药物制剂的稳定性影响因素及稳定方法精选PPT.ppt

关于药物制剂的稳定性影响因素及稳定方法第1页，讲稿共25张，创作于星期三n药物主要的化学降解途径为？药物主要的化学降解途径为？n水解、氧化水解、氧化n水解水解溶剂水溶剂水n氧化氧化O2n容易水解的药物是否去除水分，将其做成冻干粉针或容易水解的药物是否去除水分，将其做成冻干粉针或无菌粉末就能确保无菌粉末就能确保应用时应用时对灭菌注射用水稳定呢？对灭菌注射用水稳定呢？n为此有必要充分了解影响药物制剂化学稳定性的因为此有必要充分了解影响药物制剂化学稳定性的因素素第2页，讲稿共25张，创作于星期三药物制剂稳定性药物制剂稳定性影响药物制剂化学稳定性的因素影响药物制剂化学稳定性的因素n处方因素处方因素pHpH、广义酸碱催化、溶剂、离子强度、表面活性剂、广义酸碱催化、溶剂、离子强度、表面活性剂、广义酸碱催化、溶剂、离子强度、表面活性剂、广义酸碱催化、溶剂、离子强度、表面活性剂、其他辅料其他辅料其他辅料其他辅料n外界因素外界因素温度、光线、空气（氧）、金属离子、湿度和温度、光线、空气（氧）、金属离子、湿度和温度、光线、空气（氧）、金属离子、湿度和温度、光线、空气（氧）、金属离子、湿度和水分、包装材料水分、包装材料水分、包装材料水分、包装材料第3页，讲稿共25张，创作于星期三n水解主要受水解主要受pH影响的：影响的：n 硫酸阿托品注射液的硫酸阿托品注射液的pH=6.54较稳定，较稳定，水解速度较慢，水解速度较慢，120度加热度加热30分钟，水解分钟，水解率为率为3.4%n 硫酸阿托品注射液的硫酸阿托品注射液的pH=7.3 稳定性显稳定性显著下降，著下降，120度加热度加热30分钟，水解率为分钟，水解率为51.8%n pH=0.76 第4页，讲稿共25张，创作于星期三药物制剂稳定性药物制剂稳定性处方因素处方因素n pH的影响的影响(专属酸碱催化专属酸碱催化-H+,OH-)pH 很低时，酸催化很低时，酸催化 pH 较高时，碱催化较高时，碱催化 pH 中性可能与中性可能与pH 无关无关常用的酸碱：盐酸、氢氧化钠等常用的酸碱：盐酸、氢氧化钠等使用使用缓冲系统缓冲系统（pH波动小，控制加入的浓度）波动小，控制加入的浓度）第5页，讲稿共25张，创作于星期三药物制剂稳定性药物制剂稳定性u 广义酸碱催化的影响广义酸碱催化的影响 uu 磷酸盐、枸橼酸盐、醋酸盐、硼酸盐等常用的磷酸盐、枸橼酸盐、醋酸盐、硼酸盐等常用的磷酸盐、枸橼酸盐、醋酸盐、硼酸盐等常用的磷酸盐、枸橼酸盐、醋酸盐、硼酸盐等常用的缓冲液都缓冲液都缓冲液都缓冲液都是广义的酸碱是广义的酸碱是广义的酸碱是广义的酸碱，要注意它们对药物的催化作用。，要注意它们对药物的催化作用。，要注意它们对药物的催化作用。，要注意它们对药物的催化作用。处方因素处方因素第6页，讲稿共25张，创作于星期三n苯巴比妥钠注射液处方：苯巴比妥钠注射液处方：n1：苯巴比妥钠：苯巴比妥钠+注射用水：稳定性差，注射用水：稳定性差，易水解；易水解；n2：苯巴比妥钠：苯巴比妥钠+苯二醇：稳定性提高苯二醇：稳定性提高n？n同一药物在不同同一药物在不同溶剂溶剂中稳定性有差异中稳定性有差异第7页，讲稿共25张，创作于星期三药物制剂稳定性药物制剂稳定性处方因素处方因素n溶剂的影响溶剂的影响主要是主要是介电常数介电常数（）的影）的影响响溶剂不同，溶剂不同，溶剂不同，溶剂不同，不同；不同；不同；不同；越大溶剂的极性越大越大溶剂的极性越大越大溶剂的极性越大越大溶剂的极性越大在水中不稳定的药物，可考虑选择极性较小在水中不稳定的药物，可考虑选择极性较小的溶剂。的溶剂。第8页，讲稿共25张，创作于星期三药物制剂稳定性药物制剂稳定性处方因素处方因素n离子强度的影响（催化反应中）离子强度的影响（催化反应中）制剂处方中的等渗调节剂、抗氧剂、缓冲盐等均可改变溶制剂处方中的等渗调节剂、抗氧剂、缓冲盐等均可改变溶剂中的离子强度。剂中的离子强度。药物和离子带相同电荷药物和离子带相同电荷则加入盐则加入盐增加增加溶液的溶液的离子强度离子强度，会会增加增加药物的药物的降解速度，反之则降低，中性分子不受降解速度，反之则降低，中性分子不受离子强度影响。离子强度影响。例如：例如：药物离子带负电，受药物离子带负电，受OHOH-的催化，此时加入盐使的催化，此时加入盐使溶液离子强度增加，则反应速度增加；如受溶液离子强度增加，则反应速度增加；如受H+H+的催化，的催化，当溶液离子强度增加，则反应速度降低当溶液离子强度增加，则反应速度降低第9页，讲稿共25张，创作于星期三药物制剂稳定性药物制剂稳定性处方因素处方因素n表面活性剂的影响表面活性剂的影响临界胶束浓度（临界胶束浓度（CMCCMC）“胶团屏障胶团屏障”例如：苯佐卡因处方中加入十二烷基硫酸钠例如：苯佐卡因处方中加入十二烷基硫酸钠（SDSSDS）与不加）与不加SDSSDS，在，在3030度的溶液中稳定性度的溶液中稳定性具有显著性差异（半衰期相差近具有显著性差异（半衰期相差近2020倍）倍）第10页，讲稿共25张，创作于星期三药物制剂稳定性药物制剂稳定性处方因素处方因素n基质或赋型剂基质或赋型剂钙盐、镁盐对乙酰水杨酸的影响钙盐、镁盐对乙酰水杨酸的影响 硬脂酸钙（镁）硬脂酸钙（镁）+乙酰水杨酸乙酰水杨酸 乙酰水乙酰水杨酸钙（镁）杨酸钙（镁）提高系统的提高系统的pH pH 乙酰水乙酰水杨酸分解杨酸分解加快加快 栓剂中聚乙二醇加速乙酰水杨酸分解，生成栓剂中聚乙二醇加速乙酰水杨酸分解，生成水杨酸与乙酰聚乙二醇水杨酸与乙酰聚乙二醇第11页，讲稿共25张，创作于星期三药物制剂稳定性药物制剂稳定性外界因素（环境）外界因素（环境）n温度温度 一般情况，温度上升，反应速度加快一般情况，温度上升，反应速度加快 硫酸阿托品（硫酸阿托品（硫酸阿托品（硫酸阿托品（pH=5.0pH=5.0pH=5.0pH=5.0）25252525度，度，度，度，t t t t1/21/21/21/2=130y=130y=130y=130y，120120120120度，度，度，度，t t t t1/21/21/21/2=160h.=160h.=160h.=160h.T=10T=10，反应速度加快，反应速度加快，反应速度加快，反应速度加快2-42-42-42-4倍倍倍倍灭菌、干燥等操作灭菌、干燥等操作灭菌、干燥等操作灭菌、干燥等操作注意控制温度注意控制温度注意控制温度注意控制温度第12页，讲稿共25张，创作于星期三药物制剂稳定性药物制剂稳定性外界因素（环境）外界因素（环境）n光线光线 激发氧化激发氧化激发氧化激发氧化反应反应反应反应 药物分子药物分子药物分子药物分子 活化活化活化活化 分解分解分解分解 -光化降解光化降解（光敏物质）（光敏物质）（光敏物质）（光敏物质）如：硝普钠、氯丙嗪、异丙嗪、核黄素等如：硝普钠、氯丙嗪、异丙嗪、核黄素等如：硝普钠、氯丙嗪、异丙嗪、核黄素等如：硝普钠、氯丙嗪、异丙嗪、核黄素等 关键结构：关键结构：关键结构：关键结构：双键或酚双键或酚双键或酚双键或酚避光操作、贮藏避光操作、贮藏避光操作、贮藏避光操作、贮藏光照光照第13页，讲稿共25张，创作于星期三药物制剂稳定性药物制剂稳定性外界因素（环境）外界因素（环境）n空气（氧气）空气（氧气）主要存在于容器中和溶液中主要存在于容器中和溶液中主要存在于容器中和溶液中主要存在于容器中和溶液中排除氧气排除氧气排除氧气排除氧气 v 溶液中：煮沸（溶液中：煮沸（100水中不含氧气）或水中不含氧气）或 以惰性气体（以惰性气体（CO2、N2）饱和溶液）饱和溶液v 容器中：充惰性气体（容器中：充惰性气体（CO2、N2）或抽真空）或抽真空加入抗氧剂（强还原剂或链反应阻断剂）加入抗氧剂（强还原剂或链反应阻断剂）加入抗氧剂（强还原剂或链反应阻断剂）加入抗氧剂（强还原剂或链反应阻断剂）v 油溶性：油溶性：BHA、BHT等等v 水溶性：亚硫酸盐、焦亚硫酸盐等水溶性：亚硫酸盐、焦亚硫酸盐等v 抗氧剂的协同剂：枸橼酸、酒石酸等抗氧剂的协同剂：枸橼酸、酒石酸等v 注意适用条件注意适用条件第14页，讲稿共25张，创作于星期三药物制剂稳定性药物制剂稳定性外界因素（环境）外界因素（环境）n金属离子金属离子 催化氧化反应：加快氧化过程中催化氧化反应：加快氧化过程中催化氧化反应：加快氧化过程中催化氧化反应：加快氧化过程中游离基生成的速度游离基生成的速度游离基生成的速度游离基生成的速度；如：；如：；如：；如：0.0002M0.0002M的的的的CuCu2+2+可使可使可使可使VcVc氧化反应加快氧化反应加快氧化反应加快氧化反应加快1000010000倍倍倍倍维生素维生素C C注射液处方：注射液处方：维生素维生素C C碳酸氢钠碳酸氢钠依地酸二钠依地酸二钠亚硫酸氢钠亚硫酸氢钠注射用水注射用水 避免接触金属离子或加入金属离子螯合剂避免接触金属离子或加入金属离子螯合剂,如如依地酸盐依地酸盐(EDTA)(EDTA)或枸橼酸、酒石酸等或枸橼酸、酒石酸等第15页，讲稿共25张，创作于星期三药物制剂稳定性药物制剂稳定性外界因素（环境）外界因素（环境）n湿度与水分湿度与水分固体制剂接触水分，在表面形成液膜（肉眼无法看到），固体制剂接触水分，在表面形成液膜（肉眼无法看到），固体制剂接触水分，在表面形成液膜（肉眼无法看到），固体制剂接触水分，在表面形成液膜（肉眼无法看到），药物在其中分解。药物在其中分解。药物在其中分解。药物在其中分解。临界相对湿度（临界相对湿度（临界相对湿度（临界相对湿度（CRHCRH）水溶性药物：水溶性药物：水溶性药物：水溶性药物：CRHCRH越小则越容易吸湿越小则越容易吸湿越小则越容易吸湿越小则越容易吸湿CRHCRHABAB=CRH=CRHA A*CRH*CRHB BCRHCRHA A=60%=60%；CRHCRHB B=80%=80%CRHCRHABAB=？CRHCRHABAB=48%=48%注意：复方制剂应注意相对湿度的变化注意：复方制剂应注意相对湿度的变化注意：复方制剂应注意相对湿度的变化注意：复方制剂应注意相对湿度的变化第16页，讲稿共25张，创作于星期三药物制剂稳定性药物制剂稳定性外界因素（环境）外界因素（环境）n包装材料包装材料-贮存过程中贮存过程中要求要求:隔绝外界因素如热、光、水、氧等，且不隔绝外界因素如热、光、水、氧等，且不隔绝外界因素如热、光、水、氧等，且不隔绝外界因素如热、光、水、氧等，且不与药物反应与药物反应与药物反应与药物反应主要包装材料：主要包装材料：主要包装材料：主要包装材料：v玻璃玻璃：v优点：理化性质稳定，不易与药物或空气中的氧气或水优点：理化性质稳定，不易与药物或空气中的氧气或水分等作用，气密性好分等作用，气密性好v缺点：缺点：释放碱性物质、碎片脱落释放碱性物质、碎片脱落、影响溶液、影响溶液pH、澄明度澄明度v棕色玻璃棕色玻璃具有一定的保护光敏感药物的作用，不足具有一定的保护光敏感药物的作用，不足的是其含金属离子的是其含金属离子第17页，讲稿共25张，创作于星期三v塑料塑料 优点：可塑性好、成本低优点：可塑性好、成本低 缺点：缺点：透湿、透气、吸着性透湿、透气、吸着性v金属金属 优点：坚固、密封性好优点：坚固、密封性好 缺点：可被药物腐蚀而引入杂质缺点：可被药物腐蚀而引入杂质 常须在其内表面镀上惰性材料，例环氧树脂、乙烯漆等常须在其内表面镀上惰性材料，例环氧树脂、乙烯漆等v橡胶橡胶 塞子、垫圈等塞子、垫圈等 吸附性、成分溶解、与药物相互反应吸附性、成分溶解、与药物相互反应为避免因包装材料引起的有关物质超标、药物含量下降等稳定性下降，新药开发必须进行药物或制剂的装样试验装样试验第18页，讲稿共25张，创作于星期三药物制剂稳定性药物制剂稳定性影响药物制剂化学稳定性的因素影响药物制剂化学稳定性的因素n处方因素处方因素pHpH、广义酸碱催化、溶剂、离子强度、表面活性剂、广义酸碱催化、溶剂、离子强度、表面活性剂、广义酸碱催化、溶剂、离子强度、表面活性剂、广义酸碱催化、溶剂、离子强度、表面活性剂、其他辅料其他辅料其他辅料其他辅料n外界因素外界因素温度、光线、空气（氧）、金属离子、湿度和水分、温度、光线、空气（氧）、金属离子、湿度和水分、温度、光线、空气（氧）、金属离子、湿度和水分、温度、光线、空气（氧）、金属离子、湿度和水分、包装材料包装材料包装材料包装材料第19页，讲稿共25张，创作于星期三药物制剂稳定性药物制剂稳定性增加药物制剂化学稳定性方法增加药物制剂化学稳定性方法？n处方因素处方因素水解：水解：水解：水解：调节适宜（稳定性、溶解度、药效）的调节适宜（稳定性、溶解度、药效）的调节适宜（稳定性、溶解度、药效）的调节适宜（稳定性、溶解度、药效）的pHpH值值值值：优先选择与药物本事相同的：优先选择与药物本事相同的：优先选择与药物本事相同的：优先选择与药物本事相同的酸和碱，马来酸麦角新碱酸和碱，马来酸麦角新碱酸和碱，马来酸麦角新碱酸和碱，马来酸麦角新碱马来酸；一般还要配合加入缓冲盐（广义酸碱催化）马来酸；一般还要配合加入缓冲盐（广义酸碱催化）马来酸；一般还要配合加入缓冲盐（广义酸碱催化）马来酸；一般还要配合加入缓冲盐（广义酸碱催化）选择适宜的溶剂选择适宜的溶剂选择适宜的溶剂选择适宜的溶剂（介电常数）（介电常数）（介电常数）（介电常数）表面活性剂（胶团屏障）表面活性剂（胶团屏障）表面活性剂（胶团屏障）表面活性剂（胶团屏障）氧化：氧化：氧化：氧化：加入抗氧剂加入抗氧剂加入抗氧剂加入抗氧剂 调节适宜调节适宜调节适宜调节适宜pHpH 排出处方中辅料金属离子对药物的影响，加入金属离子螯合剂排出处方中辅料金属离子对药物的影响，加入金属离子螯合剂排出处方中辅料金属离子对药物的影响，加入金属离子螯合剂排出处方中辅料金属离子对药物的影响，加入金属离子螯合剂 第20页，讲稿共25张，创作于星期三n外界因素外界因素水解：水解：水解：水解：温度，注意制备工艺中灭菌、干燥等环境对温度的控制，以及温度，注意制备工艺中灭菌、干燥等环境对温度的控制，以及温度，注意制备工艺中灭菌、干燥等环境对温度的控制，以及温度，注意制备工艺中灭菌、干燥等环境对温度的控制，以及贮存时温度的控制贮存时温度的控制贮存时温度的控制贮存时温度的控制 湿度和水分：控制生产和贮存环境的相对湿度湿度和水分：控制生产和贮存环境的相对湿度湿度和水分：控制生产和贮存环境的相对湿度湿度和水分：控制生产和贮存环境的相对湿度氧化：氧化：氧化：氧化：除去氧气：通过惰性气体：二氧化碳和氮气除去氧气：通过惰性气体：二氧化碳和氮气除去氧气：通过惰性气体：二氧化碳和氮气除去氧气：通过惰性气体：二氧化碳和氮气 避光：包装材料、贮存环境避光：包装材料、贮存环境避光：包装材料、贮存环境避光：包装材料、贮存环境 温度：制剂工艺与贮存温度：制剂工艺与贮存温度：制剂工艺与贮存温度：制剂工艺与贮存 第21页，讲稿共25张，创作于星期三 药物制剂的稳定性 药物制剂稳定化的其他方法 改进药物剂型改进药物剂型 液体药物固体化 微囊化或包合物改进改进生产工艺生产工艺 粉末直接压片或包衣 制成难溶性盐制成难溶性盐 一般混悬剂中药物的降解只决定于其浓度，水溶性药物溶解度降低有利于提高其稳定性。例如：青霉素普鲁卡因青霉素注射液第22页，讲稿共25张，创作于星期三单项选择题1.关于药物制剂稳定性的叙述中哪一项是错误的A 药物制剂稳定性主要包括化学稳定性和物理稳定性B 温度升高时，大多数药物的降解速率增大C 药物的降解速率受溶剂的影响，但与离子强度无关D 固体制剂的辅料可能影响药物的稳定性E 表面活性剂可使一些容易水解的药物稳定C第23页，讲稿共25张，创作于星期三单项选择题2.下列防止药物制剂氧化变质的措施中，错误的是A 减少与氧的接触B 避光C 制成固体制剂D 调节pH值E 添加抗氧剂C第24页，讲稿共25张，创作于星期三感感谢谢大大家家观观看看第25页，讲稿共25张，创作于星期三