要诱因是高钙血症和脱水，若处理及时得当，这种急性肾功能衰竭还可逆转。5、高钙血症血钙升高是由于骨质破坏使血钙逸向血中、肾小管对钙外分泌减少及单克隆免疫球蛋白与钙结合的结果。高钙血症的发生率报告不一，欧美国家MM 患者在诊断时高钙血症的发生率为 10%30%，当病情进展时可达30%60%。我国 MM 患者高钙血症的发生率约为16%，低于西方国名师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第 7 页，共 18 页 -本文极具参考价值，如若有用请打赏支持我们！不胜感激！家。高钙血症可引起头痛、呕吐、多尿、便秘，重者可致心律失常、昏迷甚至死亡。钙沉积在肾脏造成肾脏损害，重者可引起急性肾功能衰竭，威胁生命，故需紧急处理。6、高黏滞综合征血中单克隆免疫球蛋白异常增多，一则包裹红细胞，减低红细胞表面负电荷之间的排斥力而导致红细胞发生聚集，二则使血液黏度尤其血清黏度增加，血流不畅，造成微循环障碍，引起一系列临床表现称为高黏滞综合征。常见症状有头晕、头痛、眼花、视力障碍、肢体麻木、肾功能不全，严重影响脑血流循环时可导致意识障碍、癫痫样发作，甚至昏迷。眼底检查可见视网膜静脉扩张呈结袋状扩张似“香肠”，伴有渗血、出血。因免疫球蛋白包裹血小板及凝血因子表面，影响其功能，加之血流滞缓损伤毛细血管壁，故常有出血倾向，尤以黏膜渗血(鼻腔、口腔、胃肠道黏膜)多见。在老年患者，血液黏度增加、贫血、血容量扩增可导致充血性心力衰竭发生。雷诺现象也可发生。高黏滞综合征的发生既与血中免疫球蛋白浓度有关，也与免疫球蛋白类型有关。当血液黏度(血浆或血清黏度)超过正常 3 倍以上、血中单克隆免疫球蛋白浓度超过30g/L 时，易发生高黏滞综合征。在各种免疫球蛋白类型中，IgM 相对分子质量大、形状不对称，并有聚集倾向，故最易引起高黏滞综合征。其次，IgA 和 IgG3 易形成多聚体，故也较易引起高黏滞综合征。7、高尿酸血症血尿酸升高大于 327mol/L 者在 MM 常见。北京协和医院MM 91 例中，61 例(67%)有高尿酸血症。血尿酸升高是由于瘤细胞分解产生尿酸增多和肾脏排泄尿酸减少的结果。血尿酸升高虽然很少引起明显临床症状，但可造成肾脏损害，应予预防和处理。8、神经系统损害瘤细胞浸润、瘤块压迫、高钙血症、高黏滞综合征、淀粉样变性以及病理性骨折造成的机械性压迫，均可成为引起神经系统病变和症状的原因。神经系统症状多种多样，既可表现为周围神经病和神经根综合征，也可表现为中枢神经系统症状。胸椎、腰椎的压缩性病理性骨折可造成截瘫。北京协和医院 125 例中 12 例有神经系统病变，周围神经病变 3 例、神经根损害 3 例、颅内损害 2 例、脊髓受压而致截瘫4 例。9、淀粉样变性免疫球蛋白的轻链与多糖的复合物沉淀于组织器官中即是本病的淀粉样变性。受累的组织器官常较广泛，舌、腮腺、皮肤、心肌、胃肠道、周围神经、肝、脾、肾、肾上腺、肺等均可被累及，可引起舌肥大、腮腺肿大、皮肤肿块或苔藓病、心肌肥厚、心脏扩大、腹泻或便秘、名师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第 8 页，共 18 页 -本文极具参考价值，如若有用请打赏支持我们！不胜感激！外周神经病、肝脾肿大、肾功能不全，等等。淀粉样变性的诊断依赖组织活检病理学检查，包括形态学、刚果红染色及免疫荧光检查。欧美国家报告淀粉样变性在MM 的发生率为 10%15%，而我国的发生率为 1.6%5.6%。由淀粉样变性损害正中神经引起的“腕管综合征”(carpal tunnel syndrome)在西方国家多见，而国内尚未见有报告。10、肝脾肿大及其他瘤细胞浸润、淀粉样变性导致肝脾肿大。肝大见于半数以上患者，脾大见于约 20%患者，一般为肝、脾轻度肿大。淋巴结一般不肿大。少数患者可有关节疼痛，甚至出现关节肿胀、类风湿样结节，系骨关节发生淀粉样变性的表现。皮肤损害如瘙痒、红斑、坏疽样脓皮病、多毛仅见于少数患者。个别患者有黄瘤病，据认为是单克隆免疫球蛋白与脂蛋白结合的结果。诊断诊断本病的主要依据有：血清蛋白电泳出现M蛋白峰;骨骼 X射线检查示多处溶骨性改变;骨髓涂片中找到大量骨髓瘤细胞。若三项中有两项阳性，结合临床表现，即可作出一项诊断。多发性骨髓瘤的临床表现多种多样，且多变异型，易与其他疾病混淆，误诊及漏诊发生率较高。因此，制定多发性骨髓瘤的诊断标准有重要的临床意义。多发性骨髓瘤的诊断，需依据对患者的临床症状、体征及有关实验室检查(重点是骨髓象、M成分和骨质病变检查)的结果综合分析。当多发性骨髓瘤的诊断确定之后，为了制定正确的治疗策略，还需进一步明确多发性骨髓瘤的分型和临床分期，并评估其预后因素。世界卫生组织(WHO)于 2001年组织有关专家在审阅、参考已有的各家多发性骨髓瘤诊断标准之后，制定了多发性骨髓瘤(MM)的诊断标准。1、WHO 诊断 MM 的标准(1)诊断 MM 要求具有至少 1 项主要标准和 1 项次要标准，或者具有至少3 项次要标准而且其中必须包括项和项。病人应有与诊断标准相关的疾病进展性症状。(2)主要标准：骨髓中浆细胞增多(大于 30%)。组织活检证实有浆细胞瘤。M 成分：血清 IgG 大于 3.5g/dl或 IgA 大于 2.0g/d1,尿本-周蛋白大于 1g/24h。名师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第 9 页，共 18 页 -本文极具参考价值，如若有用请打赏支持我们！不胜感激！(3)次要标准：骨髓中浆细胞增多(10%30%)。M 成分存在但水平低于上述水平。有溶骨性病变。正常免疫球蛋白减少50%以上：IgG 小于 600mg/dl，IgA 小于 100mg/dl，IgM 小于 50mg/dl。2、我国国内 MM 的诊断标准我国的血液学家根据国内临床研究结果并参照国外诊断标准而制定。(1)骨髓中浆细胞大于15%并有异常浆细胞(骨髓瘤细胞)或组织活检证实为浆细胞瘤。(2)血清中出现大量单克隆免疫球蛋白(M 成分)：IgG 大于 35g/L，IgA 大于 20g/L，IgD 大于2.0g/L,IgE大于 2.0g/L，IgM大于 15g/L，或尿中单克隆免疫球蛋白轻链(本-周蛋白)大于 10g/24h。少数病例可出现双克隆或三克隆性免疫球蛋白。(3)无其他原因的溶骨性病变或广泛性骨质疏松。符合上述 3 项或符合(1)(2)或(1)(3)项，即可诊断为 MM。但是诊断 IgM 型 MM 时，除符合(1)项和(2)项外，尚需具备典型的MM 临床表现和多部位溶骨性病变。只具有(1)项和(3)项者属不分泌型MM，需进一步鉴别属不合成型抑或合成而不分泌型。对仅有(1)和(2)项者(尤其骨髓中无原浆、幼浆细胞者)，须除外反应性浆细胞增多和意义未明单克隆免疫球蛋白血症(MGUS)。综观国内、国外制定的MM 诊断标准，可以归纳为3 个方面：骨髓中浆细胞异常增生，必须强调不仅是浆细胞数量增多，而且必须有骨髓瘤细胞(原浆、幼浆细胞)出现。因为反应性浆细胞增多症骨髓中浆细胞可能大于10%而达到 20%30%,但不会出现骨髓瘤细胞。血和尿中出现单克隆免疫球蛋白或其轻链且水平较高。骨质改变，即弥漫性骨质疏松和多发性溶骨性病变。符合上述3方面的病变或符合第+项或第+项病变均可诊断为MM。3、分型 应用血清蛋白电泳、免疫电泳、轻链定量方法，可确定骨髓瘤细胞是否分泌单克隆免疫球蛋白以及所分泌的单克隆免疫球蛋白的类型。根据骨髓瘤细胞是否分泌和分泌的单克隆免疫球蛋白类型的不同，可将多发性骨髓瘤分为下述8 个类型：(1)IgG 型：其单克隆免疫球蛋白的重链是 链，轻链是 链或 链。IgG 型是最常见的 MM 亚型，约占 MM 的 50%左右。此型具有 MM 的典型临床表现。此外，正常免疫球蛋白减少在此型尤为显名师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第 10 页，共 18 页 -本文极具参考价值，如若有用请打赏支持我们！不胜感激！著，继发感染更为常见。(2)IgA型：其单克隆免疫球蛋白的重链是 链，轻链是 链或 链。IgA 型约占 MM 的 15%20%。除具有 MM 的一般表现外，尚有骨髓瘤细胞呈火焰状、IgA 易聚集成多聚体而引起高黏滞血症、易有高钙血症和高胆固醇血症等特点。在血清蛋白电泳上，单克隆IgA 所形成的 M成分常处于 2区而非 区。(3)轻链型：其单克隆免疫球蛋白是单克隆 链或单克隆 链，而重链缺如。此型约占 MM 的 15%20%。由于轻链的分子量仅23000，远小于血清白蛋白(分子量 69000)，故在血清蛋白电泳上不出现M成分，必须应用免疫电泳和轻链定量测定，方可发现患者血和尿中存在大量单克隆轻链(尿本-周蛋白阳性)。此型瘤细胞常分化较差，增殖迅速，骨骼破坏多见，肾功能损害较重。(4)IgD 型：其单克隆免疫球蛋白的重链是 链，轻链是 链或 链。国外报告此型仅占MM 的1%2%。但国内报告此型约占MM 的 8%10%，并不少见。此型除具有MM 的一般表现外。尚具有发病年龄相对较年轻、髓外浸润、骨质硬化病变相对多见等特点。(5)IgM 型：其单克隆免疫球蛋白的重链是 链，轻链是 链或 链。此型少见，仅占 MM 的 1%左右。除具有 MM 的一般临床表现外，因其分子量较大(分子量 950000)且易形成五聚体而使血液黏滞性增高，故易发生高黏滞综合征是其特点。(6)IgE型：其单克隆免疫球蛋白的重链是 链，轻链是 链或 链。此型罕见，至今国际上仅有数例报告，国内尚未见有报告。据国外报告，此型患者血清中单克隆IgE 可高达 4560g/L，轻链多为 链，溶骨性病变少见，但外周血中浆细胞增多，可呈现浆细胞白血病的征象。(7)双克隆或多克隆型：此型少见，仅占MM 的 1%以下。双克隆常为单克隆IgM 联合单克隆 IgG，或单克隆 IgM联合单克隆 IgA，双克隆免疫球蛋白的轻链多属于同一类型(或 链)，偶为两种轻链即 链和 链。双克隆轻链型MM(即单克隆 链联合单克隆 链)虽有病例报告，但属罕见。多克隆(三克隆或四克隆)型 MM 罕见。双克隆免疫球蛋白既可来自单一克隆浆(瘤)细胞的分泌，也可来自两个克隆浆(瘤)细胞的分泌。(8)不分泌型：此型约占MM 的 1%。患者有骨髓中浆(瘤)细胞增生显著、骨痛、骨质破坏、贫血、正常免疫球蛋白减少、易发生感染等 MM 的典型临床表现。但血清中无 M成分，尿中无单克隆轻链(尿名师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第 11 页，共 18 页 -本文极具参考价值，如若有用请打赏支持我们！不胜感激！本-周蛋白阴性)，此型骨髓瘤可用免疫荧光法进一步分为不合成型和不分泌型，前者的瘤细胞不合成免疫球蛋白，后者的瘤细胞虽有单克隆免疫球蛋白合成，但却不能分泌出来。因为 MM 的分型既和 MM 的临床诊断有关，也和MM 的治疗及预后有关，故当确定MM 诊断后，也应明确其分型。4、临床分期 临床分期反映病程的早晚，而 MM 病程的早晚主要取决于患者体内骨髓瘤细胞的总数量(瘤负荷)。当瘤细胞数量有限时不引起临床症状，患者可无察觉，称临床前期。此期一般为12 年，少数病例的临床前期可长达45 年或更长时间。当瘤细胞总数量 11011 时，开始出现临床症状。随着瘤细胞数量增加，病情逐渐加重。当瘤细胞数量增至相当大时将导致死亡。瘤细胞数量的测定既可用直接测定法，也可用间接推算法。直接测定法是先用放射免疫法测出体内单克隆免疫球蛋白的合成率和分解率,再用组织培养法测出单个瘤细胞的免疫球蛋白合成率，即可推算出患者体内的瘤细胞总数。此法虽直接、准确，但很难应用于临床实践。间接推算法是根据患者体内瘤细胞总数量与血清单克隆免疫球蛋白的水平、尿中单克隆轻链水平、血红蛋白水平、骨质破坏程度、血钙水平密切相关，测定上述有关指标，即可间接推算出瘤细胞总数，判断患者病期的早晚。此法简单、易行，故广泛应用于临床实践。Durie 和 Salmon。根据间接推算法原则。临床实践证实，Durie 和 Salmon的分期标准有肯定的应用价值。据国外多中心对 135 名 MM 患者的研究结果，按 Durie 和 Salmon分期标准划分的期患者中位生存期为48 个月，期为 32 个月，期为 20 个月。表明临床分期与预后有关。近年来的研究发现，血清 2-微球蛋白水平与瘤细胞量及预后有关。2-微球蛋白是类(Class)主要组织相容性抗原(MHC)轻链的组成部分，骨髓瘤细胞也分泌2-微球蛋白，因此，2-微球蛋白水平与骨髓瘤细胞总量有关。由于2-微球蛋白分子量(12000)小，主要由肾脏排出和重吸收，故依据 2-微球蛋白水平判断体内肿瘤量时，应排除肾功能不全等因素。此外，近年来研究还发现骨质破坏的有无和破坏程度与体内肿瘤量无显著相关性，故Alexanian 和 Dimopoulos 于 1995年提出了新的多发性骨髓瘤肿瘤量分级标准。名师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第 12 页，共 18 页 -本文极具参考价值，如若有用请打赏支持我们！不胜感激！此外，Bataille等根据 2-微球蛋白水平与体内肿瘤细胞量的关系密切，提出了以 2-微球蛋白和血清白蛋白水平作为肿瘤量分级的更为简便的分期标准。在上述分期标准中，Durie 和 Salmon分期标准在临床实践中应用最早、最广，而且行之有效，故目前国内多采用Durie 和 Salmon分期标准，但应同时参考2-微球蛋白水平作为分期标准。二、诊断评析(1)MM是原发于骨髓的恶性肿瘤，因此在骨髓中发现骨髓瘤细胞是诊断MM 的基本必备条件。骨髓瘤细胞是恶变的浆细胞，在形态上不同于正常成熟的浆细胞，而与原始或幼稚浆细胞相似。骨髓中正常成熟浆细胞增多见于多种疾病(参见鉴别诊断)，但出现骨髓瘤细胞则仅见于MM。因此，不能仅仅依据骨髓中浆细胞增多作为诊断MM 的依据，而必须找到骨髓瘤细胞方可作为诊断依据。(2)单克隆免疫球蛋白或单克隆免疫球蛋白轻链的出现是MM 的特点之一，但并非MM 所特有，因为其他疾病(参见鉴别诊断)也可伴有单克隆免疫球蛋白或单克隆免疫球蛋白轻链。此外，MM 的不分泌型在血清中不出现单克隆免疫球蛋白或其轻链。因此，单克隆免疫球蛋白或其轻链的出现是MM的重要特点和诊断依据，但不能仅仅依据此项确诊或排除MM。关于单克隆免疫球蛋白或单克隆免疫球蛋白轻链的检测，仅仅依赖血清蛋白电泳是不够的。因为轻链分子量远小于白蛋白，在血清蛋白电泳上泳动速度快于白蛋白而逸出电泳胶外故不会出现“M”带。IgD 和 IgE 在血清中含量极少，即使血清中存在有增多的单克隆IgD 或 IgE，也难于在电泳胶上形成明显的“M”带。但若作血清免疫电泳以及血和尿轻链定量，就可检测出血清中含量较少的单克隆 IgD 或 IgE 并可确定有无单克隆轻链的存在。此外，血清蛋白电泳不能鉴别单克隆免疫球蛋白的类型，而免疫电泳可以明确单克隆免疫球蛋白和其轻链的类型。因此，要确定有无单克隆免疫球蛋白或其轻链的存在，并明确其类型，必须同时进行血清蛋白电泳、免疫电泳、血和尿免疫球蛋白轻链定量3 项检查。应该指出，既往检测尿中轻链的加热法(尿本-周蛋白测定)因特异性和名师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第 13 页，共 18 页 -本文极具参考价值，如若有用请打赏支持我们！不胜感激！敏感性较差，已被尿轻链定量法取代。(3)广泛性骨质疏松和(或)溶骨性病变是 MM 的另一重要特征，其中以颅骨穿孔样溶骨病变和胸腰椎压缩性骨折最具代表性。但骨质疏松和骨质破坏也可见于其他疾病(参见鉴别诊断)，而且 MM 患者并非都具有上述典型骨质改变。因此，不能仅仅根据有无广泛性骨质疏松和(或)溶骨性病变肯定或排除 MM 的诊断，而需结合有无其他2 项诊断标准作出判断。用药治疗一、西医暂无相关资料。二、中医1、阴虚夹瘀：治法：滋补肝肾，活血化瘀。方药：杞菊地黄丸合桃红四物汤加减。杞菊地黄丸重在滋阴补肾、清利头目。方中熟地、山萸肉滋肾填精，山药补脾固精，茯苓淡渗脾湿，丹皮清泻虚火，泽泻通调水道，枸芪子、菊花清利头目。桃红四物汤为活血轻剂，方中桃仁、红花、当归、赤芍、川芎、熟地具有活血养血之功效。若肾阴虚明显可酌加女贞子、旱莲草;无浮肿者可减泽泻、茯苓;骨痛剧者可适当加用乳香、没药。2、阳虚痰阻：治法：温补脾肾，化痰通络。方药：阳合汤和消瘰丸加减。阳和汤中的熟地滋肾填精，鹿角胶补肾壮阳;肉桂、姜炭温阳散寒以通滞;白芥子祛出皮里膜外之痰;麻黄开发腠理，引导寒毒之邪从外解;生甘草解毒。消瘰丸中的玄参、贝母、牡蛎化痰散结。可适当加入昆布、夏枯草、南星、山慈菇等以增强散结之功效;浮肿可加猪苓、茯苓利水消肿。1、气血两虚：治法：滋肾填精，益气养血。方药：六味地黄丸合当归补血汤加减。六味地黄丸中的熟地、山萸肉滋肾填精;山药补脾固精;茯名师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第 14 页，共 18 页 -本文极具参考价值，如若有用请打赏支持我们！不胜感激！苓健脾祛湿;丹皮清泻虚火;泽泻通调水道;黄芪、当归益气生血。方中可适当加用太子参、黄精、首乌等益气生血之品。4、热毒炽盛：治法：清热解毒，凉血救阴。方药：清瘟败毒饮加减。方中石膏、知母、甘草、竹叶即白虎汤加减，清泻气分邪热;犀角、地黄、丹皮、赤芍、玄参即犀角地黄汤加味，凉血救阴;黄连、黄芩，栀子、连翘即黄连解毒汤加减，清热解毒。三组药物的配合，具有强大的清热解毒，凉血救阴之功效。皮肤疖肿加蒲公英、紫花地丁;腹泻加白头翁;尿痛加黄柏、白茅根。(以上资料仅供参考，详细请咨询医生)预防和护理一、预防化疗注意事项1、开始治疗前诊断必须明确，白血病、多发性骨髓瘤与恶性组织细胞瘤必须得到血液学和骨髓细胞学诊断。恶性淋巴瘤与其它各种实体瘤必须得到局部组织的病理诊断，化疗药物一般不用于诊断性治疗，更不能作为安慰剂使用，以免给病人造成不必要的损失。2、患者一般情况较好，血象及肝、肾功能正常，才能耐受化疗。凡有下列情况之一者，应慎重考虑药物的种类与剂量：1 年老体弱;2 以往经过多种化疗或与放疗同时进行;3 肝、肾功能异常;4 明显贫血;5 白细胞或血小板低于正常值;6 营养不良、血浆蛋白明显减少;7 肿瘤骨髓转移;8 肾上腺皮质功能不全;9 有发热、感染或其它并发症;10 心肌病变等;11 慢性肺功能不全。化疗失败的原因1.病人方面骨髓与其它重要器官(肝、肾、心、肺等)的功能不全，患者的一般情况太差，不能耐受化疗。2.肿瘤方面名师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第 15 页，共 18 页 -本文极具参考价值，如若有用请打赏支持我们！不胜感激！原发或继发性抗药;增殖比率较低处于静止期细胞多;肿瘤的负荷过大，瘤