药物效应动力学 (5)精选PPT.ppt

关于药物效应动力学(5)第1页，讲稿共78张，创作于星期三2一、药物作用的性质和方式一、药物作用的性质和方式药物作用药物作用(drug actions)：药物与机体组织间的原发作用；药物与机体组织间的原发作用；药物效应药物效应(drug effects)：药物原发作用所引起机体器官原有功能药物原发作用所引起机体器官原有功能的改变。的改变。药物作用的性质：药物作用的性质：兴奋药或抑制药。兴奋药或抑制药。兴奋兴奋(Stimulations or excitants)：是指药物使机体功能加强。是指药物使机体功能加强。例如：肾上腺素增加血压例如：肾上腺素增加血压 抑制抑制(Depression or inhibition)：是指药物使机体功能减弱。是指药物使机体功能减弱。例如：阿司匹林退热；苯巴比妥催眠例如：阿司匹林退热；苯巴比妥催眠（一）药物作用的性质（一）药物作用的性质第2页，讲稿共78张，创作于星期三3局部作用局部作用(local action)：是药物在用药局部直接发挥的：是药物在用药局部直接发挥的作用。如：硫酸镁的导泻、局麻药。作用。如：硫酸镁的导泻、局麻药。全身作用全身作用(general action)：是药物在吸收后，随血液：是药物在吸收后，随血液循环分布到各组织器官而发挥的作用又称循环分布到各组织器官而发挥的作用又称吸收作用吸收作用(absorptive action)或或系统作用系统作用(systemic action)。如口服降压药的作用。如口服降压药的作用。（二）药物作用的方式（二）药物作用的方式第3页，讲稿共78张，创作于星期三4二、药物作用的选择性和两重性二、药物作用的选择性和两重性选择性（选择性（Selectivity）：是指机体的各组织器官对药物的敏感性不同。：是指机体的各组织器官对药物的敏感性不同。它是药物分类的依据。它是药物分类的依据。原因原因：药物与组织亲和力大药物与组织亲和力大 组织细胞对药物的反应性高。组织细胞对药物的反应性高。意义意义：选择性高，活性高，针对性强；选择性高，活性高，针对性强；选择性低，作用广，针对性不强，不良反应多。选择性低，作用广，针对性不强，不良反应多。临床临床指导作用指导作用：应尽可能选用选择性高的药物；应尽可能选用选择性高的药物；有多种病因或病因未明时，可选用选择性有多种病因或病因未明时，可选用选择性 较低的药物。如抗生素。较低的药物。如抗生素。（一）药物作用的选择性（一）药物作用的选择性第4页，讲稿共78张，创作于星期三5治疗作用（治疗作用（therapeutic action）：能达到对疾病防治效果的：能达到对疾病防治效果的作用。作用。不良反应（不良反应（adverse reaction）：与用药目的无关，有时：与用药目的无关，有时还会引起对病人不利的反应。还会引起对病人不利的反应。用药时，用药时，应尽量发挥药物的作用；应尽量减少药物的不良反应尽量发挥药物的作用；应尽量减少药物的不良反应。应。（二）药物作用的两重性（二）药物作用的两重性第5页，讲稿共78张，创作于星期三61.治疗作用治疗作用 对因治疗：对因治疗：凡能消除凡能消除致病原因致病原因的治疗。的治疗。例例:用抗菌药杀灭病原微生物用抗菌药杀灭病原微生物,以控制传染病以控制传染病 对症治疗：对症治疗：凡能减轻或消除凡能减轻或消除疾病症状疾病症状的治疗。的治疗。例：用解热镇痛药使发热病人体温下降例：用解热镇痛药使发热病人体温下降 在某些重危急症在某些重危急症,如休克、惊厥、心力衰竭、高热、剧痛时，对如休克、惊厥、心力衰竭、高热、剧痛时，对症治疗可能比对因治疗更为迫切。症治疗可能比对因治疗更为迫切。第6页，讲稿共78张，创作于星期三7 凡不符合用药目的凡不符合用药目的,并为病人带来不适或痛苦的反应统称为药并为病人带来不适或痛苦的反应统称为药物物不良反应不良反应(adverse reaction)。多数不良反应是药物固有效应的延伸，在一般情况下是可以预知的，多数不良反应是药物固有效应的延伸，在一般情况下是可以预知的，但不一定是可以避免的。但不一定是可以避免的。少数较严重的不良反应是较难恢复的，称为少数较严重的不良反应是较难恢复的，称为药原性疾病药原性疾病(drug induced disease)，例如庆大霉素引起神经性耳聋，肼屈嗪，例如庆大霉素引起神经性耳聋，肼屈嗪(Hydralazine)引起红斑性狼疮等。引起红斑性狼疮等。不良反应包括：不良反应包括：副作用、毒性反应、变态反应、继发性反应、副作用、毒性反应、变态反应、继发性反应、后遗效应、致畸作用后遗效应、致畸作用2.不良反应不良反应 庆大霉素由庆大霉素由Weinstein等人于等人于1963年发现。年发现。1969年于中国研制成功，取名庆大霉年于中国研制成功，取名庆大霉素。现主要由中国和韩国几个主要厂家生产。素。现主要由中国和韩国几个主要厂家生产。耳毒性、肾毒性耳毒性、肾毒性。第7页，讲稿共78张，创作于星期三8 是用治疗剂量药物时出现的与治疗无关的作用。是用治疗剂量药物时出现的与治疗无关的作用。原因：原因：由于药理效应选择性低，涉及多个效应器官，当某一效应由于药理效应选择性低，涉及多个效应器官，当某一效应用作治疗目的时，其他效应就成为副作用。用作治疗目的时，其他效应就成为副作用。(1)副作用（副作用（side effect）特点：特点：较轻微，为可逆性的功能变化较轻微，为可逆性的功能变化 难以避免，有时可设法纠正难以避免，有时可设法纠正 应向病人作以交待，如：阿托品、麻黄碱应向病人作以交待，如：阿托品、麻黄碱抑制腺体分泌抑制腺体分泌松弛平滑肌松弛平滑肌麻黄碱麻黄碱大量长期使用可引起震颤、焦虑、失眠、心悸、头痛、出汗、发热感、大量长期使用可引起震颤、焦虑、失眠、心悸、头痛、出汗、发热感、血压升高。血压升高。第8页，讲稿共78张，创作于星期三9 用药用药剂量过大剂量过大或者用药或者用药时间过长时间过长引起的不良反应。引起的不良反应。有时也会因病人的有时也会因病人的遗传缺陷，病理状态或合用其他药物遗传缺陷，病理状态或合用其他药物而而引起敏感性增加，在治疗量时即出现中毒反应。引起敏感性增加，在治疗量时即出现中毒反应。急性毒性急性毒性 (Acute toxicity)：LD50,LD50,服用剂量过大，立即服用剂量过大，立即慢性毒性慢性毒性 (Chronic toxicity)：长期用药，逐渐长期用药，逐渐特殊毒性特殊毒性(S(Special toxicity)：三致作用：三致作用 （致癌、致畸、致突变）（致癌、致畸、致突变）(2)毒性反应毒性反应（toxic reaction）第9页，讲稿共78张，创作于星期三10 机体受药物刺激时，发生的异常免疫反应。仅见于少数机体受药物刺激时，发生的异常免疫反应。仅见于少数特异质病人，很小量即可引起。特异质病人，很小量即可引起。致敏源：致敏源：药物本身药物本身药物代谢产物药物代谢产物制剂中的杂质或辅料制剂中的杂质或辅料(3)变态反应变态反应(allergy reaction)大分子多肽大分子多肽/蛋白质蛋白质 小分子药物小分子药物 体内蛋白质体内蛋白质 （半抗原）（半抗原）抗原抗原+第10页，讲稿共78张，创作于星期三11第11页，讲稿共78张，创作于星期三12常见于过敏体质病人。临床表现各药不同，各人也不同。常见于过敏体质病人。临床表现各药不同，各人也不同。反应性质与药物原有效应无关，用药理拮抗药解救无效。反应性质与药物原有效应无关，用药理拮抗药解救无效。反应严重度差异很大，与剂量也无关，从轻微的皮疹、发热至造系反应严重度差异很大，与剂量也无关，从轻微的皮疹、发热至造系统抑制，肝肾功能损害、休克等。可能只有一种症状，也可能多种统抑制，肝肾功能损害、休克等。可能只有一种症状，也可能多种症状同时出现。症状同时出现。停药后反应逐渐消失，再用时可能再发。停药后反应逐渐消失，再用时可能再发。临床用药前常做临床用药前常做皮肤过敏皮肤过敏试验，但仍有少数假阳性或假阴性反试验，但仍有少数假阳性或假阴性反应。可见这是一类非常复杂的药物反应。应。可见这是一类非常复杂的药物反应。第12页，讲稿共78张，创作于星期三13 由治疗作用引起的不良后果，又称由治疗作用引起的不良后果，又称治疗矛盾治疗矛盾。如二重感染。如二重感染。二重感染二重感染：长期应用广谱抗生素，使敏感菌受抑制，耐药菌过量增：长期应用广谱抗生素，使敏感菌受抑制，耐药菌过量增殖，而引起的新的感染。殖，而引起的新的感染。如：伪膜性肠炎、鹅口疮等。如：伪膜性肠炎、鹅口疮等。(4)继发性反应继发性反应（secondary reaction）第13页，讲稿共78张，创作于星期三14是是抗生素疗法的严重并发症抗生素疗法的严重并发症，病死率高达，病死率高达44%。易引起伪膜性肠炎的抗生素：易引起伪膜性肠炎的抗生素：林可霉素和氯林可霉素林可霉素和氯林可霉素实际上所有口服抗生素均可引起伪膜性肠炎实际上所有口服抗生素均可引起伪膜性肠炎伪膜性肠炎伪膜性肠炎伪膜性肠炎伪膜性肠炎第14页，讲稿共78张，创作于星期三15 指停药后，血药浓度已降低至最低有效浓度以下，仍残存指停药后，血药浓度已降低至最低有效浓度以下，仍残存的生物效应。的生物效应。苯巴比妥催眠苯巴比妥催眠 次晨头晕、困倦次晨头晕、困倦 长期用糖皮质激素长期用糖皮质激素肾上腺皮质功能低下，持续数月肾上腺皮质功能低下，持续数月 呋塞米、链霉素呋塞米、链霉素永久性耳聋永久性耳聋(5)后遗效应后遗效应（residual effect）第15页，讲稿共78张，创作于星期三16 致畸致畸(teratogenesis)有些药物能影响胚胎发育，引起畸胎。妊娠头有些药物能影响胚胎发育，引起畸胎。妊娠头3个月用药需谨个月用药需谨慎。慎。反应停反应停(沙利度胺沙利度胺,thalidomide)动物无致死量，动物无致死量，“无毒性无毒性”镇静剂镇静剂 1957西德上市，在欧洲被广泛用于妊娠反应西德上市，在欧洲被广泛用于妊娠反应 1961报告与海豹肢畸胎有关（妊娠报告与海豹肢畸胎有关（妊娠4-6周周100 mg即致），即致），59-62年发生年发生10000余例余例 致癌（致癌（carcinogenesis）致突变（致突变（mutagenesis）(6)三致作用三致作用第16页，讲稿共78张，创作于星期三17第17页，讲稿共78张，创作于星期三18 尼克尼克胡哲胡哲,1982年生于澳大利亚年生于澳大利亚墨尔本，他天生没有四肢，但勇于墨尔本，他天生没有四肢，但勇于面对身体残障，创造了生命的奇迹，面对身体残障，创造了生命的奇迹，激励着越来越多的人。激励着越来越多的人。他曾获会计和财务规划的双学位，他曾获会计和财务规划的双学位，同时创办了两家非营利机构和自己同时创办了两家非营利机构和自己的基金会的基金会,帮助他人。帮助他人。第18页，讲稿共78张，创作于星期三19药效学的基本理论药效学的基本理论它从分子水平阐明生命现象的生理和病理过程它从分子水平阐明生命现象的生理和病理过程是解释药物的药理作用、作用机制、药物分子结构和是解释药物的药理作用、作用机制、药物分子结构和效应之间关系的一种基本理论效应之间关系的一种基本理论。第二节受体理论第二节受体理论 -药物作用机制药物作用机制第19页，讲稿共78张，创作于星期三201878年，年，Langley提出受体假设：提出受体假设：阿托品和匹罗卡品的抗唾液分泌实验阿托品和匹罗卡品的抗唾液分泌实验 箭毒和烟碱的收缩骨骼肌实验箭毒和烟碱的收缩骨骼肌实验 1913年，年，Ehrlich 根据抗体对抗原性物质具有特异性结合提出受体概根据抗体对抗原性物质具有特异性结合提出受体概论，并提出论，并提出“锁和钥锁和钥”模型学说。模型学说。1933年，年，Clark在研究药物对蛙心的量效关系中，定量的阐明了药物与受在研究药物对蛙心的量效关系中，定量的阐明了药物与受体的相互作用体的相互作用1948年，年，Ahlquist提出肾上腺素受体分提出肾上腺素受体分、两种类型两种类型1955年选择性年选择性受体拮抗剂发现，证实上述假说。受体拮抗剂发现，证实上述假说。二十世纪二十世纪70年代已证明年代已证明N型胆碱受体的存在，后又分离、提纯到该受体蛋型胆碱受体的存在，后又分离、提纯到该受体蛋白，并精确测定其氨基酸顺序。白，并精确测定其氨基酸顺序。1972 Sutherland 发现发现cAMP及其与及其与受体之间关系，创立了第二信使学受体之间关系，创立了第二信使学说。说。受体理论简史受体理论简史第20页，讲稿共78张，创作于星期三21一、受体基本概念一、受体基本概念受体（受体（receptor）：）：介导细胞信号转导的介导细胞信号转导的功能蛋白功能蛋白质质，能识别周围环境中的某些微量化学物质，能识别周围环境中的某些微量化学物质，首先与之结合，并通过中介的信息放大系首先与之结合，并通过中介的信息放大系统（如细胞内统（如细胞内第二信使第二信使）的放大、分化及整）的放大、分化及整合功能，触发后续的生理效应或药理效应。合功能，触发后续的生理效应或药理效应。配体（配体（ligand）：）：体内能与受体特异性结合的物体内能与受体特异性结合的物质。如药物、激素、递质、自身活性物质（组质。如药物、激素、递质、自身活性物质（组胺、胺、5-羟色胺、前列腺素、白三烯、羟色胺、前列腺素、白三烯、P物质、物质、激肽和血管紧张素）等。激肽和血管紧张素）等。受点（受点（receptor site）：）：与配体结合的特定结合部与配体结合的特定结合部位。位。第21页，讲稿共78张，创作于星期三22第二信使第二信使 受体识别相应配体并与之结合后需要细胞内第二信使，将获得受体识别相应配体并与之结合后需要细胞内第二信使，将获得的信息增强、分化、整合并传递，引发特定的生理或药理效应。的信息增强、分化、整合并传递，引发特定的生理或药理效应。它是介导配体和受体结合后信息转导的细胞内物质，如它是介导配体和受体结合后信息转导的细胞内物质，如 环磷酸腺苷（环磷酸腺苷（cAMPcAMP）：）：CaCa2+2+和肌醇磷脂：和肌醇磷脂：环磷鸟苷（环磷鸟苷（cGMPcGMP）等。）等。第22页，讲稿共78张，创作于星期三23二、二、受体的特性受体的特性 受体与配体的结合是化学性的，二者是通过范德华力、离子键、受体与配体的结合是化学性的，二者是通过范德华力、离子键、氢键等分子间的吸引力来结合的。氢键等分子间的吸引力来结合的。特异性特异性高亲和力高亲和力饱和性饱和性可逆性可逆性亚细胞或分子特征亚细胞或分子特征配体结合实验资料与药理活性的相关性配体结合实验资料与药理活性的相关性有内源性配体等有内源性配体等第23页，讲稿共78张，创作于星期三24特异性：特异性：特定的受体只与特定的配体结合，受体接合部位与配特定的受体只与特定的配体结合，受体接合部位与配体的结构具有专一性，从而产生特定的效应。与受体的体的结构具有专一性，从而产生特定的效应。与受体的结构专结构专一性一性或或立体选择性立体选择性相关。相关。高亲和力：高亲和力：相当于内源性配体的生理浓度，相当于内源性配体的生理浓度，表观解离表观解离常常数数在在nmol/Lnmol/L的水平。的水平。饱和性：饱和性：细胞或组织内数量是有限的，配体到达一定浓度时，即使细胞或组织内数量是有限的，配体到达一定浓度时，即使继续增加，与受体的结合值也不再改变。继续增加，与受体的结合值也不再改变。可逆性：可逆性：从配体从配体-受体复合物中解离出来的配体和受体结构不发受体复合物中解离出来的配体和受体结构不发生变化。生变化。亚细胞或分子特征：亚细胞或分子特征：同类受体不同亚型的分子量、亚细胞或分子特性同类受体不同亚型的分子量、亚细胞或分子特性各有不同。各有不同。配体结合实验资料与药理活性的相关性：配体结合实验资料与药理活性的相关性：受体与药物的结合受体与药物的结合强度与产生生物效应的药效强度相关。强度与产生生物效应的药效强度相关。具有内源性配体：具有内源性配体：如内源性递质、激素等。如内源性递质、激素等。第24页，讲稿共78张，创作于星期三25三、三、受体类型和调节受体类型和调节命名：命名：国际基础与临床药理学联合会网站国际基础与临床药理学联合会网站 药理学和分子生物学药理学和分子生物学目前已经确定的受体有目前已经确定的受体有30余种。余种。根据受体存在的标准分为：根据受体存在的标准分为：细胞膜受体：细胞膜受体：如胆碱受体、肾上腺素受体、多巴胺受体、如胆碱受体、肾上腺素受体、多巴胺受体、阿片受体、组胺受体、胰岛素受体等。阿片受体、组胺受体、胰岛素受体等。胞浆受体：胞浆受体：如肾上腺皮质激素受体等。如肾上腺皮质激素受体等。胞核受体：胞核受体：如甲状腺素受体（也存在于细胞质内）。如甲状腺素受体（也存在于细胞质内）。（一）受体类型（一）受体类型第25页，讲稿共78张，创作于星期三26 还根据受体还根据受体蛋白结构、信息转导过程、效应性质、受体蛋白结构、信息转导过程、效应性质、受体位置特点位置特点等分为：等分为：含离子通道受体含离子通道受体 G G蛋白偶联受体蛋白偶联受体 具有酪氨酸激酶活性受体具有酪氨酸激酶活性受体 调节基因表达受体调节基因表达受体第26页，讲稿共78张，创作于星期三27 也称离子带受体，是直接连接也称离子带受体，是直接连接离子通道的膜受体，起着快速的离子通道的膜受体，起着快速的神经转导作用。神经转导作用。神经元上的离子通道根据其生理功神经元上的离子通道根据其生理功能分为：能分为：配体门控离子通道配体门控离子通道 Ligand-gated ion channel 电压门控离子通道电压门控离子通道 Voltage-gated ion channel离子通道有离子通道有Na+,K+,Ca2+等通道，等通道，如如 N-型乙酰胆碱受体含钠离子通道、型乙酰胆碱受体含钠离子通道、脑中脑中-氨基丁酸氨基丁酸 含离子通道受体含离子通道受体 Channel-linked receptor/ionotropic receptor第27页，讲稿共78张，创作于星期三28是通过是通过G蛋白蛋白连接细胞内连接细胞内效应系统的受体。效应系统的受体。如许多激素的受体，传导如许多激素的受体，传导作用缓慢：作用缓慢：-5-HT -M乙酰胆碱受体乙酰胆碱受体 -肾上腺素受体肾上腺素受体G G蛋白偶联受体蛋白偶联受体G-protein coupled receptors第28页，讲稿共78张，创作于星期三29G蛋白蛋白 在细胞内信号传导途径中起着重要作在细胞内信号传导途径中起着重要作用的用的GTP结合蛋白，由结合蛋白，由，三个不三个不同亚基组成。同亚基组成。激素与激素受体结合诱导三磷酸鸟苷激素与激素受体结合诱导三磷酸鸟苷（GTP）跟）跟G蛋白结合的蛋白结合的GDP进行交换，进行交换，结果激活位于信号传导途径中下游的腺苷结果激活位于信号传导途径中下游的腺苷酸环化酶。酸环化酶。G蛋白将细胞外的蛋白将细胞外的第一信使第一信使（肾上腺素等（肾上腺素等激素）和激素）和第二信使第二信使cAMP（细胞内的腺苷（细胞内的腺苷酸环化酶催化的腺苷酸环化生成）联系起酸环化酶催化的腺苷酸环化生成）联系起来。来。G蛋白具有内源蛋白具有内源GTP酶活性。酶活性。第29页，讲稿共78张，创作于星期三30 是结合细胞内是结合细胞内蛋白激酶蛋白激酶的膜受体。属的膜受体。属于具有酪氨酸激酶活性的受体。如：于具有酪氨酸激酶活性的受体。如：胰岛素：胰岛素：降低血糖降低血糖上皮细胞生长因子上皮细胞生长因子(EGF)血小板衍生的生长因子血小板衍生的生长因子(PDGF)转化生长因子转化生长因子b(TGF b)胰岛素样生长因子胰岛素样生长因子(IGFs)具有酪氨酸激酶活性受体具有酪氨酸激酶活性受体Tyrosine kinase-linked receptors第30页，讲稿共78张，创作于星期三31 又称核受体（又称核受体（nuclear receptor），位于细胞浆或），位于细胞浆或核内。核内。亲脂性的激素，在细胞核内亲脂性的激素，在细胞核内有相应的受体，称为细胞核激素有相应的受体，称为细胞核激素受体，如：受体，如：甾体激素甾体激素 甲状腺素甲状腺素 维甲酸维甲酸(retinoic acid)维生素维生素A 维生素维生素D调节基因表达受体调节基因表达受体Regulate gene transcription receptor第31页，讲稿共78张，创作于星期三32 受体调节（受体调节（receptor regulation）：）：受体和配体作用过程中，受体和配体作用过程中，使有关的使有关的受体数目受体数目和和亲和力亲和力的变化。的变化。向下调节向下调节(down regulation)：长期使用激动剂，使受体数目减少：长期使用激动剂，使受体数目减少或亲和力下降。或亲和力下降。异丙肾上腺素异丙肾上腺素 对哮喘疗效下降对哮喘疗效下降向上调节向上调节(up regulation)：长期使用拮抗剂，使受体数目增多：长期使用拮抗剂，使受体数目增多或亲和力增强。或亲和力增强。普萘洛尔普萘洛尔 敏感性增强（心律失常）敏感性增强（心律失常）同种调节同种调节(homospecific regulation)：配体作用于其特异性受体，使：配体作用于其特异性受体，使自身受体发生变化。自身受体发生变化。肾上腺素受体、乙酰胆碱受体、胰岛素受肾上腺素受体、乙酰胆碱受体、胰岛素受体体异种调节异种调节(heterospecific regulation)：配体作用于其特异性受：配体作用于其特异性受体，使另一种受体发生变化。体，使另一种受体发生变化。肾上腺素受体可被甲状腺素、肾上腺素受体可被甲状腺素、糖皮质激素调节糖皮质激素调节（二）受体调节（二）受体调节第32页，讲稿共78张，创作于星期三33四、受体学说四、受体学说1937年年 Clark提出提出要点：要点：药理效应的大小与药物占领受体的数量成正比。药理效应的大小与药物占领受体的数量成正比。药物与受体的相互作用是可逆的。药物与受体的相互作用是可逆的。药物浓度与效应服从质量作用定律。药物浓度与效应服从质量作用定律。适用于激动剂适用于激动剂不足：不能解释某些药物在引起最大效应时，靶器官尚不足：不能解释某些药物在引起最大效应时，靶器官尚有有95-99 的受体未被占领的事实。的受体未被占领的事实。(一）占领学说一）占领学说 Occupation theory第33页，讲稿共78张，创作于星期三34 20世纪世纪50年代年代Arisons 和和 Stephenson修正占领学说而来修正占领学说而来 要点要点:药物引起最大效应时，药物引起最大效应时，不一定占领全部受体不一定占领全部受体。药物即具有药物即具有亲和力亲和力（affinity），又具有），又具有内在活性内在活性（intrinsic activity,）才能引起生物效应。）才能引起生物效应。亲和力亲和力是药物与受体的结合能力；是药物与受体的结合能力；内在活性内在活性是药物引起是药物引起最大生物效应最大生物效应的能力。的能力。激动剂激动剂=，部分激动剂部分激动剂，拮抗剂，拮抗剂=药物引起最大效应时，未被占领的受体叫药物引起最大效应时，未被占领的受体叫储备受体储备受体。(二二)备用受体学说备用受体学说 spare receptor theory第34页，讲稿共78张，创作于星期三351961年年Pason提出提出要点：要点：药理效应的大小药理效应的大小不不与药物占领受体的数量成正比，而与与药物占领受体的数量成正比，而与药物单位时间内与受体的药物单位时间内与受体的结合速率常数（结合速率常数（k1）和）和解离速解离速率常数（率常数（k2）有关。）有关。激动剂的激动剂的k2值大，解离快；部分激动剂和拮抗剂的值大，解离快；部分激动剂和拮抗剂的k2值值小，解离慢。小，解离慢。缺点：不能解释药物与受体多种类型的相互作用。缺点：不能解释药物与受体多种类型的相互作用。（三）（三）速率学说速率学说 rate theory第35页，讲稿共78张，创作于星期三36又称二态模型学说（twostatetheory）要点：要点：受体有两种状态，既受体有两种状态，既静息态（静息态（R）和和活化态活化态（R*），二者），二者可互变。可互变。激动剂激动剂主要与主要与R*结合，结合，拮抗剂拮抗剂主要与主要与R结合，结合，部分激动剂部分激动剂与与R*及及R均有一定的结合。均有一定的结合。与与R*结合可产生效应，与结合可产生效应，与R结合则不产生效应。结合则不产生效应。（四）变构学说（四）变构学说 allosteric theory第36页，讲稿共78张，创作于星期三37 1977年年Greaves提出提出 要点：要点：受体被激动后不仅引起效应，受体本身还在配体的调节下发受体被激动后不仅引起效应，受体本身还在配体的调节下发生生数目数目和和亲和力亲和力的变化。的变化。受体分子在细胞内是运动的，具有偶联、传递或信息放大功受体分子在细胞内是运动的，具有偶联、传递或信息放大功能。能。（五）能动受体学说（五）能动受体学说 motile receptor theory第37页，讲稿共78张，创作于星期三38孙瑞元等孙瑞元等.数学药理学新论数学药理学新论.人卫出版社，人卫出版社，2004年年孙瑞元孙瑞元.定量药理学定量药理学.人卫出版社，人卫出版社，1987年年徐淑云等徐淑云等.药理实验方法学（第三版）药理实验方法学（第三版）.人卫出版社，人卫出版社，2002年年参考书参考书第38页，讲稿共78张，创作于星期三39第三节药效学概述第三节药效学概述研究内容：研究内容：新药的药效学研究主要指对其药理作用的观测和作用机理新药的药效学研究主要指对其药理作用的观测和作用机理的探讨。内容包括：的探讨。内容包括：（一）观测生理机能的改变（一）观测生理机能的改变 （二）测定生化指标的变化（二）测定生化指标的变化 （三）观测组织形态学变化（三）观测组织形态学变化研究目的：研究目的：（一）确定药物的治疗作用（一）确定药物的治疗作用 （二）确定药物的一般药理作用。（二）确定药物的一般药理作用。为新药临床试验提供可靠依据。第39页，讲稿共78张，创作于星期三401.激动剂（激动剂（agonist）：也称完全激动剂，如吗啡等，与受体既有较强）：也称完全激动剂，如吗啡等，与受体既有较强的亲和力，又有较强的内在活性，与受体结合能产生最大效应的亲和力，又有较强的内在活性，与受体结合能产生最大效应（Emax）。）。如：如：去甲肾上腺素去甲肾上腺素与受体结合能引起血管收缩、血压升高与受体结合能引起血管收缩、血压升高（一）激动剂和部分激动剂（一）激动剂和部分激动剂一、作用于受体的药物一、作用于受体的药物 亲和力亲和力是药物与受体的结合能力，是药物与受体的结合能力，内在活性内在活性是药物引起最是药物引起最大生物效应的能力。大生物效应的能力。第40页，讲稿共78张，创作于星期三412.部分激动剂（部分激动剂（Partial agonist）亲和力较强亲和力较强，但，但内在活性弱内在活性弱，单独应用时产生较弱的激动效应。，单独应用时产生较弱的激动效应。部分激动部分激动剂剂具具激动药和拮抗药激动药和拮抗药双重特性双重特性 若与激动药合用，二药若与激动药合用，二药浓度均很低时浓度均很低时，部分激动药发挥，部分激动药发挥激激动效应动效应，并随着浓度增大而增强，达，并随着浓度增大而增强，达一定浓度一定浓度后，则表现出后，则表现出与竞争性拮抗药相似的与竞争性拮抗药相似的拮抗拮抗激动药的作用，需增大浓度才能达激动药的作用，需增大浓度才能达到最大效应。到最大效应。两重性：两重性：小剂量激动，大剂量拮抗的作用。小剂量激动，大剂量拮抗的作用。第41页，讲稿共78张，创作于星期三42激动剂、部分激动剂量效曲线图激动剂、部分激动剂量效曲线图第42页，讲稿共78张，创作于星期三43具有具有较强的亲和力较强的亲和力而而无内在活性无内在活性。与受体结合后非但不产生生物。与受体结合后非但不产生生物效应，反而使激动剂不能与受体结合发挥生物效应。效应，反而使激动剂不能与受体结合发挥生物效应。如阿托品与如阿托品与M受体结合后，拮抗乙酰胆碱及毛果芸香碱的作受体结合后，拮抗乙酰胆碱及毛果芸香碱的作用，表现出胃肠道平滑肌松驰等。用，表现出胃肠道平滑肌松驰等。拮抗剂按作用性质可分为拮抗剂按作用性质可分为:竞争性拮抗剂竞争性拮抗剂 非竞争性拮抗剂非竞争性拮抗剂（二）（二）拮抗剂拮抗剂 Antagonist第43页，讲稿共78张，创作于星期三44 拮抗剂拮抗剂 B 与激动剂与激动剂 A 竞争竞争相相同同的受体的受体 竞争性拮抗剂其拮抗作用是竞争性拮抗剂其拮抗作用是可可逆逆的的 随拮抗剂浓度增加，激动剂随拮抗剂浓度增加，激动剂A的累积浓度效应的累积浓度效应曲线平行右移曲线平行右移 斜率和最大效应不变斜率和最大效应不变。E(%)1007550250.01 0.1 1 10 100 对数剂量对数剂量 AAB=0 1 4 16 641.竞争性拮抗剂竞争性拮抗剂 有竞争性拮抗药有竞争性拮抗药B B时，时，激动药激动药A A的量效曲线的量效曲线 第44页，讲稿共78张，创作于星期三45拮抗剂拮抗剂 B 与激动剂与激动剂 A 竞争相同的受体竞争相同的受体第45页，讲稿共78张，创作于星期三46拮抗剂拮抗剂 B 与激动剂与激动剂 A 争夺争夺非同一受体非同一受体，它与受体结合后它与受体结合后妨碍妨碍A与特异性受体与特异性受体结合。结合。或或竞争竞争同一受体同一受体，但共价键结合牢，但共价键结合牢固，分解慢或不可逆。固，分解慢或不可逆。不断提高不断提高 A 药浓度也不能达到单独药浓度也不能达到单独使用使用 A 药时的最大效应。药时的最大效应。另外，非竞争性桔抗剂另外，非竞争性桔抗剂 B 也可使激也可使激动剂动剂 A 的的量效曲线右移，斜率和最大量效曲线右移，斜率和最大效应降低效应降低。0 0.1 1 10 100对数剂量对数剂量 A100755025E（%）B=240有非竞争性拮抗剂有非竞争性拮抗剂B B时时激动剂激动剂A A的量效曲线的量效曲线 2.非竞争性拮抗剂非竞争性拮抗剂第46页，讲稿共78张，创作于星期三47二、药物作用机制二、药物作用机制 Mechanism of drug action 主要与药物主要与药物理化性质理化性质有关有关:1.改变渗透压，如口服硫酸镁，静注甘露醇。改变渗透压，如口服硫酸镁，静注甘露醇。2.络合作用，二巯基丁二酸钠（酒石酸锑钾的解毒，对铅、汞、络合作用，二巯基丁二酸钠（酒石酸锑钾的解毒，对铅、汞、砷中毒亦有砷中毒亦有）。）。3.改变改变pH值，如三硅酸镁、氢氧化铝（抑制胃酸）。值，如三硅酸镁、氢氧化铝（抑制胃酸）。(一一)非特异性药物作用机制非特异性药物作用机制第47页，讲稿共78张，创作于星期三48 主要与药物主要与药物化学结构化学结构有关有关:1.对受体的激动和拮抗对受体的激动和拮抗2.影响影响递质递质释放和分泌，如麻黄碱，阿拉明促进释放和分泌，如麻黄碱，阿拉明促进NA释放；小剂释放；小剂量碘促进甲状腺激素合成，大剂量碘抑制甲状腺激素释放。量碘促进甲状腺激素合成，大剂量碘抑制甲状腺激素释放。3.影响影响自身活性物质，自身活性物质，如乙酰水杨酸。如乙酰水杨酸。4.影响影响酶活性，酶活性，如卡托普利的降血压如卡托普利的降血压5.影响影响离子通道离子通道，如抗心律失常药如抗心律失常药（二）特异性药物作用机制（二）特异性药物作用机制第48页，讲稿共78张，创作于星期三49 体内存在的神经递质、激素、调质及其他信使物质体内存在的神经递质、激素、调质及其他信使物质各有其特异性极高的受体，有的还有各种亚型。各有其特异性极高的受体，有的还有各种亚型。1配体跨膜调节胞浆基因表达配体跨膜调节胞浆基因表达2配体激活跨膜的酪氨酸蛋白激酶配体激活跨膜的酪氨酸蛋白激酶3配体门控离子通道配体门控离子通道4膜受体活化经膜受体活化经G蛋白转导信号到效应酶蛋白转导信号到效应酶 激活激活腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶 抑制抑制腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶 调节调节离子通道离子通道 激活激活钙钙和肌醇磷脂代谢和肌醇磷脂代谢 激活激活鸟苷酸环化酶鸟苷酸环化酶（三）药物作用和信号转导（三）药物作用和信号转导第49页，讲稿共78张，创作于星期三501.配体跨膜调节胞浆基因表达配体跨膜调节胞浆基因表达皮质激素皮质激素性激素性激素甲状腺素等甲状腺素等配体配体基因表达基因表达生物效应生物效应细胞核细胞核细胞浆细胞浆基因表达基因表达生物效应生物效应脂溶性大脂溶性大脂脂溶溶性性大大第50页，讲稿共78张，创作于星期三51构象改变构象改变酪氨酸激酶活化酪氨酸激酶活化酪氨酸残基磷酸化酪氨酸残基磷酸化生物效应生物效应2.配体激活跨膜的酪氨酸激酶配体激活跨膜的酪氨酸激酶细胞膜细胞膜细胞浆细胞浆激活细胞内蛋白激酶激活细胞内蛋白激酶DNA、RNA合成加速合成加速蛋白质合成加速蛋白质合成加速具有某些具有某些酶活性酶活性配体配体胰岛素（降低血糖）表皮生长因子血小板源生长因子第51页，讲稿共78张，创作于星期三523.配体门控离子通道配体门控离子通道Cl胆碱能神经递胆碱能神经递质（质（Ach）-氨基丁酸氨基丁酸GABANa除极化除极化超极化超极化骨骼肌收缩骨骼肌收缩中枢抑制中枢抑制细胞膜细胞膜细胞浆细胞浆 受体构成：受体构成：识别部位识别部位 离子通道离子通道 离子通道实现其产生和传导电信号的生理功能，必须能够开放离子通道实现其产生和传导电信号的生理功能，必须能够开放和关闭。其开关取决于配体离子通道相藕联（和关闭。其开关取决于配体离子通道相藕联（coupling）的受体。）的受体。第52页，讲稿共78张，创作于星期三534.G蛋白信号转导蛋白信号转导 G蛋白是质膜蛋白的一种，是质膜受体与蛋白是质膜蛋白的一种，是质膜受体与效应器之间的传导蛋白。效应器之间的传导蛋白。G蛋白是蛋白是鸟嘌呤核苷调节蛋白鸟嘌呤核苷调节蛋白。G蛋白由蛋白由a,b和和g三个亚基组成。三个亚基组成。a亚基静息时和鸟苷二磷酸（亚基静息时和鸟苷二磷酸（GDP）结）结合；受体被激活后和鸟苷三磷酸合；受体被激活后和鸟苷三磷酸（GTP）结合。）结合。G蛋白有蛋白有Gs（激活激活）和）和Gi（抑制抑制）等类）等类型型,有的可调节效应酶的活性。有的可调节效应酶的活性。第53页，讲稿共78张，创作于星期三54信号分子受体G蛋白效应器生理效应肾上腺素-肾上腺素能受体Gs腺苷酸环化酶糖原分解5-羟色胺5-羟色胺受体Gs腺苷酸环化酶记忆与学习光视紫质Gt（转导素）cGMP磷酸二酯酶视觉兴奋气味剂嗅觉受体Golf腺苷酸环化酶嗅觉fMet肽趋化因子受体Gq磷脂酶C趋化乙酰胆碱毒蕈碱受体Gi抑制腺苷酸环化酶起博变慢 G G蛋白介导的生理效应蛋白介导的生理效应第54页，讲稿共78张，创作于星期三55 G Gs s活化后激活腺苷酸环化酶活化后激活腺苷酸环化酶b b受体激受体激动剂动剂b bg gGTPa aGDPGs蛋白蛋白GDPa*a*GTPAC(腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶)AC*ATPcAMP(+)b bR第55页，讲稿共78张，创作于星期三56b b G Gi i活化后抑制腺苷酸环化酶活化后抑制腺苷酸环化酶a a 2受体激受体激动剂动剂g gGTPa aGDPGi蛋白蛋白GDPa*a*GTPAC(腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶)AC*ATPcAMP(-)a a 2第56页，讲稿共78张，创作于星期三57MAch细胞膜细胞膜b bg gGTPa aGDPGDPa*a*GTPG蛋白蛋白K+K+调节离子通道调节离子通道第57页，讲稿共78张，创作于星期三58DAGIP3Ca2+释放释放激活钙和肌醇磷脂代谢激活钙和肌醇磷脂代谢a a1细胞膜细胞膜b bg gGTPa aGDPGDPa*a*GTPG蛋白蛋白a a1受体激动剂受体激动剂PKC靶蛋白磷酸化靶蛋白磷酸化靶基因转录靶基因转录PLCPIP2第58页，讲稿共78张，创作于星期三59配体配体GCGCGTPcGMPGPKGPKMLCKMLCK