脑胶质瘤的化疗泰道的相关研究精选PPT.ppt

关于脑胶质瘤的化疗泰道的相关研究第1页，讲稿共47张，创作于星期三泰道泰道（替莫唑胺）研发历程（替莫唑胺）研发历程1984，Cancer Research Technology Ltd.首次发现替莫唑胺对大鼠脑胶质瘤的治首次发现替莫唑胺对大鼠脑胶质瘤的治疗作用疗作用1992，替莫唑胺，替莫唑胺期临床试验，证实其对人体脑胶质瘤的治疗作用期临床试验，证实其对人体脑胶质瘤的治疗作用1992，先灵葆雅与，先灵葆雅与Cancer Research Technology Ltd.签署替莫唑胺全球排他性专利开签署替莫唑胺全球排他性专利开发经营权发经营权1993，先灵葆雅替莫唑胺获美国化合物专利（专利号：，先灵葆雅替莫唑胺获美国化合物专利（专利号：5260291），有效期至），有效期至2013年年11月月1999，先灵葆雅替莫唑胺被，先灵葆雅替莫唑胺被FDA批准用于治疗复发的多形性胶质母细胞瘤或间变性星形批准用于治疗复发的多形性胶质母细胞瘤或间变性星形细胞瘤细胞瘤2002，先灵葆雅，先灵葆雅替莫唑胺改善癌症治疗的替莫唑胺改善癌症治疗的发明发明专利在中国国家知识产品局备案并发专利在中国国家知识产品局备案并发布公开说明书（公开号布公开说明书（公开号CN 1345240A）2005，EORTC 26981国际多中心大型临床研究结果发布，奠定了替莫唑胺治疗新诊断多国际多中心大型临床研究结果发布，奠定了替莫唑胺治疗新诊断多形性胶质母细胞瘤的金标准地位形性胶质母细胞瘤的金标准地位2005，先灵葆雅替莫唑胺被，先灵葆雅替莫唑胺被FDA批准用于治疗新诊断多形性胶质母细胞瘤批准用于治疗新诊断多形性胶质母细胞瘤2008，先灵葆雅替莫唑胺（泰道）被，先灵葆雅替莫唑胺（泰道）被SFDA批准用于治疗新诊断多形性胶质母细胞瘤，批准用于治疗新诊断多形性胶质母细胞瘤，复发的多形性胶质母细胞瘤或间变性星形细胞瘤复发的多形性胶质母细胞瘤或间变性星形细胞瘤第2页，讲稿共47张，创作于星期三生理生理 pH 条件下，替莫唑胺可自发转化自发转化为5-(3-甲基三氮烯-1-)咪唑-4-酰胺（MTIC）Denny BJ et al.Biochemistry 1994;33:9045替莫唑胺替莫唑胺 新型咪唑四嗪类药物新型咪唑四嗪类药物AIC:5-氨基咪唑-4-甲酰胺，经肾脏排泄甲基化重氮阳离子 第3页，讲稿共47张，创作于星期三替莫唑胺通过替莫唑胺通过 DNA 甲基化发挥细胞毒作用甲基化发挥细胞毒作用DNA甲基化甲基化是替莫唑胺产生细胞毒作用的主要机制：甲基化重氮阳离子是一种活性甲基化化合物，能够将甲基转移到DNA上，引起DNA蓄积性损伤，并最终经细胞凋亡导致细胞死亡。第4页，讲稿共47张，创作于星期三替莫唑胺作用机制示意图替莫唑胺作用机制示意图第5页，讲稿共47张，创作于星期三替莫唑胺引起替莫唑胺引起DNA甲基化的位点甲基化的位点位置/碱基%总加合物细胞毒作用O6 鸟嘌呤鸟嘌呤 5高高N7 鸟嘌呤70低N3 腺嘌呤 9低其他部位16低尽管O6-甲基鸟嘌呤加合物占整个替莫唑胺形成的加合物的比例最少仅约为5，但对于该药物的抗肿瘤活性至关重要。Denny BJ et al.Biochemistry 1994;33:9045第6页，讲稿共47张，创作于星期三SPRI,data on file泰道（替莫唑胺）的药代动力学特征泰道（替莫唑胺）的药代动力学特征口服生物利用度：100%迅速完全吸收 达峰时间(Tmax)=0.39 1.33 h可透过血脑屏障脑脊液:血浆=28 30%快速排泄，重复用药无蓄积作用半衰期（t）=1.8 h第7页，讲稿共47张，创作于星期三口服方便，生物利用度接近口服方便，生物利用度接近100%Newlands Es et al Br J Cancer 1992;65:287-291.第8页，讲稿共47张，创作于星期三重复用药，无蓄积性毒性重复用药，无蓄积性毒性Newlands Es et al Br J Cancer 1992;65:287-291.第9页，讲稿共47张，创作于星期三该研究也提示：肿瘤病灶内浓度显著高于正常脑组织内浓度Buclin T,et al.Clin Cancer Res.2004;10:3728-3736.Neslands ES Cancer treat Rev 1997;23:35-61.有效透过血脑屏障，迅速进入脑脊液，有效透过血脑屏障，迅速进入脑脊液，直达肿瘤病灶直达肿瘤病灶第10页，讲稿共47张，创作于星期三 SPRI,data on file泰道（替莫唑胺）的安全性泰道（替莫唑胺）的安全性非血液学不良反应非血液学不良反应恶心、呕吐和头痛最为常见（发生率6%）u恶心与呕吐恶心与呕吐轻中度，呈自限性标准止吐治疗容易控制u头痛头痛常见于多数患者，但未判定与治疗用药的因果关系无中枢神经系统毒性无脱发成人和儿童均良好耐受未发现继发性器官毒性反应第11页，讲稿共47张，创作于星期三SPRI,data on file泰道（替莫唑胺）的安全性泰道（替莫唑胺）的安全性血液学不良反应血液学不良反应轻中度骨髓抑制 容易处理，在 7 10 天内恢复最低点于每 28 天周期的第 21 28 天出现非蓄积性剂量限制性毒性反应(DLT)：血小板减少症 中性粒细胞减少症替莫唑胺同步放化疗期间3-4级血液学毒性发生率仅为 7%第12页，讲稿共47张，创作于星期三Sen.Ted Kennedy第13页，讲稿共47张，创作于星期三Sen.Ted KennedyABC News:15 months,Standard treatment,Standard survival.第14页，讲稿共47张，创作于星期三Stupp R et al.N Engl J Med 2005;352:987Stupp R,et al.Lancet Oncol.2009;10(5):459-66.EORTC 26981研究：研究：多形性胶质母细胞瘤治疗的里程碑多形性胶质母细胞瘤治疗的里程碑III期试验期试验替莫唑胺同步放化疗替莫唑胺同步放化疗+辅助化疗具有长期生存获益辅助化疗具有长期生存获益第15页，讲稿共47张，创作于星期三研究背景研究背景l术后放疗一直是恶性胶质瘤的主要治疗方法术后放疗一直是恶性胶质瘤的主要治疗方法l术后同步放化疗作为一种新型治疗方案，可以显著术后同步放化疗作为一种新型治疗方案，可以显著延缓患者的中位生存期延缓患者的中位生存期l本本研研究究的的目目的的是是为为了了比比较较术术后后单单独独放放疗疗与与替替莫莫唑唑胺胺同同步放化疗及辅助化疗长期治疗疗效及安全性步放化疗及辅助化疗长期治疗疗效及安全性Stupp R et al.N Engl J Med 2005;352:987Stupp R,et al.Lancet Oncol.2009;10(5):459-66.第16页，讲稿共47张，创作于星期三 Stupp R et al.N Engl J Med 2005;352:987Taphoorn MJB et al.http/ published online november 17,2005.年龄年龄年龄年龄 18 70 18 70 岁岁岁岁 组织学证实组织学证实组织学证实组织学证实 GBMGBM 多中心、对照多中心、对照多中心、对照多中心、对照 WHO WHO 体能状态体能状态体能状态体能状态 2 2 无立体定向或近距离放无立体定向或近距离放无立体定向或近距离放无立体定向或近距离放疗疗疗疗总生存期总生存期总生存期总生存期无进展生存期无进展生存期无进展生存期无进展生存期安全性安全性安全性安全性生活质量生活质量生活质量生活质量替莫唑胺替莫唑胺同步放化疗同步放化疗巩固化疗巩固化疗随机随机单独放疗单独放疗替莫唑胺替莫唑胺:75 mg/m2/天，口服，共天，口服，共6周；随后周；随后150 200 mg/m2，第，第1 5天，每天，每28天重复天重复06 10 14 18 22 26 30周周放疗放疗:每天每天 30 x 200 cGY，总剂量，总剂量 60 GY研究设计研究设计第17页，讲稿共47张，创作于星期三患者入选标准患者入选标准新诊断，组织学确认的多形性胶质母细胞瘤新诊断，组织学确认的多形性胶质母细胞瘤1870 岁岁WHO 体力状态评分体力状态评分 0-2活检或手术后活检或手术后6周内周内之前未接受过化疗或放疗之前未接受过化疗或放疗血液学检查骨髓功能良好，肝肾功良好血液学检查骨髓功能良好，肝肾功良好书面知情同意书书面知情同意书Stupp R et al.N Engl J Med 2005;352:987Stupp R,et al.Lancet Oncol.2009;10(5):459-66.第18页，讲稿共47张，创作于星期三研究对象研究对象l本研究为国际本研究为国际III期多中心临床研究期多中心临床研究（EORTC26981/NCIC）：）：15个国家、个国家、85个中个中心参与心参与n共入组共入组573例患者（例患者（1870岁之间）岁之间）n随访时间：随访时间：5年年n所有患者皆被诊断为胶质母细胞瘤所有患者皆被诊断为胶质母细胞瘤 n患者皆已接受了外科切除术患者皆已接受了外科切除术Stupp R et al.N Engl J Med 2005;352:987Stupp R,et al.Lancet Oncol.2009;10(5):459-66.第19页，讲稿共47张，创作于星期三单独放疗单独放疗n=286替莫唑胺同替莫唑胺同步放化疗步放化疗n=287平均年龄平均年龄,岁岁57(2371)56(1970)男男/女女(%)61/3964/36PS 01 vs 2 (%)88/1287/13基线使用皮质激素基线使用皮质激素(%)7567切除手术切除手术8483仅仅活检仅仅活检1617患者基本特征患者基本特征Stupp R et al.N Engl J Med 2005;352:987Stupp R,et al.Lancet Oncol.2009;10(5):459-66.第20页，讲稿共47张，创作于星期三泰道（替莫唑胺）同步放化疗显著延长泰道（替莫唑胺）同步放化疗显著延长患者的无进展生存期患者的无进展生存期Stupp R et al.N Engl J Med 2005;352:987Stupp R,et al.Lancet Oncol.2009;10(5):459-66.第21页，讲稿共47张，创作于星期三泰道（替莫唑胺）同步放化疗显著延长泰道（替莫唑胺）同步放化疗显著延长患者的中位生存期患者的中位生存期Stupp R,et al.Lancet Oncol.2009;10(5):459-66.2541757639231462781443111630风险人数风险人数替莫唑胺联合放疗替莫唑胺联合放疗单独放疗单独放疗第22页，讲稿共47张，创作于星期三泰道（替莫唑胺）同步放化疗泰道（替莫唑胺）同步放化疗对预后良好的患者能达到最大疗效对预后良好的患者能达到最大疗效A组为小于组为小于50岁、岁、WHO体力状态为体力状态为0级的患者，级的患者，B组为小于组为小于50岁、岁、WHO体力状态为体力状态为1至至2级或大于级或大于50岁的患者，岁的患者，MMSE评分大于等于评分大于等于27，两组患者均为预后较好的患者，两组患者均为预后较好的患者两组数据表明：两组数据表明：与单独放疗相比，替莫唑胺同步放化疗对预后良好的患者能达到最大疗效与单独放疗相比，替莫唑胺同步放化疗对预后良好的患者能达到最大疗效Stupp R et al.N Engl J Med 2005;352:987Stupp R,et al.Lancet Oncol.2009;10(5):459-66.第23页，讲稿共47张，创作于星期三替莫唑胺同步放化疗替莫唑胺同步放化疗对预后不良患者仍有显著治疗意义对预后不良患者仍有显著治疗意义C组患者为大于组患者为大于50岁，岁，MMSE评分小于等于评分小于等于26分的患者，对于此类患者来说，预后通常不好分的患者，对于此类患者来说，预后通常不好图中图中Kaplan-Meier曲线表明：曲线表明：与单独放疗相比，替莫唑胺同步放化疗对于预后不良的患者仍有与单独放疗相比，替莫唑胺同步放化疗对于预后不良的患者仍有显著疗效显著疗效Stupp R et al.N Engl J Med 2005;352:987Stupp R,et al.Lancet Oncol.2009;10(5):459-66.第24页，讲稿共47张，创作于星期三5年随访结果：年随访结果：泰道泰道（替莫唑胺）同步放化疗替莫唑胺）同步放化疗+辅助化疗具长期生存获益辅助化疗具长期生存获益Stupp R,et al.Lancet Oncol.2009;10(5):459-66.替莫唑胺同步放化疗替莫唑胺同步放化疗+辅助化疗的辅助化疗的2年、年、3年、年、4年、年、5年年的生存率均显著优于单独放疗的生存率均显著优于单独放疗第25页，讲稿共47张，创作于星期三泰道（替莫唑胺）同步放化疗保证患者生活泰道（替莫唑胺）同步放化疗保证患者生活质量质量对参加对参加EORTC 26981研究的研究的573名患者中的名患者中的490名患者进行健康相关生活质量（名患者进行健康相关生活质量（HRQOL）的随访）的随访评估评估图中可以看出，替莫唑胺同步放化疗在达到有效治疗的同时，并未影响患者的生活质量，其图中可以看出，替莫唑胺同步放化疗在达到有效治疗的同时，并未影响患者的生活质量，其HRQOL总体评分自基线无显著改变总体评分自基线无显著改变Stupp R et al.Lancet Oncl 2005;6:937-44.第26页，讲稿共47张，创作于星期三泰道（替莫唑胺）同步放化疗安全性监测泰道（替莫唑胺）同步放化疗安全性监测l自放疗第自放疗第1天至放疗最后一天，每日口服天至放疗最后一天，每日口服 TMZ 75 mg/m2(每周每周7 天天)，(最多最多49 天天,理论上至少持续理论上至少持续 40天天)l放疗前放疗前1小时口服替莫唑胺小时口服替莫唑胺l第第1天口服止吐药预防天口服止吐药预防 eg.1-2天天:5HT3 拮抗剂拮抗剂(e.g.昂丹司琼昂丹司琼4 mg)3-4天天:甲氧氯普胺甲氧氯普胺 或多潘立酮片或多潘立酮片10 mg5天后天后:不使用任何止吐药不使用任何止吐药l每日放疗，周一到周五，每日放疗，周一到周五，每天每天 30 x 200 cGY，总剂量，总剂量 60 GYl每周检查全血细胞计数每周检查全血细胞计数l使用以下药物预防卡氏肺囊虫使用以下药物预防卡氏肺囊虫每每4周吸入喷他脒（周吸入喷他脒（Pentamidine）增效联磺片每周增效联磺片每周3次次Stupp R et al.N Engl J Med 2005;352:987Stupp R,et al.Lancet Oncol.2009;10(5):459-66.第27页，讲稿共47张，创作于星期三3-43-4级毒性级毒性单独放疗单独放疗n=286%替莫唑胺同步放化疗替莫唑胺同步放化疗n=287%贫血贫血01白血球减少症白血球减少症03嗜中性白血球减少症嗜中性白血球减少症04发热性中性粒细胞减少症发热性中性粒细胞减少症01血小板减少症血小板减少症03疲劳疲劳/体力状况体力状况69皮疹皮疹/皮肤科皮肤科11恶心恶心/呕吐呕吐11感染感染23视力视力11血液学毒性血液学毒性非血液学毒性非血液学毒性Stupp R et al.N Engl J Med 2005;352:987Stupp R,et al.Lancet Oncol.2009;10(5):459-66.第28页，讲稿共47张，创作于星期三泰道（替莫唑胺）同步化放疗泰道（替莫唑胺）同步化放疗并未显著增加严重感染、疲劳等毒性并未显著增加严重感染、疲劳等毒性Stupp R et al.N Engl J Med 2005;352:987Stupp R,et al.Lancet Oncol.2009;10(5):459-66.第29页，讲稿共47张，创作于星期三泰道（替莫唑胺）耐受性良好泰道（替莫唑胺）耐受性良好u最常见的血液学毒性：最常见的血液学毒性：血小板减少症、中性粒细胞减少症血小板减少症、中性粒细胞减少症通常在通常在1-2周内迅速恢复周内迅速恢复未发现有累积的骨髓抑制未发现有累积的骨髓抑制u替莫唑胺同步化放疗期间替莫唑胺同步化放疗期间3-4级血液学毒性发生率级血液学毒性发生率仅仅7%u替莫唑胺同步化放疗并未显著增加严重感染、疲劳替莫唑胺同步化放疗并未显著增加严重感染、疲劳等毒性等毒性Stupp R et al.N Engl J Med 2005;352:987Stupp R,et al.Lancet Oncol.2009;10(5):459-66.第30页，讲稿共47张，创作于星期三EORTC 26981研究：结论研究：结论l替莫唑胺同步放化疗替莫唑胺同步放化疗+辅助化疗与单独放疗相比辅助化疗与单独放疗相比显著延长患者的无进展生存期显著延长患者的无进展生存期显著延长患者的中位总生存期显著延长患者的中位总生存期显著延长患者的显著延长患者的5 5年生存率年生存率对于预后良好的患者，替莫唑胺同步放化疗对于预后良好的患者，替莫唑胺同步放化疗+辅助化疗可以达到最大疗效辅助化疗可以达到最大疗效对于预后不良的患者，替莫唑胺同步放化疗对于预后不良的患者，替莫唑胺同步放化疗+辅助化疗同样具有显著治疗意义辅助化疗同样具有显著治疗意义l替莫唑胺同步放化疗替莫唑胺同步放化疗+辅助化疗具有良好的安全性辅助化疗具有良好的安全性Stupp R et al.N Engl J Med 2005;352:987Stupp R,et al.Lancet Oncol.2009;10(5):459-66.第31页，讲稿共47张，创作于星期三替莫唑胺标准方案替莫唑胺标准方案(5 days/28 days)治疗复发治疗复发GBMWKA Yung et al,British Journal of Cancer 2000;83(5):588-593.第32页，讲稿共47张，创作于星期三组织学证实组织学证实 GBM放疗放疗 亚硝基脲化亚硝基脲化疗失败疗失败KPS 评分评分 70无立体定向或近无立体定向或近距离放疗距离放疗（n n=179=179）替莫唑胺200 mg/m2/天或150 mg/m2/天6 个月无进展个月无进展生存期生存期 甲基苄肼 150 mg/m2/天或125 mg/m2/天随随机机化化WKA Yung et al,British Journal of Cancer 2000;83(5):588-593.研究设计研究设计第33页，讲稿共47张，创作于星期三泰道（替莫唑胺）显著延长患者的无进展生存泰道（替莫唑胺）显著延长患者的无进展生存WKA Yung et al,British Journal of Cancer 2000;83(5):588-593.第34页，讲稿共47张，创作于星期三泰道（替莫唑胺）显著提高复发泰道（替莫唑胺）显著提高复发GBM患者的缓解率患者的缓解率WKA Yung et al,British Journal of Cancer 2000;83(5):588-593.第35页，讲稿共47张，创作于星期三泰道（替莫唑胺）显著改善复发泰道（替莫唑胺）显著改善复发GBM患者生活质量患者生活质量WKA Yung et al,British Journal of Cancer 2000;83(5):588-593.第36页，讲稿共47张，创作于星期三替莫唑胺剂量密度方案替莫唑胺剂量密度方案（7 day on/7 day off）治疗复发治疗复发GBMGBM的疗效和安全性评估的疗效和安全性评估Antje Wick et al.Journal of Clinical Oncology 2007;25(22):3357-3361.第37页，讲稿共47张，创作于星期三 研究设计研究设计90例复发胶质瘤患者入组例复发胶质瘤患者入组（其中包括（其中包括64例例GBM、9例例AA、2例例AO、9例例LGG）TMZ 150mg/m2/d d 1-7,d 15-21,q28天天 12个周期个周期 主要研究终点主要研究终点:GBM患者的患者的6个月无进展生存率、总体人群的毒性个月无进展生存率、总体人群的毒性Wick A,et al.J Clin Oncol 2007;25:3357-61.第38页，讲稿共47张，创作于星期三泰道（替莫唑胺）剂量密度法的无进展生存率较高泰道（替莫唑胺）剂量密度法的无进展生存率较高Antje Wick et al.Journal of Clinical Oncology 2007;25(22):3357-3361.（95%CI,17-26周）周）第39页，讲稿共47张，创作于星期三泰道（替莫唑胺）剂量密度法的耐受性良好泰道（替莫唑胺）剂量密度法的耐受性良好Antje Wick et al.Journal of Clinical Oncology 2007;25(22):3357-3361.无机会性感染和毒性死亡无机会性感染和毒性死亡 总计总计1313名（名（14.4%14.4%）患者出现）患者出现4 4 级血液学毒性级血液学毒性 4 4 级血液学毒性表现为：中性粒细胞减少，淋级血液学毒性表现为：中性粒细胞减少，淋 巴细胞减少和血小板巴细胞减少和血小板减少，未见减少，未见4 4 级贫血级贫血血液学毒性发生情况血液学毒性发生情况第40页，讲稿共47张，创作于星期三Caroline Happold，J Neurooncol(2009)92:4548ACNU为基础的亚硝脲类化疗药物为基础的亚硝脲类化疗药物治疗复发的胶质瘤治疗复发的胶质瘤第41页，讲稿共47张，创作于星期三ACNU为基础的亚硝脲类化疗药物：为基础的亚硝脲类化疗药物：无进展生存率无进展生存率（95%CI,2.49-2.90）Caroline Happold et al.J Neurooncol 92(2009):45-48.第42页，讲稿共47张，创作于星期三ACNU为基础的亚硝脲类化疗药物：为基础的亚硝脲类化疗药物：客观缓解率客观缓解率Caroline Happold et al.J Neurooncol 92(2009):45-48.第43页，讲稿共47张，创作于星期三ACNU为基础的亚硝脲类化疗药物：为基础的亚硝脲类化疗药物：毒性反应毒性反应 3-4级血液学毒性发生率达到级血液学毒性发生率达到50%Caroline Happold，J Neurooncol(2009)92:4548第44页，讲稿共47张，创作于星期三中国中枢神经系统恶性胶质瘤诊断和治疗共识中国中枢神经系统恶性胶质瘤诊断和治疗共识强烈推荐强烈推荐 治疗新诊断胶质母细胞瘤治疗新诊断胶质母细胞瘤替莫唑胺(TMZ)同步放化疗联合辅助化疗方案：放疗的整个疗程与同步化疗，口服替莫唑胺75 mg/m2，疗程42天；放疗结束后4周，辅助替莫唑胺治疗，150mg/m2，连续用药5天，28天为一个疗程，若耐受良好，则在以后化疗疗程中增量至200mg/m2，推荐辅助替莫唑胺化疗6个疗程。第45页，讲稿共47张，创作于星期三泰道泰道与仿制品与仿制品-中国注册临床研究结果比较中国注册临床研究结果比较治疗复发的恶性脑胶质瘤治疗复发的恶性脑胶质瘤仿制品仿制品-蒂清蒂清对照组对照组司莫司汀司莫司汀P值值病人病人=1308941无进展生存无进展生存(6个月个月,ITT)56.2%39.52%0.0359客观缓解率客观缓解率(ITT)56.15%45.84%0.6670不良反应不良反应 发生率发生率72.7360.980.1790产品相关产品相关不良反应发不良反应发生率生率69.3256.100.1424泰道泰道对照组对照组司莫司汀司莫司汀P值值病人数病人数=1518368无进展生存无进展生存(6个月个月,ITT)78.87%55.88%0.0423客观缓解率客观缓解率(ITT)72.22%57.31%0.0060不良反应不良反应 发生率发生率39.2458.460.0216产品相关产品相关不良反应发不良反应发生率生率29.1146.150.0349研究表明：泰道研究表明：泰道的疗效（无进展生存和缓解的疗效（无进展生存和缓解率）均优于对照组；并且不良反应发生率明率）均优于对照组；并且不良反应发生率明显低于对照组，安全性良好。显低于对照组，安全性良好。研究表明：仿制品研究表明：仿制品-蒂清蒂清仅无进展生存优于仅无进展生存优于对照组，客观缓解率与对照组无差别对照组，客观缓解率与对照组无差别 ；不良反；不良反应发生率略高于对照组。应发生率略高于对照组。数据来源：泰道（替莫唑胺）注册临床研究；蒂清（替莫唑胺）注册临床研究数据来源：泰道（替莫唑胺）注册临床研究；蒂清（替莫唑胺）注册临床研究第46页，讲稿共47张，创作于星期三感感谢谢大大家家观观看看第47页，讲稿共47张，创作于星期三