第九章免疫调节续精选文档.ppt

第九章免疫调节续本讲稿第一页，共三十八页l要求要求l掌握免疫耐受、低掌握免疫耐受、低/高带耐受的概念高带耐受的概念l掌握免疫耐受形成的主要机制、掌握免疫耐受形成的主要机制、l T、B细胞耐受的不同点。细胞耐受的不同点。l熟悉免疫耐受形成的条件熟悉免疫耐受形成的条件l熟悉免疫耐受性的生物学意义（临床）熟悉免疫耐受性的生物学意义（临床）本讲稿第二页，共三十八页l免疫耐受免疫耐受：l机机体体免免疫疫系系统统接接触触某某种种抗抗原原后后形形成成的的特特异异性性无无应应答答状状态态。l免疫耐受也称为负免疫应答。免疫耐受也称为负免疫应答。l诱导免疫耐受形成的抗原称为耐受原。诱导免疫耐受形成的抗原称为耐受原。区分：区分：l免疫缺陷免疫缺陷：遗传或疾病等因素遗传或疾病等因素 非特异性非特异性l免疫抑制免疫抑制：使用免疫抑制剂使用免疫抑制剂 非特异性非特异性本讲稿第三页，共三十八页免疫耐受免疫耐受免疫缺陷、抑制免疫缺陷、抑制产生原因产生原因细胞系消失或不活化细胞系消失或不活化Ts细胞的抑制作用细胞的抑制作用免疫活性细胞发育缺损免疫活性细胞发育缺损或增殖分化障碍或增殖分化障碍产生条件产生条件可先天或后天获得，可先天或后天获得，特别是免疫功能未成熟特别是免疫功能未成熟或减弱时容易形成或减弱时容易形成先天缺损或人为产生，先天缺损或人为产生，如如X-射线，免疫抑制药射线，免疫抑制药物，物，抗淋巴细胞血清的作用抗淋巴细胞血清的作用特异性特异性高高无无持续性持续性长期，一时性或终生长期，一时性或终生一时性一时性临床应用临床应用实验治疗阶段实验治疗阶段已应用于变态反应，已应用于变态反应，自身免疫病和移植自身免疫病和移植合并症合并症无无感染与肿瘤感染与肿瘤本讲稿第四页，共三十八页 第一节第一节 免疫耐受现象免疫耐受现象一、天然免疫耐受现象一、天然免疫耐受现象l机机体体对对自自身身组组织织成成分分不不发发生生免免疫疫应应答答，也也即即自自身身耐受性耐受性。l在在一一定定条条件件下下免免疫疫系系统统也也可可对对“非非己己”抗抗原原产产生免疫耐受性。生免疫耐受性。如：一对异卵双生小牛如：一对异卵双生小牛（胚胎期共一个胎盘）（胚胎期共一个胎盘）双方均为血型嵌合体双方均为血型嵌合体不发生移植排斥反应不发生移植排斥反应相互进行皮肤移植相互进行皮肤移植l（可用克隆选择学说解释）（可用克隆选择学说解释）本讲稿第五页，共三十八页异卵双胎牛，胎盘融合异卵双胎牛，胎盘融合 红细胞嵌合体红细胞嵌合体 出生后皮肤移植不排斥出生后皮肤移植不排斥本讲稿第六页，共三十八页二、获得性免疫耐受现象二、获得性免疫耐受现象1.胚胎期致耐胚胎期致耐 子代子代A系白鼠系白鼠8周龄后周龄后B系黑鼠的脾细胞系黑鼠的脾细胞A系白鼠的胚胎内系白鼠的胚胎内可接受可接受B系黑鼠的皮肤移植系黑鼠的皮肤移植本讲稿第七页，共三十八页本讲稿第八页，共三十八页本讲稿第九页，共三十八页2.成年期致耐成年期致耐l反复注射各种剂量的反复注射各种剂量的BSA 成年小鼠成年小鼠l BSA+弗氏完全佐剂弗氏完全佐剂 l 不出现对不出现对BSA的抗体应答的抗体应答l实实验验证证明明，成成年年鼠鼠也也可可诱诱导导免免疫疫耐耐受受，但但较较胚胚胎胎期和新生期明显困难。期和新生期明显困难。本讲稿第十页，共三十八页第二节第二节 免疫耐受形成的条件免疫耐受形成的条件一、抗原一、抗原（一）性质（一）性质 l遗传背景接近遗传背景接近或或分子量小分子量小的抗原的抗原 致耐能力强致耐能力强l可溶性抗原、非聚合的单体蛋白质可溶性抗原、非聚合的单体蛋白质 常为常为致耐原致耐原本讲稿第十一页，共三十八页抗原类型抗原类型蛋白单体蛋白单体不能被不能被APC细胞提呈细胞提呈T细胞不被活化细胞不被活化B细胞不产生抗体细胞不产生抗体蛋白聚体，情况正好相反蛋白聚体，情况正好相反B细胞产生抗体细胞产生抗体本讲稿第十二页，共三十八页（二）剂量（二）剂量l过高或过低剂量抗原刺激可诱导耐受。过高或过低剂量抗原刺激可诱导耐受。lTI-Ag 需需高剂量高剂量才能诱导才能诱导B细胞耐受；细胞耐受；lTD-Ag低剂量和高剂量低剂量和高剂量均可诱导均可诱导T耐受。耐受。l低剂量低剂量 低区带耐受低区带耐受 仅使仅使T细胞耐受细胞耐受l高剂量高剂量 高区带耐受高区带耐受 T、B细胞均致耐受细胞均致耐受 本讲稿第十三页，共三十八页本讲稿第十四页，共三十八页抗原因素与免疫耐受抗原因素与免疫耐受抗原剂量过低，不足以激活抗原剂量过低，不足以激活T及及B细胞细胞低带耐受低带耐受抗原剂量过高抗原剂量过高诱导诱导Ts细胞活化细胞活化抑制免疫应答抑制免疫应答高带耐受高带耐受抗原剂量抗原剂量本讲稿第十五页，共三十八页l（三）入体途径（三）入体途径l口服口服或或静脉注入静脉注入易致耐受。易致耐受。l耐耐受受分分离离：口口服服抗抗原原引引起起局局部部免免疫疫应应答答，却却导导致致全全身免疫耐受。身免疫耐受。l易致耐顺序：静脉易致耐顺序：静脉腹腔腹腔皮下及肌肉注射皮下及肌肉注射 l辅以佐剂不易引起免疫耐受辅以佐剂不易引起免疫耐受l低剂量抗原长期在体内易致耐。低剂量抗原长期在体内易致耐。本讲稿第十六页，共三十八页l二、机体二、机体l（一）（一）种系种系l灵长类、有蹄类动物灵长类、有蹄类动物诱导建立耐受性一般需要在胚胎期诱导建立耐受性一般需要在胚胎期l小鼠和大鼠小鼠和大鼠在胚胎期和新生期都能诱导成功在胚胎期和新生期都能诱导成功l（二）（二）免疫系统状态免疫系统状态l免疫系统发育不成熟免疫系统发育不成熟的个体易致耐。的个体易致耐。l免疫系统的抑制状态有利于诱导免疫耐受免疫系统的抑制状态有利于诱导免疫耐受l单独应用抗原难以诱导健康成年个体产生耐受，单独应用抗原难以诱导健康成年个体产生耐受，联合用药（与联合用药（与免疫抑制剂免疫抑制剂）才能使诱导耐受成为可能。才能使诱导耐受成为可能。本讲稿第十七页，共三十八页l第三节第三节 免疫耐受的细胞学基础免疫耐受的细胞学基础及形成机制及形成机制l一、免疫耐受的细胞学基础一、免疫耐受的细胞学基础lT细细胞胞和和/或或B细细胞胞对对某某种种抗抗原原物物质质形形成成了了免免疫疫耐耐受性受性。l可可导导致致免免疫疫系系统统对对该该抗抗原原处处于于负负应应答答状状态态，即即不不能产生抗体。能产生抗体。本讲稿第十八页，共三十八页本讲稿第十九页，共三十八页l活活试试管管：将将新新生生小小鼠鼠摘摘除除胸胸腺腺，再再用用亚亚致致死死量量的的X射射线线照照射射以以杀杀灭灭一一切切具具有有免免疫疫功功能能的的淋淋巴巴细细胞胞，使使之之成成为无免疫功能小鼠为无免疫功能小鼠。l实验：实验：注射多聚注射多聚HGG 注射多聚注射多聚TGGl活试管活试管 细胞组合细胞组合 抗多聚抗多聚HGG 抗多聚抗多聚TGGl 1 Tt+Bt -+l 2 Tt+Bn -+l 3 Tn+Bt -(短）短）+l 4 Tn+Bn +本讲稿第二十页，共三十八页l注解：注解：l1.大大剂剂量量单单体体HGG致致高高区区带带耐耐受受，小小鼠鼠处处死死后后的的胸腺细胞（胸腺细胞（Tt）和骨髓细胞（）和骨髓细胞（Bt）。）。l2.同同系系正正常常小小鼠鼠的的胸胸腺腺小小鼠鼠（Tn）和和骨骨髓髓细细胞胞（Bn）。）。l3.TGG为火鸡丙种球蛋白。为火鸡丙种球蛋白。l此此实实验验证证明明：免免疫疫耐耐受受有有特特异异性性，T、B细细胞胞在在形形成成免疫耐受中起作用。免疫耐受中起作用。lT细胞细胞比比B细胞细胞更易致更易致免疫耐受。免疫耐受。本讲稿第二十一页，共三十八页本讲稿第二十二页，共三十八页lT、B细胞免疫耐受性比较细胞免疫耐受性比较 T细胞细胞 B细胞细胞 l耐受形成耐受形成 较易较易 较难较难l抗原抗原 TDAg TDAg（高剂量）（高剂量）l （低、高剂量）低、高剂量）TI-Ag（高剂量）（高剂量）l诱诱导导期期 较较短短（12天天）较较长长（数数十十天天）维维持持时时间间 较长（数月）较长（数月）较短（数周）较短（数周）本讲稿第二十三页，共三十八页二、免疫耐受形成的机制二、免疫耐受形成的机制（一）（一）中枢免疫耐受中枢免疫耐受1.T细胞中枢免疫耐受细胞中枢免疫耐受 克隆排除及克隆丢失克隆排除及克隆丢失(clone deletion)l对对某一种特定的抗原某一种特定的抗原 起反应的起反应的淋巴细胞克隆淋巴细胞克隆被排除或丢失被排除或丢失 lT细胞的细胞的“克隆排除克隆排除”主要见于主要见于胚胎期胚胎期l 中枢免疫器官胸腺或骨髓的中枢免疫器官胸腺或骨髓的“阴性选择阴性选择”l 形成自身耐受形成自身耐受本讲稿第二十四页，共三十八页本讲稿第二十五页，共三十八页2.B细胞中枢免疫耐受细胞中枢免疫耐受（1）克隆排除（）克隆排除（clone deletion骨髓中膜结合型抗原骨髓中膜结合型抗原）：l未未成成熟熟B细细胞胞接接触触自自身身抗抗原原 BCR（mIg)交交联联 发发生生抑抑制信号制信号 阻止分化为成熟阻止分化为成熟B细胞细胞（2）克隆无能）克隆无能(clone anergy 可溶性抗原可溶性抗原)l未未成成熟熟B细细胞胞接接触触可可溶溶性性抗抗原原 发发生生抑抑制制信信号号 阻阻断断IgM进进一一步步表表达达在在表表面面，从从而而使使B细细胞胞不不能能被被激激活。活。本讲稿第二十六页，共三十八页（二）外周免疫耐受（二）外周免疫耐受1.T细胞外周耐受细胞外周耐受 克隆无能和克隆忽视克隆无能和克隆忽视 （1）克隆无能克隆无能l缺缺少少第第二二活活化化信信号号（主主要要缺缺乏乏B7和和CD40），T、B细细胞胞仍仍不不能能被被激激活活，而而是是处处于于无无应应答答状状态。态。本讲稿第二十七页，共三十八页（2）克隆忽视克隆忽视（immunological ignorance）体内某些自身抗原浓度不足以诱导体内某些自身抗原浓度不足以诱导T细细胞活化，但高浓度足以活化效应胞活化，但高浓度足以活化效应T细胞，细胞，而有致自身免疫病的危险，这种相应组织而有致自身免疫病的危险，这种相应组织特异性抗原与自身反应性特异性抗原与自身反应性T细胞并存状态细胞并存状态称称免疫忽视免疫忽视本讲稿第二十八页，共三十八页（3）免疫豁免）免疫豁免(immunity privilege)自身抗原位于免疫豁免部位，由于解剖自身抗原位于免疫豁免部位，由于解剖和免疫屏障的存在，自身反应性淋巴细和免疫屏障的存在，自身反应性淋巴细胞不能接触它们。胞不能接触它们。本讲稿第二十九页，共三十八页（4）抑制性抑制性T T细胞的作用细胞的作用l Ts细细胞胞的的作作用用通通常常是是抗抗原原特特异异性性的的，可可能能是是通通过过阻阻止止抗抗原原呈呈递递，阻阻断断TH细细胞胞的的功功能能，抑抑制制B细细胞分化为抗体形成细胞等机制诱导胞分化为抗体形成细胞等机制诱导T细胞、细胞、B细胞耐受。细胞耐受。l Ts细胞也可抑制细胞也可抑制CTL。本讲稿第三十页，共三十八页（5）活化诱导的细胞死亡）活化诱导的细胞死亡 已活化的已活化的T、B细胞受到大量抗原持细胞受到大量抗原持续刺激时，诱发细胞程序性死亡。续刺激时，诱发细胞程序性死亡。Fas和和FasL介导。介导。本讲稿第三十一页，共三十八页2.B细胞外周耐受细胞外周耐受（1）克隆排除）克隆排除 外周器官的外周器官的B被抗原活化被抗原活化 Fas上调上调 与激活的与激活的T高表达高表达FasL 结合结合 B凋亡凋亡（2）缺乏）缺乏Th辅助辅助 由于低水平的自身抗原已经诱导由于低水平的自身抗原已经诱导T耐受，耐受，B缺乏缺乏Th细胞不能充分活化。细胞不能充分活化。（3）克隆无能）克隆无能 大大量量可可溶溶性性自自身身抗抗原原与与BCR接接触触时时，不不表表达达敏敏感感BCR（SmIgM），同时不表达协同刺激分子），同时不表达协同刺激分子。本讲稿第三十二页，共三十八页 第第四节四节 研究免疫耐受性的研究免疫耐受性的意义意义l一、促进免疫学基础理论研究的发展一、促进免疫学基础理论研究的发展l 免免疫疫耐耐受受的的形形成成机机制制，涉涉及及免免疫疫细细胞胞的的分分子子识识别别、信信号号转转导导、基基因因表表达达以以及及免免疫疫细细胞胞相相互互作作用用等等多多方方面、多层次的调节。面、多层次的调节。本讲稿第三十三页，共三十八页l二、临床意义二、临床意义l（一）建立免疫耐受（一）建立免疫耐受l耐耐受受原原的的持持续续存存在在是是维维持持免免疫疫耐耐受受的的首首要要因因素。素。l在在免免疫疫未未成成熟熟的的胚胚胎胎期期、新新生生期期给给予予耐耐受受原原，或或成成年年期期联联合合应应用用免免疫疫抑抑制制剂剂致致免免疫疫低低下下，均均有助于免疫耐受的维持。有助于免疫耐受的维持。本讲稿第三十四页，共三十八页1.防止器官移植的排斥反应防止器官移植的排斥反应l 诱诱导导受受者者产产生生对对供供者者器器官官特特异异性性免免疫疫耐耐受受，是防止排斥反应最理想的方法。是防止排斥反应最理想的方法。l 采采用用抗抗CD28、CD40等等单单抗抗阻阻断断协协同同刺刺激激信信号号，以以及及抗抗细细胞胞因因子子单单抗抗阻阻断断细细胞因子活化信号，已取得明显效果。胞因子活化信号，已取得明显效果。本讲稿第三十五页，共三十八页2.自身免疫病和超敏反应的防治自身免疫病和超敏反应的防治l重重新新建建立立对对自自身身成成分分的的免免疫疫耐耐受受性性是是防防治治自身免疫病的根本方法。自身免疫病的根本方法。l诱诱导导机机体体对对变变应应原原产产生生耐耐受受性性，可可消消除除超超敏反应的发生（如脱敏治疗）。敏反应的发生（如脱敏治疗）。本讲稿第三十六页，共三十八页l（二）打破免疫耐受（二）打破免疫耐受l免免疫疫耐耐受受可可因因耐耐受受原原在在体体内内被被逐逐渐渐清清除除而而自自发终止。发终止。l通通过过改改变变致致耐耐原原的的分分子子结结构构或或置置换换半半抗抗原原载载体体，将将这这些些经经过过改改造造的的物物质质给给予予机机体体，可可特特异异性性终终止已建立的耐受。止已建立的耐受。本讲稿第三十七页，共三十八页l肿瘤及感染性疾病的治疗肿瘤及感染性疾病的治疗l肿肿瘤瘤的的发发生生是是由由于于机机体体对对突突变变细细胞胞不不能能及及时时识识别别和和清除，也是对其产生免疫耐受的结果。清除，也是对其产生免疫耐受的结果。l将将MHC分分子子基基因因、CD28和和B7等等协协同同刺刺激激分分子子以以及及IL-2、IFN、TNF等等基基因因修修饰饰的的瘤瘤苗苗注注入入机机体体，可可提高机体抗肿瘤能力提高机体抗肿瘤能力；l应应用用抗抗CTLA-4单单抗抗增增强强特特异异性性T细细胞胞功功能能也也取取得得初步疗效。初步疗效。l在在抗抗感感染染中中，要要及及时时采采用用综综合合药药物物疗疗法法，防防止止病病原原体突变；阻止耐受的形成。体突变；阻止耐受的形成。本讲稿第三十八页，共三十八页