药物制剂新技术精选PPT.ppt

关于药物制剂新技关于药物制剂新技术术第1页，讲稿共119张，创作于星期三概述概述o药物制剂新技术药物制剂新技术n包合技术既能提高药物的水溶性，又能增加药物稳定性包合技术既能提高药物的水溶性，又能增加药物稳定性n微囊技术，提高药物稳定性，减少复方配伍禁忌，延长药物作用时微囊技术，提高药物稳定性，减少复方配伍禁忌，延长药物作用时间间n固体分散技术固体分散技术 使药物具有高效、速效、长效或肠内作用。使药物具有高效、速效、长效或肠内作用。o新技新技术术在中在中药药剂药药剂学学应应用用n包合技术和微囊化技术包合技术和微囊化技术 常用于挥发性或油状成分的制备，常用于挥发性或油状成分的制备，使其固体化，掩盖不良气味。使其固体化，掩盖不良气味。n固体分散体技术固体分散体技术 使药物高度分散在载体中，达到不同给药要求。使药物高度分散在载体中，达到不同给药要求。第2页，讲稿共119张，创作于星期三第一节第一节 固体分散技术固体分散技术o含义含义（solid dispersion）：是指药物与载体混是指药物与载体混合制成的高度分散的固体分散物。这种固体分散在固体中的合制成的高度分散的固体分散物。这种固体分散在固体中的技术称为固体分散技术。技术称为固体分散技术。o特点：特点：n提高难溶性药物的溶出速率和溶解度，提高难溶性药物的溶出速率和溶解度，n作为中间体，制备速效、缓释和肠溶制剂作为中间体，制备速效、缓释和肠溶制剂n降低毒副作用降低毒副作用第3页，讲稿共119张，创作于星期三固体分散体常用载体固体分散体常用载体n水溶性水溶性:oPEGPEG类类 使药物呈分子状态分散，阻止药物聚集oPVPPVP类类 较强的抑晶作用，易吸湿而析出药物结晶o表面活性剂类表面活性剂类 载药大，抑晶。常用伯络沙姆-188，可用于静脉o有机酸类有机酸类 不适于对酸敏感的药物o糖类与醇类糖类与醇类n难溶性：难溶性：ECEC、含季铵基团的聚丙烯酸树脂类、含季铵基团的聚丙烯酸树脂类、脂质类脂质类n肠溶性：纤维素类、聚丙烯酸树脂类肠溶性：纤维素类、聚丙烯酸树脂类第4页，讲稿共119张，创作于星期三固体分散技术固体分散技术o类型类型n按分散状态分：按分散状态分：o低共熔混合物低共熔混合物o固态溶液固态溶液o共沉淀物共沉淀物第5页，讲稿共119张，创作于星期三简单低共熔混合物简单低共熔混合物:药物药物+载体载体固化固化药物以超结晶状药物以超结晶状态分散于载体中态分散于载体中熔融熔融骤冷骤冷 如：如：20%氯霉素氯霉素+80%尿素尿素固体分散体，固体分散体，溶出速率快溶出速率快4倍倍固态溶液固态溶液：药物药物+载体载体药物以分子状态药物以分子状态分散于载体分散于载体如如:水杨酸水杨酸+PEG4000,6000药物溶液药物溶液第6页，讲稿共119张，创作于星期三共沉淀物共沉淀物:药物药物+载体载体共沉淀无定形物共沉淀无定形物如如:双缺失碳酯双缺失碳酯+PVP共沉淀物共沉淀物适当比例混合适当比例混合1 1：8 8第7页，讲稿共119张，创作于星期三o固体分散体的类型因不同载体材料不同而不固体分散体的类型因不同载体材料不同而不同同n联苯双酯联苯双酯+尿素尿素 简单的低共融混合物简单的低共融混合物n联苯双酯联苯双酯+PVP 无定形粉末共沉淀物无定形粉末共沉淀物n联苯双酯联苯双酯+PEG6000 分子和微晶分散分子和微晶分散第8页，讲稿共119张，创作于星期三固体分散技术固体分散技术o四、四、常用的固体分散技术常用的固体分散技术o1.熔融法熔融法o载体加热熔融载体加热熔融+药物药物混合混合骤冷固化骤冷固化固体分散体固体分散体o适合熔点低不溶于有机溶剂的载体（多个晶核迅速形成）适合熔点低不溶于有机溶剂的载体（多个晶核迅速形成）o2.溶剂法（共沉淀法）溶剂法（共沉淀法）o载体载体+药物药物+有机溶媒有机溶媒溶解溶解除去溶媒除去溶媒共沉淀的固体分散体共沉淀的固体分散体o适适合合对对热热不不稳稳定定或或挥挥发发性性药药物物。载载体体材材料料溶溶于于水水或或多多种种有有机机溶溶剂剂、熔熔点点高高、对热不稳定的）对热不稳定的）PEG、枸橼、枸橼酸、糖类酸、糖类PVP、半半乳乳糖、甘露醇糖、甘露醇第9页，讲稿共119张，创作于星期三o熔融法熔融法n适于对热稳定的药物和载体如适于对热稳定的药物和载体如PEG、糖类、糖类o溶剂法溶剂法n适于对热不稳定的药物和载体如适于对热不稳定的药物和载体如PVP、甘露醇等、甘露醇等药物药物载体载体溶解溶解有机溶剂有机溶剂蒸蒸干干溶溶剂剂共沉淀物共沉淀物药物药物载体载体熔融熔融混匀混匀急剧冷却急剧冷却固化固化低共熔体低共熔体第10页，讲稿共119张，创作于星期三o3.溶剂溶剂-熔融法熔融法n药物药物+溶剂溶剂 溶解溶解+熔融的载体熔融的载体混合混合骤冷固化骤冷固化n小剂量液体药物，适合熔融法的载体材料均可小剂量液体药物，适合熔融法的载体材料均可o4.溶剂溶剂-喷雾（冷冻）干燥法喷雾（冷冻）干燥法 n药物药物+载体载体+溶剂溶剂溶解溶解(冷冻冷冻)喷雾干燥喷雾干燥o5.研磨法研磨法n药物药物+载体载体 研磨研磨固体分散体固体分散体o6.双螺旋挤压法双螺旋挤压法第11页，讲稿共119张，创作于星期三速释和缓释原理速释和缓释原理o1、速效原理、速效原理o 药物的分散状态：药物的分散状态：(1)分子状态分散分子状态分散(2)胶体、无定型、微晶胶体、无定型、微晶o药物溶出速度：分子状态分散药物溶出速度：分子状态分散胶体、无定型胶体、无定型微晶微晶o 载体材料对药物溶出的促进作用载体材料对药物溶出的促进作用o(1)载体材料提高药物的可润湿性载体材料提高药物的可润湿性o 可溶性载体可溶性载体PVP、PEGo(2)载体材料保证了药物的高度分散性载体材料保证了药物的高度分散性o(3)载体材料对药物有抑晶性载体材料对药物有抑晶性o2、缓释原理缓释原理o疏水性、脂质类载体材料形成网状骨架结构减缓药物溶出和释放疏水性、脂质类载体材料形成网状骨架结构减缓药物溶出和释放第12页，讲稿共119张，创作于星期三o（五）（五）固体分散体的物象鉴定固体分散体的物象鉴定n1.溶解度及溶出速率；溶解度及溶出速率；n2.热分析法；热分析法；n3.X射线衍射法；射线衍射法；n4.红外光谱法；红外光谱法；n5.核磁共振法核磁共振法第13页，讲稿共119张，创作于星期三环糊精包合技术环糊精包合技术o包合技术：包合技术：将将一种一种分子包嵌于另一分子的分子空分子包嵌于另一分子的分子空穴穴结构内，结构内，形成包合物形成包合物（inclusion compound）的技的技术。术。o主分子主分子包合材料包合材料o客分子客分子药物药物溶解度、稳定性、生物利用度提高，刺激性、毒副作用降低液体药物粉末化，不良气味被掩盖释放速率可调节包合物包合物第14页，讲稿共119张，创作于星期三包合材料包合材料1.环糊精（环糊精（CD）系淀粉用嗜碱性芽孢杆菌经培养得到的环糊精系淀粉用嗜碱性芽孢杆菌经培养得到的环糊精葡聚糖转位酶作用后形成的产物。葡聚糖转位酶作用后形成的产物。环状中空圆筒型环状中空圆筒型,两端和外部两端和外部为亲水性，筒内为疏水性为亲水性，筒内为疏水性。常见常见、三型。三型。-CD-CD最常用。最常用。-CD特点：特点：分散好，易吸收；释药慢，副反应低；无蓄积，分散好，易吸收；释药慢，副反应低；无蓄积，无毒。无毒。第15页，讲稿共119张，创作于星期三第16页，讲稿共119张，创作于星期三o环糊精衍生物环糊精衍生物n水溶性衍生物水溶性衍生物 甲基、葡萄糖基等甲基、葡萄糖基等 提高难溶提高难溶性药物的溶解和吸收。性药物的溶解和吸收。n疏水性衍生物疏水性衍生物 乙基适宜水溶性药物乙基适宜水溶性药物o包合过程与药物释放包合过程与药物释放n形成过程与主分子和客分子的立体结构和二者形成过程与主分子和客分子的立体结构和二者的极性的极性n有机药物要符合下列条有机药物要符合下列条之一：之一：原子数原子数55；稠环数；稠环数55；MWMW100100400400；熔点；熔点250 250 溶解度溶解度10g/L10g/L件件n释放符合竞争性置换或缓慢释放释放符合竞争性置换或缓慢释放第17页，讲稿共119张，创作于星期三包合物制备包合物制备o-CD包合物的制备包合物的制备n饱和水溶液法饱和水溶液法 可溶性药物、水难溶性药物和水可溶性药物、水难溶性药物和水难溶性液体难溶性液体n研磨法研磨法n冷冻干燥法冷冻干燥法n喷雾干燥法喷雾干燥法n超声波法超声波法第18页，讲稿共119张，创作于星期三环糊精包合技术及其应用 常用的制备方法常用的制备方法1.饱和水溶液法（重结晶或共沉淀法）饱和水溶液法（重结晶或共沉淀法）CYD饱和水溶液饱和水溶液客分子药物客分子药物包合物包合物有机溶有机溶媒处理媒处理难溶性药物用难溶性药物用有机溶媒溶解有机溶媒溶解水中溶解大药物水中溶解大药物用有机溶媒析出用有机溶媒析出第19页，讲稿共119张，创作于星期三3.冷冻干燥法冷冻干燥法遇热不稳定药物遇热不稳定药物4.喷雾干燥法喷雾干燥法 难溶性、疏水性药物难溶性、疏水性药物药物药物CYD水溶液水溶液包合物包合物研磨研磨2 2.研磨法：研磨法：CYD水（水（1：2-5）研匀药物研匀药物研磨成糊状研磨成糊状低温干燥低温干燥有机溶剂洗净有机溶剂洗净干燥。干燥。第20页，讲稿共119张，创作于星期三2.超声波法超声波法药物药物CYD饱和饱和水溶液水溶液超声超声处理处理包合物包合物第21页，讲稿共119张，创作于星期三n热分析法、热分析法、n薄层色谱法、薄层色谱法、n紫外分光光度法。紫外分光光度法。n溶出速率法溶出速率法o-CD包合物的验证包合物的验证n内容：是否形成包合物，包合物是否稳定，溶解内容：是否形成包合物，包合物是否稳定，溶解性如何，包合率，回收率等。性如何，包合率，回收率等。n方法：方法：oX射线衍射法、射线衍射法、o红外光谱法红外光谱法o核磁共振法核磁共振法o荧光光谱法荧光光谱法o圆二色谱法圆二色谱法第22页，讲稿共119张，创作于星期三包合物的验证方法包合物的验证方法 药物药物环糊精环糊精包和物包和物衍射峰的变化衍射峰的变化判断判断1.x射线衍射法射线衍射法 2.热分析法（常用方法）热分析法（常用方法）差示扫描量热法（差示扫描量热法（DSC）差差示示热热分分析析（DTA）：试试样样发发生生某某些些物物理理或或化化学学变变化化时时，放热或吸热。试样温度暂时升高或降低。放热或吸热。试样温度暂时升高或降低。第23页，讲稿共119张，创作于星期三3.薄层色谱法主要测定挥发油的包合物薄层色谱法主要测定挥发油的包合物挥发油挥发油斑点斑点展展开开溶剂系统溶剂系统挥发油包合物挥发油包合物无斑点无斑点展展开开溶剂系统溶剂系统第24页，讲稿共119张，创作于星期三o4.荧光、紫外分光光度、红外和核磁法荧光、紫外分光光度、红外和核磁法o 比较药物包合前后在吸收区的特征比较药物包合前后在吸收区的特征吸收峰变化吸收峰变化峰降低峰降低峰位移峰位移峰消失峰消失第25页，讲稿共119张，创作于星期三第三节第三节 微囊与微球制备技术微囊与微球制备技术o微型包囊技术（微型包囊技术（microcapsulation）：）：简称简称微囊化微囊化，o系利用天然的或合成的高分子材料作为囊膜系利用天然的或合成的高分子材料作为囊膜，将固体将固体或液体药物包裹或液体药物包裹而而成成药壳型的药壳型的o也可使药物溶解和（或）分散在高分子材料中，形成也可使药物溶解和（或）分散在高分子材料中，形成骨架型微小球状实体，称骨架型微小球状实体，称微囊微囊微球微球第26页，讲稿共119张，创作于星期三o特点和作用：特点和作用：n掩盖不良掩盖不良气气昧昧n可提高稳定性可提高稳定性n防止药物在胃中失活或减少对防止药物在胃中失活或减少对胃的胃的刺激刺激n将液体药物制成固体制剂将液体药物制成固体制剂n减少复方配伍禁忌减少复方配伍禁忌 n缓释或控释药物缓释或控释药物n靶向作用靶向作用n将活细胞或生物活性物质包囊将活细胞或生物活性物质包囊第27页，讲稿共119张，创作于星期三微型包囊技术微型包囊技术o囊材囊材n天然的：明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、壳聚糖、蛋白类天然的：明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、壳聚糖、蛋白类n半合成的：半合成的：CMC-Na、CAP、EC、HPMCn合成的：生物不降解和生物降解合成的：生物不降解和生物降解o微囊的制备方法微囊的制备方法n相分离相分离-凝聚法：凝聚法：单复凝聚法、溶剂-非溶剂法、改变温度法、液中干燥法n物理机械法物理机械法 喷雾干燥、喷雾凝结、流化床包衣、多孔离心、超临界流体法n化学法化学法 界面缩聚法和辐射交联法第28页，讲稿共119张，创作于星期三o1.在高分子材料溶液中加入凝聚剂以降低高分子的溶在高分子材料溶液中加入凝聚剂以降低高分子的溶解度而凝聚成囊解度而凝聚成囊o2.在液相中进行，囊心物与囊材在一定条件下形成新相析出，在液相中进行，囊心物与囊材在一定条件下形成新相析出，故称。故称。o3.带相反电荷的两种高分子材料作为复合材料，交联带相反电荷的两种高分子材料作为复合材料，交联且与药物凝聚成囊且与药物凝聚成囊o4.不加凝聚剂，通过控制温度成囊，不加凝聚剂，通过控制温度成囊，o5.从乳状液中除去分散相中的挥发性溶剂以制备微囊从乳状液中除去分散相中的挥发性溶剂以制备微囊,亦称亦称乳化乳化-溶剂挥发法溶剂挥发法o6.在材料溶液中加入一种对材料不溶的溶剂（非溶剂）在材料溶液中加入一种对材料不溶的溶剂（非溶剂），引起相分离而将药物包裹成囊的方法。，引起相分离而将药物包裹成囊的方法。微型包囊技术微型包囊技术单凝聚相分离法复凝聚改变温度法液中干燥法溶剂-非溶剂第29页，讲稿共119张，创作于星期三微型包囊技术微型包囊技术o单凝聚法单凝聚法 在高分子材料溶液中加入凝聚剂以降低高分在高分子材料溶液中加入凝聚剂以降低高分子的溶解度而凝聚成囊的方法。子的溶解度而凝聚成囊的方法。o基本原理：基本原理：将药物分散于囊材的水溶液中，加入凝聚剂（强将药物分散于囊材的水溶液中，加入凝聚剂（强亲水性电解质亲水性电解质Na2SO4或强亲水性非电解质如乙醇），使囊材或强亲水性非电解质如乙醇），使囊材凝聚包封于药物表面而形成凝聚囊。凝聚包封于药物表面而形成凝聚囊。o凝聚是可逆的，一旦解除凝聚条件（加水稀释），可解凝聚，凝聚是可逆的，一旦解除凝聚条件（加水稀释），可解凝聚，因此可用来反复凝聚直至满意。固化后形成不可逆微囊。因此可用来反复凝聚直至满意。固化后形成不可逆微囊。第30页，讲稿共119张，创作于星期三单凝聚法：药物单凝聚法：药物+凝聚相凝聚相+水水微囊微囊调调pH药物药物+3%-5%明胶明胶混悬液混悬液o/w型乳状液型乳状液凝聚囊凝聚囊固化囊固化囊微囊微囊500C稀醋酸调稀醋酸调pH3.5-3.8Na2SO4凝聚剂凝聚剂冷却冷却150C甲醛，甲醛，NaOH调调pH8-9水洗水洗沉降囊沉降囊稀释液稀释液冷却冷却第31页，讲稿共119张，创作于星期三CAP微囊微囊CAP40g+60水水1600ml 混悬液混悬液溶解液溶解液凝聚囊凝聚囊沉降囊沉降囊600C10%NaOHpH9.7冷却冷却100C30min醋酸醋酸10ml 滤过滤过O/W乳化剂乳化剂20%Na2SO4450ml乳化剂乳化剂10g油性药物油性药物+100ml液状石蜡液状石蜡沉降囊沉降囊微囊微囊水洗水洗第32页，讲稿共119张，创作于星期三成囊条件成囊条件o1）凝聚系统的组成）凝聚系统的组成o2）浓度浓度（较高宜胶凝）（较高宜胶凝）和温度和温度（升高也不易胶凝）（升高也不易胶凝）o3）药物与凝聚相的性质）药物与凝聚相的性质o4）凝聚囊的流动性及其与水相间的界面张力）凝聚囊的流动性及其与水相间的界面张力o5）交联固化）交联固化npH8-9：R-NH2+HCHO+NH2-RR-NHR-NH2 2-NH-R+H-NH-R+H2 2O On中性中性 R-NH2+OHC-(CH2)-CHO+NH2-RRNRNCH-CH-NH(CH2)3-CHNH(CH2)3-CHNR+2HNR+2H2 2O O药物难溶于水，也药物难溶于水，也不要过分疏水不要过分疏水使凝聚囊易于分散使凝聚囊易于分散呈小球型呈小球型第33页，讲稿共119张，创作于星期三第34页，讲稿共119张，创作于星期三影响成囊的因素影响成囊的因素n凝聚剂的种类和凝聚剂的种类和pH：电解质中阴离子对胶凝起主要作电解质中阴离子对胶凝起主要作用其中枸橼酸用其中枸橼酸酒石酸酒石酸硫酸硫酸醋酸醋酸氯化物氯化物硝酸硝酸溴化物溴化物碘化物；阳离子随电荷的增高而增强；不同分碘化物；阳离子随电荷的增高而增强；不同分子量的囊材用不同的子量的囊材用不同的pH。n药物的性质药物的性质 药物与材料要有亲和力，药物与材料要有亲和力，n增塑剂的影响增塑剂的影响 减少微囊聚集、降低囊膜厚度，且与减少微囊聚集、降低囊膜厚度，且与释药释药t1/2成反比。成反比。第35页，讲稿共119张，创作于星期三微型包囊技术微型包囊技术o复凝聚法：复凝聚法：使用两种具有相反电荷的高分子材使用两种具有相反电荷的高分子材料为复合材料，在一定条件下，交联且与药物料为复合材料，在一定条件下，交联且与药物凝聚成囊的方法。适合难溶性药物的微囊化。凝聚成囊的方法。适合难溶性药物的微囊化。o机理：机理：如明胶如明胶-阿拉伯胶为囊材，明胶是两性蛋白，阿拉伯胶为囊材，明胶是两性蛋白，pH低（低（4-4.5）时，）时，数目多于数目多于 ，明胶带正电荷。，明胶带正电荷。而阿拉伯胶仅含负电荷。由于正负电荷相互吸引结合成为而阿拉伯胶仅含负电荷。由于正负电荷相互吸引结合成为络合物，溶解度降低而凝聚成囊。加水稀释，甲醛交联固络合物，溶解度降低而凝聚成囊。加水稀释，甲醛交联固化，洗尽甲醛，即得。化，洗尽甲醛，即得。第36页，讲稿共119张，创作于星期三复凝聚法：药物复凝聚法：药物+相反电荷的高分子材料相反电荷的高分子材料+水水+交联剂交联剂微囊微囊明胶明胶2.5%-5%+药物药物阿拉伯胶阿拉伯胶2.5%-5%混悬液混悬液o/w型乳状液型乳状液凝聚囊凝聚囊固化囊固化囊微囊微囊水洗水洗稀释稀释甲醛，甲醛，pH8-9冷却冷却醋酸醋酸pH4.0-5.050-550C混合混合 第37页，讲稿共119张，创作于星期三K区区 凝聚区凝聚区P区区 两相分离区两相分离区H区区 溶液区溶液区A点点 10%明胶明胶10%阿拉伯胶和阿拉伯胶和80%水区水区说明凝聚除受说明凝聚除受pH、还、还受浓度的限制受浓度的限制第38页，讲稿共119张，创作于星期三o复合材料的有明胶与阿拉伯胶（或复合材料的有明胶与阿拉伯胶（或CMCCMC或或CAPCAP），海藻酸与白蛋白、白蛋白与阿拉伯），海藻酸与白蛋白、白蛋白与阿拉伯胶胶o药物表面应能为囊材凝聚物所润湿。保持一药物表面应能为囊材凝聚物所润湿。保持一定的流动性，如控制温度或加水稀释等。定的流动性，如控制温度或加水稀释等。第39页，讲稿共119张，创作于星期三o复乳包囊法复乳包囊法n是一种水溶液的液滴分散于有机相中，形成乳是一种水溶液的液滴分散于有机相中，形成乳剂（剂（W/O），此乳剂再与水相制成复乳），此乳剂再与水相制成复乳（W/O/W），此乳滴中的有机相经常压（或减），此乳滴中的有机相经常压（或减压）加热或透析除去，得到自由流动的干燥粉压）加热或透析除去，得到自由流动的干燥粉末状微囊。末状微囊。第40页，讲稿共119张，创作于星期三o溶剂非溶剂法：溶剂非溶剂法：n在材料溶液中加入一种对材料不溶的溶剂（非溶在材料溶液中加入一种对材料不溶的溶剂（非溶剂），引起相分离而将药物包裹成囊的方法。剂），引起相分离而将药物包裹成囊的方法。o改变温度法改变温度法n不加凝聚剂，通过控制温度成囊，不加凝聚剂，通过控制温度成囊，n但需使用稳定剂改善微囊的粘连但需使用稳定剂改善微囊的粘连o液中干燥法液中干燥法n干燥工艺（过程）：溶剂萃取和溶剂蒸发过程干燥工艺（过程）：溶剂萃取和溶剂蒸发过程n操作法：连续、间歇干燥法和复乳干燥法操作法：连续、间歇干燥法和复乳干燥法第42页，讲稿共119张，创作于星期三物理机械法物理机械法o 喷雾干燥法喷雾干燥法 可用于固态或液态药物（最常用可用于固态或液态药物（最常用o喷雾凝结法喷雾凝结法 药物分散于熔融的材料中，喷药物分散于熔融的材料中，喷于冷气流中凝聚而成囊。于冷气流中凝聚而成囊。o流化床包衣法流化床包衣法 喷液以雾状沉积在粒子表面喷液以雾状沉积在粒子表面被干燥形成薄膜而成微囊。被干燥形成薄膜而成微囊。o锅包衣法锅包衣法o多孔离心法多孔离心法o超临界流体法超临界流体法 第43页，讲稿共119张，创作于星期三化学法化学法o界面缩聚法界面缩聚法n分散相分散相(水相水相)与连续相与连续相(有机相有机相)的界面发生单体的缩聚的界面发生单体的缩聚反应而成囊反应而成囊.n如乙二胺和碱与环乙烷如乙二胺和碱与环乙烷/氯仿生成聚酰胺为囊材。氯仿生成聚酰胺为囊材。o辐射交联法辐射交联法n将明胶或将明胶或PVPPVP在乳化状态下，经在乳化状态下，经射线照射发生交射线照射发生交联，再处理制得粉末状微囊。联，再处理制得粉末状微囊。n如门冬酰胺酶明胶微囊的制备如门冬酰胺酶明胶微囊的制备第44页，讲稿共119张，创作于星期三四、微球的制备四、微球的制备o微球：微球：药物与高分子材料制成基质骨架的球形或类球形实体，溶药物与高分子材料制成基质骨架的球形或类球形实体，溶解或分散于实体中形成的微小球状实体。粒径为解或分散于实体中形成的微小球状实体。粒径为1250 m。o明胶微球明胶微球 乳化交联法乳化交联法o白蛋白微球白蛋白微球 液中干燥法和喷雾干燥法液中干燥法和喷雾干燥法o淀粉微球淀粉微球 淀粉水解再经乳化聚合制得淀粉水解再经乳化聚合制得o聚酯类微球聚酯类微球 液中干燥法液中干燥法o磁性微球磁性微球 Fe2+2Fe3+8OH-Fe3O4+4H2O第45页，讲稿共119张，创作于星期三影响粒径的因素影响粒径的因素o药物的粒径药物的粒径o载体材料的用量载体材料的用量o制备方法制备方法o制备温度制备温度o附加剂的浓度附加剂的浓度o材料相的黏度材料相的黏度第46页，讲稿共119张，创作于星期三o应提供粒径平均值及其分布数据或图形。应提供粒径平均值及其分布数据或图形。n此外，可用跨距，越小分布越均匀此外，可用跨距，越小分布越均匀n多分散指数（多分散指数（PDI）通常在通常在0.1-0.5之间，越小越均匀。之间，越小越均匀。激光粒度分析仪：激光粒度分析仪：“一致性一致性”即指即指PDI第51页，讲稿共119张，创作于星期三聚合物胶束、纳米乳与亚微乳制备技术聚合物胶束、纳米乳与亚微乳制备技术o聚合物胶束聚合物胶束 由合成的两亲性嵌段共聚物在水中自组装形成的一由合成的两亲性嵌段共聚物在水中自组装形成的一种热力学稳定胶体溶液种热力学稳定胶体溶液o纳米乳纳米乳 粒径为粒径为10100nm的乳滴分散在另一种液体介质形的乳滴分散在另一种液体介质形成的热力学稳定的胶体溶液，外观透明或半透明，性质稳定。成的热力学稳定的胶体溶液，外观透明或半透明，性质稳定。o亚微乳亚微乳 乳滴粒径在乳滴粒径在1001000nm范围，稳定性介于纳米乳与普通范围，稳定性介于纳米乳与普通乳之间，外观不透明或乳状。乳之间，外观不透明或乳状。o纳米乳与亚纳米乳均称为微乳纳米乳与亚纳米乳均称为微乳o聚合物胶束聚合物胶束 包液体药物包液体药物 纳米乳或亚微乳纳米乳或亚微乳o 包固体药物包固体药物 纳米球或亚微球纳米球或亚微球第53页，讲稿共119张，创作于星期三二、常用的载体材料二、常用的载体材料o聚合物胶束的载体聚合物胶束的载体n亲水材料亲水材料 PEG、聚氧乙烯（、聚氧乙烯（PEO），），PVPn疏水段材料疏水段材料 聚丙烯、聚苯乙烯聚乳酸等聚丙烯、聚苯乙烯聚乳酸等o纳米乳和亚纳米乳纳米乳和亚纳米乳n乳化剂乳化剂 天然 阿拉伯胶、白蛋白、卵磷脂等n 合成 离子型和非离子型n助乳化剂助乳化剂 调节乳化剂的HLB值，并形成更小的乳滴，如正丁醇、乙二醇、乙醇等。毒性和溶毒性和溶血性血性无毒、价廉无毒、价廉存在批之间的差异和被存在批之间的差异和被微生物污染微生物污染第54页，讲稿共119张，创作于星期三三、聚合物胶束的形成机理与制备三、聚合物胶束的形成机理与制备o和表面活性剂的机理一致，和表面活性剂的机理一致，但但CMC很低，且疏水核芯很低，且疏水核芯更稳定更稳定o特别适合于包载特别适合于包载生物技术生物技术药物，如多肽、蛋白、酶和药物，如多肽、蛋白、酶和基因。基因。o制备方法制备方法物理包裹法和化学结合法物理包裹法和化学结合法CMC较小意味着浓度低时就可以有增溶的作用。但有较低CMC的低分子表面活性剂在稀释时胶束不稳定。第55页，讲稿共119张，创作于星期三四、纳米乳的形成与制备四、纳米乳的形成与制备o纳米乳的形成纳米乳的形成n需大量乳化剂需大量乳化剂 为油量的为油量的20%30%n需加入助乳化剂，需加入助乳化剂，n形成复合凝聚膜，提高膜的牢固性和柔顺性，增大乳化剂的溶解度，使界面张力10-2mN/m，甚至成负值，n调节乳化剂的HLB值，使符合油的要求。o纳米乳纳米乳n处方研究处方研究 油、水、乳化剂和助乳化剂 n制备制备 各成分按比例混合即得。各成分按比例混合即得。第56页，讲稿共119张，创作于星期三o自乳化纳米乳自乳化纳米乳n口服后在消化道中与体液形成口服后在消化道中与体液形成O/W型纳米乳剂（环型纳米乳剂（环孢素）孢素）o修饰纳米乳修饰纳米乳nPEG修饰，增加亲水性，避免吞噬。延长滞留时间。修饰，增加亲水性，避免吞噬。延长滞留时间。第59页，讲稿共119张，创作于星期三五、亚微乳的制备五、亚微乳的制备o作为胃肠外给药载体作为胃肠外给药载体o特点：特点：提高稳定性、降低毒性、提高吸收、具有缓释、控释提高稳定性、降低毒性、提高吸收、具有缓释、控释及靶向。及靶向。o亚微乳的制备亚微乳的制备n两步高压乳匀机，过滤即可。两步高压乳匀机，过滤即可。n影响形成因素：稳定剂：影响形成因素：稳定剂：n 混合乳化剂混合乳化剂o常用附加剂：常用附加剂：pH和张力、防腐剂和增稠剂、稳定剂和张力、防腐剂和增稠剂、稳定剂o制备注射用脂肪亚微乳和挥发性麻醉药亚微乳制备注射用脂肪亚微乳和挥发性麻醉药亚微乳膜的强度溶解度第60页，讲稿共119张，创作于星期三六、质量评价六、质量评价o乳滴粒径及其分布乳滴粒径及其分布o药物的含量药物的含量o稳定性稳定性决定贮存期的基本因素第61页，讲稿共119张，创作于星期三o当前研究的三个领域当前研究的三个领域n模拟膜的研究模拟膜的研究n制剂可控释放和载体靶向给药制剂可控释放和载体靶向给药n作为基因载体，提高基因的安全性和有效性作为基因载体，提高基因的安全性和有效性第62页，讲稿共119张，创作于星期三 脂质体与泡囊制备技术脂质体与泡囊制备技术o含义含义:由磷脂和胆固醇组成，由磷脂和胆固醇组成，具有类似于生具有类似于生物膜的双分子层的双层结构物膜的双分子层的双层结构o分为分为o可包封脂溶性和水溶性药物可包封脂溶性和水溶性药物 SUVs LUVs MLV 20-80nm 0.1-1m 1-5 m第63页，讲稿共119张，创作于星期三第64页，讲稿共119张，创作于星期三o脂质体的组成和结构脂质体的组成和结构n磷脂磷脂 o亲水基团：磷酸基团和含氨亲水基团：磷酸基团和含氨的碱基的碱基o疏水基团：两个较长的烃链疏水基团：两个较长的烃链n胆固醇胆固醇 疏水性强，嵌于磷脂疏水性强，嵌于磷脂的双分子膜中间的双分子膜中间第65页，讲稿共119张，创作于星期三o脂质体的理化性质脂质体的理化性质n相变温度相变温度 当温度升高时，脂质体双分子层中酰基侧当温度升高时，脂质体双分子层中酰基侧键可从有序排列变为无序排列，从而脂质体由胶晶键可从有序排列变为无序排列，从而脂质体由胶晶态变为液晶态，膜的横切面增加，厚度减少、流动态变为液晶态，膜的横切面增加，厚度减少、流动性增加等，转变的温度性增加等，转变的温度n电性电性 不同基团带不同电性不同基团带不同电性 对包封率、稳定性、靶对包封率、稳定性、靶向向 分布均有影响。分布均有影响。第66页，讲稿共119张，创作于星期三o脂质体的特点脂质体的特点n组织相容性与细胞亲和性：组织相容性与细胞亲和性：本身结构与生物膜本身结构与生物膜类似类似n靶向性靶向性：被巨噬细胞吞噬：被巨噬细胞吞噬n缓释性：缓释性：半衰期变长，延长作用时间半衰期变长，延长作用时间n降低药物毒性：降低药物毒性：改变体内分布，减少在心、肾改变体内分布，减少在心、肾脏和其他正常组织中的药物浓度脏和其他正常组织中的药物浓度n提高药物的稳定性：提高药物的稳定性：药物可受脂质体双层膜的药物可受脂质体双层膜的保护而提高体内稳定性和口服吸收的效果保护而提高体内稳定性和口服吸收的效果第67页，讲稿共119张，创作于星期三脂质体的制备方法脂质体的制备方法磷脂磷脂+胆固醇胆固醇+脂溶性药物脂溶性药物溶于有机溶剂中溶于有机溶剂中水溶性药物水溶性药物+磷酸盐缓冲液磷酸盐缓冲液n薄膜分散法薄膜分散法n逆相蒸发法逆相蒸发法n冷冻干燥法冷冻干燥法 适于热敏感药物n注入法注入法 得单室脂质体n超声波分散法超声波分散法 得单室脂质体npH梯度法 调节pH使药物以离子形式被包封n前体脂质体法 薄膜分散法后加水即得包封率高包封率高第68页，讲稿共119张，创作于星期三薄膜分散法薄膜分散法o这是最早而至今仍常用的方法。这是最早而至今仍常用的方法。o将磷脂将磷脂+脂溶性药物可加在有机溶剂中，减压旋脂溶性药物可加在有机溶剂中，减压旋转蒸发除去溶剂，使脂质在器壁形成薄膜，加入转蒸发除去溶剂，使脂质在器壁形成薄膜，加入含有水溶性药物的缓冲液，即得含有水溶性药物的缓冲液，即得o可形成大多层脂质体，其粒径范围约可形成大多层脂质体，其粒径范围约1-5 m。第69页，讲稿共119张，创作于星期三逆相蒸发逆相蒸发 o磷脂溶于有机溶剂磷脂溶于有机溶剂o加入待包封药物的水溶液短时超声，直至形成稳定的加入待包封药物的水溶液短时超声，直至形成稳定的WO型乳剂，型乳剂，o减压蒸发有机溶剂至凝胶形成，后形成水性悬浊液即脂质减压蒸发有机溶剂至凝胶形成，后形成水性悬浊液即脂质体混悬液；体混悬液；o一般为大单层脂质体一般为大单层脂质体。o本法可包裹较大体积的水溶液，适合水溶性药物及本法可包裹较大体积的水溶液，适合水溶性药物及大分子生物活性物质。大分子生物活性物质。第70页，讲稿共119张，创作于星期三冷冻干燥法冷冻干燥法 o1978年就收载为制备脂质体的专利技术年就收载为制备脂质体的专利技术o将类脂高度分散在水溶液中。冷冻干燥，然后将类脂高度分散在水溶液中。冷冻干燥，然后再分散到含药的水性介质中，形成脂质体。再分散到含药的水性介质中，形成脂质体。第71页，讲稿共119张，创作于星期三溶剂注入法溶剂注入法 o首先将脂质体膜的组成成分溶解于有机溶剂首先将脂质体膜的组成成分溶解于有机溶剂中，中，o然后通过细孔针头注入到含有待包裹材料的然后通过细孔针头注入到含有待包裹材料的水溶液中，混合后出现两相，水溶液中，混合后出现两相，o采用震荡、超声等方法使磷脂在水相中形成采用震荡、超声等方法使磷脂在水相中形成脂质体。脂质体。第72页，讲稿共119张，创作于星期三脂质体的修饰脂质体的修饰o长循环脂质体长循环脂质体o免疫脂质体免疫脂质体o糖基脂质体糖基脂质体o温度敏感脂质体温度敏感脂质体opH敏感脂质体敏感脂质体第73页，讲稿共119张，创作于星期三脂质体的质量评价脂质体的质量评价n粒径大小与形态粒径大小与形态 应提供照片应提供照片 2mm以下以下 扫描电镜和透扫描电镜和透射电镜射电镜n包封率包封率=脂质体中的药量脂质体中的药量/介质中药量介质中药量+脂质体中的药量脂质体中的药量n渗漏率渗漏率=渗漏的药量渗漏的药量/贮存前包封的药量贮存前包封的药量n磷脂的氧化程度磷脂的氧化程度n氧化指数氧化指数：氧化后，在：氧化后，在230nm有吸收，药典规定氧化有吸收，药典规定氧化指数在指数在0.2以下。以下。n有机残留量有机残留量n脂质体制剂脂质体制剂第74页，讲稿共119张，创作于星期三三、泡囊三、泡囊o又称类脂质体，也称囊泡，由非离子表面活性剂组成，类似脂质又称类脂质体，也称囊泡，由非离子表面活性剂组成，类似脂质体封闭的双层结构，但不易泄漏。比脂质体稳定。体封闭的双层结构，但不易泄漏。比脂质体稳定。o延长体内时间，粒径小的不易被吞噬延长体内时间，粒径小的不易被吞噬o优良的组织透过性，具天然靶向性优良的组织透过性，具天然靶向性o粒径大者也有被动靶向粒径大者也有被动靶向o缓释、降低毒性和提高稳定性。缓释、降低毒性和提高稳定性。第75页，讲稿共119张，创作于星期三泡囊的形成机理与载体材料泡囊的形成机理与载体材料o非离子表面活性剂非离子表面活性剂n亲水段在分子中所占体积比亲水段在分子中所占体积比0.2-0.42时，形成泡囊。时，形成泡囊。在几十纳米到几十微米。在几十纳米到几十微米。n可包载大量水溶性药物，可包载大量水溶性药物，o两亲性嵌段共聚物（聚合物泡囊两亲性嵌段共聚物（聚合物泡囊)o材料：材料：烷基丙三醇醚类、烷基丙三醇醚类、Span、Tween、Brij和合成的双亲性嵌段共聚物以及胆固醇等。和合成的双亲性嵌段共聚物以及胆固醇等。更稳定更稳定第76页，讲稿共119张，创作于星期三o制备方法制备方法n薄膜分散法薄膜分散法n逆相蒸发法逆相蒸发法第77页，讲稿共119张，创作于星期三缓释、控释与迟释制剂缓释、控释与迟释制剂o1、掌握缓释、控释制剂的含义和特点、释药原、掌握缓释、控释制剂的含义和特点、释药原理及方法。理及方法。o2、掌握缓释、控释制剂的处方设计和体内外评价方法。、掌握缓释、控释制剂的处方设计和体内外评价方法。o3、掌握靶向制剂的含义和分类。、掌握靶向制剂的含义和分类。o4、了解缓释、控释制剂的处方和制备工艺、了解缓释、控释制剂的处方和制备工艺o5、了解主动靶向制剂和物理化学靶向制剂、了解主动靶向制剂和物理化学靶向制剂第78页，讲稿共119张，创作于星期三缓释、控释与迟释制剂缓释、控释与迟释制剂o缓释制剂缓释制剂 指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到延指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到延长长药效的一类药效的一类制剂制剂。药物释放主要是一级过程。药物释放主要是一级过程。o控释制剂控释制剂 指药物能在预定时间内自动以预定速度释放指药物能在预定时间内自动以预定速度释放，使血药使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围内的制剂。浓度长时间恒定维持在有效浓度范围内的制剂。o迟释制剂迟释制剂n给药后不立即释放药物的制剂给药后不立即释放药物的制剂n包括肠溶、结肠定位、脉冲制剂包括肠溶、结肠定位、脉冲制剂第79页，讲稿共119张，创作于星期三特点特点n减少给药次数减少给药次数 对半衰期短的或需频繁给药n保持稳态浓度，避免保持稳态浓度，避免峰谷现象峰谷现象 避免中毒避免中毒n减少用药的总剂量减少用药的总剂量 第80页，讲稿共119张，创作于星期三o不适的情况不适的情况n一次剂量很大（一次剂量很大（1g1g）nt t1/21/21h1有靶向）有靶向）o靶向效率靶向效率te（1有靶向）有靶向）o峰浓度比峰浓度比Ce（越大靶向性越强）（越大靶向性越强）第107页，讲稿共119张，创作于星期三被动靶向制剂：被动靶向制剂：o利利用用药药物物载载体体将将药药物物导导向向特特定定部部位位的的生生物物惰惰性性载载体体，使药物被生理过程自然吞噬而实现靶向的制剂。使药物被生理过程自然吞噬而实现靶向的制剂。o乳剂乳剂 对淋巴的靶向性，o脂质体脂质体 主要在肝、脾、肺和骨髓蓄积。作用机制o微囊与微球微囊与微球 缓释长效和靶向o纳纳米米粒粒 主要靶向肝、脾和骨髓，亦可靶向细胞内和细胞内靶部位W/O乳剂是目前将抗癌药运送到淋巴最有效剂型第108页，讲稿共119张，创作于星期三吸附、脂交换、内吞和融合第109页，讲稿共119张，创作于星期三主动靶向主动靶向n经修饰的药物微粒载体系统经修饰的药物微粒载体系统n修饰的脂质体、纳米乳、微球、纳米粒修饰的脂质体、纳米乳、微球、