第二章 液体药剂PPT讲稿.ppt

第二章液体药剂第1页，共118页，编辑于2022年，星期二2教学内容n第一节 概述n第二节 液体制剂常用溶剂和附加剂n第三节 增加药物溶解度的办法n第四节 溶液型液体制剂n第五节 高分子溶液剂n第六节 溶胶剂n第七节 混悬剂n第八节 乳剂第2页，共118页，编辑于2022年，星期二3第一节 概述液体制剂：液体制剂：指药物分散在适宜的分散介质中制成的液体形态的可供内服或外用的制剂。均均匀匀分分散散的的液液体体药药剂剂：药物以分子或离子状态分散在介质中，如溶液剂、高分子溶液剂。非非均均匀匀分分散散的的液液体体药药剂剂：药物以微粒状态分散在介质中，如溶胶剂、混悬剂、乳剂。第3页，共118页，编辑于2022年，星期二4液体制剂的分类(一)按分散系统分类1.1.均匀相液体制剂均匀相液体制剂：为均匀分散体系，药物以分子、离子或胶团形式分散。包括低分子溶液剂、高分子溶液剂、缔合胶体等。2.2.非均匀相液体制剂非均匀相液体制剂：为不稳定的多相分散体系，包括溶胶剂、混悬剂、乳剂。第4页，共118页，编辑于2022年，星期二5第5页，共118页，编辑于2022年，星期二6第6页，共118页，编辑于2022年，星期二7(二)按给药途径分类1.1.内服液体药剂内服液体药剂 如合剂、混悬剂、芳香水 剂、糖浆剂、溶液剂、滴剂、醑剂。2.2.外用液体药剂外用液体药剂(1)皮肤用，如洗剂、搽剂。(2)五官科用，如洗耳剂、滴耳剂、洗鼻剂、滴鼻剂、含濑剂、滴牙剂。(3)直肠、阴道、尿道，如灌肠剂、灌洗剂。3.3.注射用液体药剂注射用液体药剂 第7页，共118页，编辑于2022年，星期二8液体药剂的特点A.A.优点优点n药物的分散度大，吸收快，能迅速发挥药效,提高生物利用度。n引湿性药物或对胃有刺激性药物制成溶液较为适宜，可减少刺激性。n给药途径广泛，可内服，也可用于皮肤、粘膜。n便于分取剂量，服用方便。n某些药物制成液体更能合理地发挥作用。第8页，共118页，编辑于2022年，星期二9B.B.缺点缺点n稳定性差、易发霉、包装要求较为严格n不易携带和运输n成本高、易产生配伍变化等 第9页，共118页，编辑于2022年，星期二10第二节 液体制剂常用溶剂和附加剂优良溶剂具备的条件是：1、稳定性：本身稳定，化学活性小，不妨碍主药作用与含量测定。2、安全性：对机体无害，毒性小，无刺激性，无臭味，适口。3、较好的溶解性和分散性。4、价廉易得，且具有防腐性。第10页，共118页，编辑于2022年，星期二11（一）常用分散溶剂 A.A.极性溶剂极性溶剂n 水水(water)water)最常用的溶剂，能溶解大多数有机药物和药材中的生物碱盐、苷类等多种成分，但水性液体制剂中的药物不稳定、易易产产生生霉霉变变，故故不不宜宜长长久久储储存存。配制水性液体制剂应使用蒸馏水或去离子水。第11页，共118页，编辑于2022年，星期二12n 甘油甘油(Glycerin)Glycerin)常用于外用制剂，可以内服，也可外用。甘油常作为粘膜用药物的溶剂，有保湿、滋润、延长药物局部药效等有保湿、滋润、延长药物局部药效等作用。作用。第12页，共118页，编辑于2022年，星期二13n 二甲基亚砜二甲基亚砜(dimethyl sulfoxide,DMSO)dimethyl sulfoxide,DMSO)有良好的防冻作用，有较强的吸湿性。能与水、乙醇、丙二醇、甘油相混溶，能溶解大 量的药物 较好的皮肤渗透促进剂，并有轻度刺激。第13页，共118页，编辑于2022年，星期二14B.B.半极性溶剂半极性溶剂n 乙醇乙醇(alcohol)alcohol)能与水、甘油、丙二醇混溶，能溶解大部分有机药物和药材中的有效成分，如生物碱及其盐类、甙类、挥发油、树脂等。20%有防腐性。有一定的生理作用，易挥发、易燃烧，制剂应密闭储存。第14页，共118页，编辑于2022年，星期二15n 丙二醇丙二醇(Propylene glycol)Propylene glycol)粘度较小，介于水和甘油之间。能与水、乙醇混溶，而不与脂肪相混溶，能溶解于乙醚或氯仿中。刺激性，毒性均较小，能溶解多种药物，可作内服及肌肉注射剂溶剂。第15页，共118页，编辑于2022年，星期二16n 聚乙二醇聚乙二醇(Polyethylene glycol,PEGPolyethylene glycol,PEG）分子量1000为半固体或固体。液体制剂常用PEG300600，为无色澄明液体。能与水、乙醇、丙二醇、甘油等混溶，对一些易水解药物有一定的稳定作用。在洗剂中，能增加皮肤的柔韧性，具有一定的保湿性。第16页，共118页，编辑于2022年，星期二17C.C.非极性溶剂非极性溶剂n 脂肪油脂肪油(Fatty oils)Fatty oils)品种：花生油、豆油、麻油、棉籽油。能溶解激素、生物碱，挥发油，及许多芳香族化合物。外用，如洗剂、搽剂、滴鼻剂等。第17页，共118页，编辑于2022年，星期二18n 液体石蜡液体石蜡(Liquid paraffin)Liquid paraffin)有轻质和重质之分。前者多用于外用液体药剂，亦可用于口服制剂；后者多用于膏剂、糊剂。第18页，共118页，编辑于2022年，星期二19n肉豆蔻异丙酯肉豆蔻异丙酯(isopropyl myristate)isopropyl myristate)化学性质稳定，耐氧化，不易酸败。不溶于水、甘油、丙二醇，但溶于乙醇、丙酮、矿物油等，能溶解甾体和挥发油。无刺激性、过敏性，可透过皮肤吸收，并能促进经皮吸收。第19页，共118页，编辑于2022年，星期二20(二)液体制剂的防腐n防腐的原因：以水为分散媒的液体药剂，易被微生物污染而发霉变质，尤其是含中药糖类、蛋白质的液体制剂。第20页，共118页，编辑于2022年，星期二21防腐措施防腐措施1 1、防止污染：、防止污染：加强制剂车间的环境卫生管理；加强机械设备的清洗，维护、清扫制度。加强操作人员个人卫生管理与卫生教育；工作服标准化，操作人员的健康状况，个人卫生要求。第21页，共118页，编辑于2022年，星期二22加强操作过程的卫生管理：n各种设备，用具、包装材料的洗涤、灭菌。n尽量缩短生产周期和药剂的暴露时间。n缩小药剂与空气的接触面积。n加防腐剂前不宜久贮。n成品应在阴凉、干燥处贮藏，以防长霉变质。n废弃物品应做妥善处理。第22页，共118页，编辑于2022年，星期二232 2、加防腐剂、加防腐剂(preservative)preservative)防腐剂的要求：防腐剂的要求：n防腐剂本身用量小，无毒性和刺激性。n能溶解至有效浓度。n性质稳定，在贮存时不发生变化，也不与制剂成分发生变化。n没有特殊的气味或味道。n最好能对一切微生物有防腐力。第23页，共118页，编辑于2022年，星期二24n羟苯烷基酯类羟苯烷基酯类(parabens,parabens,尼泊金类尼泊金类)特特点点：系一类优良的防腐剂、无毒、无味、无臭、不挥发，化学性稳定，在酸性、中性溶液中均有效，在酸性溶液中作用最好，在PH值为5.5时,对大肠杆菌作用最强.应用：应用：n几种酯有协同作用,效果更好；通常乙丙混合物(1:1)或乙丁混合物(4:1)的浓度均为0.01-0.25%。n Tween类、PEG-6000对其有增溶作用，但抑菌效果并不增加。药剂学中常用的防腐剂药剂学中常用的防腐剂第24页，共118页，编辑于2022年，星期二25n苯甲酸与苯甲酸钠苯甲酸与苯甲酸钠 作用：作用：是一种有效的防腐剂，作用主要靠未离解的分子。PHPH值值对对其其影影响响：在酸性溶液中，其抑菌活性强，故适宜于PH小于4的溶液。用用量量：苯甲酸用量为0.03%0.1%；苯甲酸钠用量为0.1%0.2%；0.25%苯甲酸和 0.050.1%尼泊金联合使用对防止发霉和发酵最为理想，特别适用于中药液体制剂第25页，共118页，编辑于2022年，星期二26n山梨酸山梨酸(sorbic acid)sorbic acid)作用：作用：主要靠未离解的分子。PH PH值的影响：值的影响：在PH小于4的溶液中，抑菌活性较强。特点：特点：800C升华；空气中久置会氧化，遇光更甚，可加没食子酸、苯酚使其稳定。用量：用量：对细菌的最低抑制浓度为24mg/ml （pH6），对酵母、真菌为0.8%1.2%。第26页，共118页，编辑于2022年，星期二27n苯扎溴铵苯扎溴铵(benzalkonium bromid,benzalkonium bromid,新洁尔灭新洁尔灭)溶于水和乙醇；在酸性和碱性溶液中稳定，耐热压；作防腐剂用量0.02%0.2%。n醋酸氯己定（又称醋酸洗必泰，醋酸氯己定（又称醋酸洗必泰，hibitane)hibitane)微溶于水，溶于乙醇、甘油、丙二醇等溶剂；是广谱杀菌剂，用量0.02%0.05%。第27页，共118页，编辑于2022年，星期二28n邻苯基苯酚邻苯基苯酚(o-phenylphenol)微溶于水，具有杀菌和杀真菌作用，用量0.05%0.2%。n桉叶油桉叶油(eucalyptus oil)：用量0.01%0.05%。n桂皮油：桂皮油：用量0.01%。n薄荷油：薄荷油：用量0.05%。第28页，共118页，编辑于2022年，星期二29（三）液体制剂的矫味与着色A.A.矫味剂矫味剂n定义：为掩盖和矫正药物制剂的不良臭味而加到制剂中的物质称为矫味、矫臭剂。甜味剂甜味剂(sweeting agents)n天然：蔗糖、单糖浆等。n合成：糖精钠(saccharin sodium，甜度200700倍蔗糖，易溶于水，用量0.03%）第29页，共118页，编辑于2022年，星期二30芳香剂芳香剂(spices flavers)n天然：柠檬、樱桃、茴香、薄荷挥发油n人造：苹果、桔子、香蕉香精等。第30页，共118页，编辑于2022年，星期二31B.B.着色剂着色剂天然色素n植物色素：红色如苏木、甜菜红等；黄色如姜黄、葫萝卜素等；n矿物色素：棕红色氧化铁。合成色素 内服：苋菜红、柠檬黄等。外用：伊红、苏丹黄G等。第31页，共118页，编辑于2022年，星期二32第三节 增加药物溶解度的办法概念：概念：1 1、溶解：、溶解：固体、液体、气体药物以分子或离子分散于分散媒中的过程。2 2、溶解度、溶解度(solubility)solubility)：在一定温度（一定大气压）下，在一定量溶剂中溶解药物的最大量。一般以一份溶质（1g或1ml）溶于若干ml溶剂中表示。3 3、溶解速度：、溶解速度：单位时间内溶解溶质的量。第32页，共118页，编辑于2022年，星期二33 Solubility Determination Solubility Determination The solubility of drug is an important physicochemical property because it affects the bioavailability of the drug,the rate of drug release into the dissolution medium,and consequently,the therapeuticefficacy of the pharmaceutical product.第33页，共118页，编辑于2022年，星期二34（一）制成盐类n含酸或碱性基团药物(羟酸、磺胺基、亚胺基)+碱(酸)盐，溶解性增加。n巴比妥类、磺胺类、黄酮甙类、乙酰水杨酸、对 氨基水杨酸+氢氧化钠、氢氧化铵、碳酸钠、碳 酸氢钠盐；n生物碱、普鲁卡因+盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、氢溴酸、枸橼酸、酒石酸、醋酸等盐。第34页，共118页，编辑于2022年，星期二35（二）引入亲水性基团 n难溶性药物分子中引入亲水性基团可增加其在水中的溶解度。n如：维生素K3不溶于水，分子中引入-SO3HNa形成维生素K3亚硫酸氢钠，可制成注射剂。第35页，共118页，编辑于2022年，星期二36（三）加入助溶剂助溶 n助助溶溶：在药物溶解(配制)时，加入第二种物质，使其与药物形成络合物、复盐等以增加其在溶媒中的溶解度的过程。n助溶剂：助溶剂：在上述过程中加入的物质就称为助溶剂。第36页，共118页，编辑于2022年，星期二37助溶机理助溶机理络合:I2+KIKI3(络合物)，0.03%5%复盐(分子复合物):咖啡因+苯甲酸钠苯甲酸钠咖啡因，1:50(水)1:1.2(水)分子缔合物:苯碱+乙二胺氨苯碱，1:120(水)1:5(水)第37页，共118页，编辑于2022年，星期二38n部分难溶性药物溶解度的增加与助溶剂的用量呈直线关系。第38页，共118页，编辑于2022年，星期二39n常用助溶剂常用助溶剂 无机化合物：KI。某些有机酸及其钠盐：苯甲酸钠 酰胺类化合物：烟酰胺，尿素、乌拉坦、乙酰胺。第39页，共118页，编辑于2022年，星期二40（四）应用混合溶剂潜溶 n混混合合溶溶剂剂：系能与水任意比例混合，与水分子能形成氢键结合并能增加它们介电常数，能增加难溶性药物溶解度的那些溶剂，如乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇等与水组成的混合溶剂。第40页，共118页，编辑于2022年，星期二41n在混合溶剂中，各溶剂在某一比例时，药物的溶解度比在各单纯溶剂中溶解度出现最大值，这种现象称 为潜潜 溶溶(cosolvency)(cosolvency)，这 种 溶 剂 称 为潜潜 溶溶 剂剂(cosolvent)cosolvent)。第41页，共118页，编辑于2022年，星期二42n如：苯巴比妥难溶于水，钠盐虽能溶于水，但可水解而沉淀和变色，若用聚乙二醇和水的混合溶剂，溶解度增加且稳定，可制成注射剂使用。n可通过调节混合溶剂种类以及混合溶剂中各溶剂的比例来调节药物的溶解度。第42页，共118页，编辑于2022年，星期二43（五）加入表面活性剂增溶n增增溶溶(solubilization)solubilization)：在药物的水溶液中加入表面活性剂以增大其溶解度的过程。加入的表面活性剂称之为增溶剂(solubilizing agent)。n原理原理 表面活性剂+药物胶团 第43页，共118页，编辑于2022年，星期二44第44页，共118页，编辑于2022年，星期二45n影响增溶的因素影响增溶的因素 增增溶溶剂剂的的性性质质：种类不同，其增溶量不一样。同系列的增溶剂，其碳链越长，其增溶量越多。药药物物的的性性质质：在同系列药物中，其分子量越大，增溶量越小。第45页，共118页，编辑于2022年，星期二46n加加入入顺顺序序：一般先将药物与增溶剂混合，再加水稀释。如Tween80增溶维生素A棕榈酸酯，若先将Tween80溶解，再加维生素A棕榈酸酯则几乎不溶。n增增溶溶剂剂的的量量：若配比不当则得不到澄清溶液，或稀释时变混浊。第46页，共118页，编辑于2022年，星期二47第四节 溶液型液体制剂n含义：含义：药物以1nm的分子或离子状态，溶解在液体分散介质中，供内服或外用的均相液体药剂。n特点：特点：1、吸收速度，显效速度快。2、均匀、澄明。3、属热力学稳定体系。第47页，共118页，编辑于2022年，星期二溶液型液体药剂的分类溶液型液体药剂的分类第48页，共118页，编辑于2022年，星期二49（一）溶液剂的制备方法1.1.溶解法：溶解法：将固体药物直接溶于溶媒的方法,适用于稳定的化学药物。操作要求：n正确选择称量器具和器械。n三查三对：标鉴、记录、称量。n配制顺序：取1/23/4溶媒+助溶剂+稳定剂+药物补溶媒全量过滤质检包装。第49页，共118页，编辑于2022年，星期二 例例 复方碘溶液复方碘溶液(Compound iod Solution)处方：处方：碘 50g；碘化钾 100g；蒸馏水适量；共制成l000ml 制法：制法：取碘化钾，加蒸溜水100ml溶解后，加碘 搅拌使溶，再加适量蒸馏水，使全量成 1000ml即得。注意：注意：处方中碘化钾为助溶剂,溶解碘化钾时尽 量少加水，以增加其浓度，利于碘的溶解.第50页，共118页，编辑于2022年，星期二51n2.2.稀释法：稀释法：将高浓度溶液或易溶性药物浓贮备液作为原料稀释成治疗浓度范围，供临床使用的方法。n注意事项：注意事项：(1)浓度换算。(2)挥发性药物因挥发而影响浓度的准确性。第51页，共118页，编辑于2022年，星期二52(二)糖浆剂(syrups)n定定义义：糖浆剂系指含药物或芳香物质的浓蔗糖水溶液。纯蔗糖的近饱和水溶液称单糖浆或糖浆（浓度为85%,g/ml；64.7%,g/g）。n质质量量要要求求：含糖量符合要求，澄清，在贮存期内不得有酸败、异臭、产生气体或其它变质现象。第52页，共118页，编辑于2022年，星期二53n特点特点 ：n蔗糖和芳香剂能掩益某些药物掩益某些药物的苦味、咸味及其他不适臭味，易于服用，尤其受儿童欢迎；n低浓度的糖浆剂易被微生物污染而变质，需加防腐剂防腐剂如苯甲酸、尼泊金类等；n糖浆剂中蔗糖浓度高时，渗透压大、微生物的生长繁殖受到抑制。第53页，共118页，编辑于2022年，星期二54n制备：制备：1 1、热热溶溶法法：系将蔗糖溶于沸蒸馏水中，降温加入药物，搅拌溶解、滤过，再通过滤器加水至全量，分装即得。适合于热稳定性药物和有色糖浆制备。2 2、冷冷溶溶法法：系将蔗糖溶于冷蒸馏水或含药的溶液中制成糖浆剂。适合于热不稳定或挥发性药物。在生产过程中易污染微生物。3 3、混混合合法法：系将药物与糖浆均匀混合制备而成的。含糖量低，注意防腐。第54页，共118页，编辑于2022年，星期二55n生产中易出现的问题生产中易出现的问题 ：1）霉败：2）沉淀：3）变色：第55页，共118页，编辑于2022年，星期二56(三)芳香水剂n芳香水剂：指芳香挥发性药物(多半为挥发油)的饱饱和和或或近饱和近饱和水溶液。n用乙醇和水混合溶剂制成的含大量挥发油的溶液，称为浓芳香水剂浓芳香水剂。n制法有三种：溶解法、稀释法、蒸馏法第56页，共118页，编辑于2022年，星期二57(四)甘油剂(Glycerite)n概念：是药物的甘油溶液，专供外用。n特点：n甘油具有粘稠、防腐性、吸湿性，对皮肤、粘膜有滋润作用，能使药物滞留于患处而起延长药物局部疗效的作用，故多用于口腔粘膜等。n甘油对某些药物如碘、酚、硼酸、鞣酸等有较好的溶解力，其药剂也较稳定。n甘油的引湿性较强，故应密闭保存。第57页，共118页，编辑于2022年，星期二58(五)醑剂n醑剂一般系指挥发性有机药物的乙醇溶液，挥发性药物多为挥发油，凡用于制备芳香水剂的药物一般可制成醑剂，挥发性药物在乙醇中的的溶解度比在水中大，所以醑剂中挥发性药物的浓度(5%10%)比芳香水剂大得多。第58页，共118页，编辑于2022年，星期二59n举例：樟脑醑(Spiritus Camphorae)处方：樟脑 100g 乙醇适量共制1000ml 制法：取樟脑加乙醇约800ml溶解后，再加入乙醇至1000ml，滤过即得。第59页，共118页，编辑于2022年，星期二60第五节 高分子溶液剂n定义：是指高分子化合物溶解于溶剂中制成的均匀的液体分散体系。以水为溶剂，称亲水性高分子溶液剂，或称胶浆剂；以非水为溶剂，称非水性高分子溶液剂。n高分子溶液剂属于热力学稳定体系。第60页，共118页，编辑于2022年，星期二61高分子溶液的性质1.1.带电性带电性 带正电：琼脂、血红蛋白、碱性染料（亚甲蓝、甲基紫）、明胶、血浆蛋白等。带负电：淀粉、阿拉伯胶、西黄蓍胶、鞣质、树脂、磷脂、酸性染料（伊红、靛红）、海藻酸钠等。PH等电点负电；具有电泳现象。PH等电点正电；PH=等电点不荷电;第61页，共118页，编辑于2022年，星期二622.2.溶解性溶解性 高分子化合物含有大量亲水基，能与水形成牢固的水化膜。可阻止高分子化合物分子之间的相互凝聚，这是高分子化合物稳定的主要原因。盐析盐析 ：向溶液中加入大量的电解质、则由于电解质的强烈水化作用，破坏了水化膜，使高分子化合物凝结而沉淀的现象。第62页，共118页，编辑于2022年，星期二63陈化陈化：高分子溶液在放置过程中也会自发地凝结而沉淀的现象。絮凝絮凝：由于盐类、pH值、絮凝剂等的影响，使高分子化合物凝结的现象。带相反电荷的两种高分子溶液混合时，由于相反电荷中和而会产生凝结沉淀，如阿拉伯胶和明胶，用复凝聚法制备微囊就是基于这一原理。第63页，共118页，编辑于2022年，星期二643.胶凝性胶凝性 一些亲水性高分子溶液如明胶水溶液、琼脂水溶液，当温度降低时，高分子溶液就形成网状结构、水被全部包含在网状结构中，形成了不流动的半固体状物，称为凝凝胶胶，如软胶囊的囊壳就是这种凝胶，形成凝胶的过程成为胶胶凝凝。凝胶失去网状结构中的水分时，体积缩小，形成干燥团体称干胶干胶。第64页，共118页，编辑于2022年，星期二65高分子溶液的制备n制备高分子溶液首先要经过溶胀溶胀过程。n有限溶胀有限溶胀：指水分子渗入到高分子化合物分子间的空隙中，与高分子中的亲水基团发生水化作用而使体积膨胀，结果使高分子空隙间充满了水分子的过程。n无限溶胀无限溶胀：由于高分子空隙间存在水分子，降低了高分子分子间的作用力(范德华力)，溶胀过程继续进行，最后高分子化合物完全分散在水中而形成高分子溶液。第65页，共118页，编辑于2022年，星期二n制备明胶明胶溶液时，先将明胶置于水中泡浸34h,吸水经有限溶胀后加热并搅拌使其形成明胶溶液。琼脂、阿拉伯胶、西黄蓍胶等在水中均属于这一过程。n甲基纤维素甲基纤维素则需溶于冷水中完成这一制备过程。n淀粉淀粉遇水立即膨胀，但无限溶胀过程必须加热至6070才能完成。n胃蛋白酶、蛋白银胃蛋白酶、蛋白银等可将其撒于水面，待其自然溶胀后再搅拌即可形成（立即搅拌易形成团块，带来困难）。第66页，共118页，编辑于2022年，星期二67第六节 溶胶剂n定义：固体药物微细粒子分散在水中形成的非均匀状态液体分散体系，又称疏水胶体溶液。胶粒大小为1100nm间，属热力学不稳定体系。目前使用较少。n特点：扩散作用慢，不能透过半透膜，渗透压低，动力稳 定性低及乳光高度强。具有界面能，易聚集，析出沉淀，不能恢复原态。第67页，共118页，编辑于2022年，星期二681、动力学性质：胶粒有布朗运动(Brown movement)2、光学性质：胶粒能散射光，使胶体溶液有明显的“丁铎尔”效应(Tyndall effect)。3、电学性质：胶粒带电荷，电泳现象。4、稳定性：热力学不稳定系统，加保护胶体可增加稳 定性。溶胶的性质溶胶的性质第68页，共118页，编辑于2022年，星期二69第七节 混悬剂n定义：混悬剂(suspension)系指难溶性固体药物难溶性固体药物以微粒状微粒状分散于分散介质中形成的非均匀非均匀分散的液体制剂。混悬微粒一般在0.510m之间，小者可为0.1m。大者可达50m或更大；属于热力学不稳定粗分散体系。第69页，共118页，编辑于2022年，星期二70难溶性药物需制成液体制剂供临床应用时；药物剂量超过溶解度而不能以溶液剂形式应用时；两种溶液混合时药物的溶解度降低而析出固态药物时；为使药物产生缓释作用时；毒剧药或剂量小的药物不应制成混悬剂使用。制成混悬剂的条件制成混悬剂的条件第70页，共118页，编辑于2022年，星期二71混悬剂的质量要求n药物本身的化学性质应稳定，微粒大小根据用途不同而有不同要求；n粒子的沉降速度应很慢，沉降后不应有结块现象，轻摇后应迅速均匀分散；n混悬剂应有一定的粘度要求，外用混悬剂应容易涂布。第71页，共118页，编辑于2022年，星期二72混悬剂的物理稳定性1 1、微粒的沉降、微粒的沉降 微粒沉降速度可按Stockes定律计算：V=2r2(1-2)g/9 V为沉降速度；r为微粒半径；1和2分别为微粒和介质的密度；g为重力加速度；为分散介质粘度。第72页，共118页，编辑于2022年，星期二73n由Stokes公式可见，微粒沉降速度与微粒半径平方、微粒与分散介质的密度差成正比，与分散介质的粘度成反比。n为了减小混悬微粒的沉降速度：（1）减小微粒半径，将药物粉碎得愈细愈好。（2）向混悬剂中加入高分子助悬剂，增加分散介质的粘度，减小微粒与介质间的密度差；同时还增加了微粒的亲水性。第73页，共118页，编辑于2022年，星期二742 2、微粒的荷电与水化、微粒的荷电与水化（1）微粒具双电层结构，微粒荷电使微粒间产生排斥作用；（2）水化膜的存在，阻止了微粒间的相互聚结，使混悬剂稳定。向混悬剂中加入少量的电解质，会影响混悬剂的聚结稳定性并产生絮凝。第74页，共118页，编辑于2022年，星期二753 3、絮凝与反絮凝、絮凝与反絮凝 絮凝：絮凝：加入电解质使混悬剂中的微粒形成疏松的絮状集聚体的过程。反絮凝：反絮凝：向絮凝状态的混悬剂中加入电解质，使絮凝状态变为非絮凝状态的过程称为反絮凝，加入的电解质称为反絮凝剂。n絮凝剂和反絮凝剂所用电解质相同，常用的有枸橼酸盐、枸橼酸氢盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、磷酸盐及氯化物等。第75页，共118页，编辑于2022年，星期二76n絮凝状态的特点：絮凝状态的特点：沉降速度快、有明显的沉降面、沉降体积大、经振摇后能迅速恢复均匀的混悬状态。n絮凝跟混悬剂微粒所荷的电位有关。第76页，共118页，编辑于2022年，星期二774 4、分散相的浓度和温度、分散相的浓度和温度n分散相浓度的增加，使微粒碰撞几率增大，沉降速度增加大，混悬剂的稳定性降低。n温度的变化不仅改变药物的溶解度和分解速度，还能改变微粒的沉降速度、絮凝速度、沉降容积，从而改变混悬剂的稳定性。冷冻可破坏混悬剂的网状结构，从而使混悬剂的稳定性降低。第77页，共118页，编辑于2022年，星期二78混悬剂常用的稳定剂1 1、助悬剂、助悬剂(suspending agents)suspending agents)指能增加分散介质的粘度以降低微粒的沉降速度或增加微粒亲水性的附加剂。第78页，共118页，编辑于2022年，星期二(1)低分子助悬剂：如甘油、糖浆。(2)高分子助悬剂：n天然助悬剂：树胶类，如515%阿拉伯胶、0.51%西黄芪胶；植物多糖类，如2%淀粉浆、0.350.5%琼脂、；5070%海藻酸钠等。n合成助悬剂：纤维素类，如甲基纤维素(MC)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)；其它如聚乙烯吡咯烷酮（PVP）；聚乙烯醇(PVA)、卡波普、葡聚糖等。第79页，共118页，编辑于2022年，星期二（3）触变胶n触变胶可看作凝胶与溶胶的等温互变系统。在机械力(不需加温)的作用下可使凝胶变为溶胶，不需冷却，经静置一段时间，又由溶胶变成凝胶，可使混悬液中的微粒稳定地分散于分散介质中。n如2%单硬脂酸铝植物性油凝胶经振摇成溶胶，静置成凝胶。n有些塑性流动和假塑性流动的高分子化合物水溶液常具有触变性，可以选择使用。第80页，共118页，编辑于2022年，星期二812 2、润湿剂、润湿剂 润湿剂是指能使疏水性药物微粒被水湿润的附加剂。n常用的润湿剂多为HLB值在711之间的表面活性剂。n外用制剂多用肥皂及月桂醇硫酸钠。n内服制剂常用吐温类。第81页，共118页，编辑于2022年，星期二823 3、絮凝剂与反絮凝剂、絮凝剂与反絮凝剂n絮凝剂：在混悬液中，当加入一定量的电解质时，可使电位稍加降低，混悬剂中的微粒呈疏松聚集体，经振摇仍可恢复成混悬剂，此现象称为絮凝，所加入的电解质称为絮凝剂。n反絮凝剂：倘若加入一定量的电解质后可使微粒的电位升高，阻碍微粒发生絮凝，这种作用称为反絮凝这种电解质称为絮凝剂。n特点：同一电解质可因用量不同，既可是絮凝剂也可是反絮凝剂如：枸橼酸盐，酸式枸橼酸盐等。第82页，共118页，编辑于2022年，星期二83第八节 乳 剂n乳剂(emulsions)是由一种或一种以上的液体以液滴状态分散在另一种与之不相混溶的液体连续相中所构成的一种不均匀液体分散体系。第83页，共118页，编辑于2022年，星期二84乳剂的组成1、水相：水或水溶液，用W表示。2、油相：与水不混溶的有机液体，用O表示，如松节油，鱼肝油，植物油。3、乳化剂第84页，共118页，编辑于2022年，星期二85乳剂的分类1、按结构分类(1)单乳：n油包水型乳剂(W/O)：水溶液为分散相，油溶液为分散介质。n水包油型乳剂(O/W)：油为分散相，水或水溶液为分散介质。(2)复合乳(multiple emulsion)：W/O/W O/W/O。第85页，共118页，编辑于2022年，星期二862、按乳滴大小分类：n普通乳剂：液滴粒径1100m，乳白色不透明。n亚微乳：粒径0.10.5m；静脉注射剂应为亚微乳，粒径0.250.4m。n纳米乳：粒径0.010.10m；透明液体。第86页，共118页，编辑于2022年，星期二87乳剂的鉴别第87页，共118页，编辑于2022年，星期二88乳剂形成的理论1、界面表面张力学说 2、界面吸附膜学说第88页，共118页，编辑于2022年，星期二n乳剂形成的原理：乳化剂是既有亲水性又有亲油性的两亲物质，即其分子具有极性亲水基团和非极性亲油基团，其亲水性与亲油性强弱不同，当乳化剂与油水混合时，乳化剂被吸附在油-水界面上，乳化剂分子定向排列起来，亲水基团转向水层，亲油基团转向油层，形成吸附薄膜，在薄膜两侧的界面张力均受到影响。n如果乳化剂具有较大的亲水性时，可强烈地降低水的界面张力，而对油的界面张力则降低不多，此时油呈球形，因而得O/W型乳剂。反之，如果乳化剂有较大的亲油性时，可强烈地降低油的界面张力，而对水的界面张力则降低得不多，此时水呈球形，因而得W/O型乳剂。第89页，共118页，编辑于2022年，星期二90乳剂形成的必要条件1、降低表面张力 为了保持乳剂的分散状态和稳定性，必须降低界面张力，一是乳剂粒子自身形成球体，因为体积相同以球体表面积最小。其次在保持乳剂分散度不变的前体下，为最大限度地降低表面张力和表面自由能，使乳剂保持一定的分散状态，就必须加入乳化剂。第90页，共118页，编辑于2022年，星期二912、加入适宜的乳化剂 乳化剂被吸附在乳滴的界面，使乳滴在形成的过程中有效降低表面张力或表面自由能，有利于形成和扩大新的界面，使乳剂保持一定的分散度和稳定性。第91页，共118页，编辑于2022年，星期二3、形成牢固的乳化膜 在乳滴的周围形成的乳化剂膜称乳化膜，可分为四种类型：n单分子乳化膜：表面活性剂类乳化剂。n多分子乳化膜：亲水性高分子化合物类乳化剂。n固体微粒乳化膜：如硅皂土、氢氧化镁等。n复合凝聚膜：如十六烷基硫酸钠和胆固醇。n乳化剂在乳滴表面上排列越整齐，乳化膜就越牢固，乳剂也就越稳定。第92页，共118页，编辑于2022年，星期二934、确定乳剂的类型n乳剂的类型：O/W、W/O、W/O/W、O/W/O。n决定乳剂类型的因素：最主要是乳化剂的性质和乳化剂的HLB，其次是形成乳化膜的牢固性、相容积比、温度、制备方法等。第93页，共118页，编辑于2022年，星期二945、有适当的相比n油、水两相的容积比简称为相比(phase volume ratio)。n分散相的浓度一般为10%50%之间。第94页，共118页，编辑于2022年，星期二95乳剂的稳定性n乳剂具有较大的油水界面，属于热力学不稳定性体系，其稳定性与乳化剂的种类、内外相的比重、乳滴的大小、温度、加入电解质、微生物等均有密切关系。n乳剂的不稳定性包括:分层、絮凝、转相、破裂和酸败。分层、絮凝、转相、破裂和酸败。第95页，共118页，编辑于2022年，星期二96(一)分层n指乳剂放置后出现分散相粒子上浮或下沉的现象，形成一层较浓的乳剂，称为分层,又称析乳(creaming)。n原因：两相密度差；乳滴的粒子大小；相容积比n解决方法：减小粒径；减小两相密度差；增加分散介质的粘度。n特点：可逆（振摇后仍能恢复）。第96页，共118页，编辑于2022年，星期二97(二)絮凝n概念：乳剂中分散相液滴发生可逆的聚集现象称为絮凝。n原因：产生絮凝主要是粒子表面的电位降低的结果,乳滴和乳化膜仍保持完整，尚未出现合并现象,但预示乳剂稳定性下降。n特点：可逆，分层加快，是破裂的前奏。第97页，共118页，编辑于2022年，星期二98(三)转相n概念：乳剂由于某些条件的变化而改变乳剂的类型称为转相。W/O O/Wn原理:主要是由外加物质使乳化剂的性质改变而引起的。影响乳化剂亲水性的因素如温度、盐、醇等均可使乳剂发生相转变；n转相时两种乳化剂的量比称为转相临界点(phase inversion critical point)。第98页，共118页，编辑于2022年，星期二99(四)合并与破坏n概 念：乳 剂 的 乳 化 膜 破 坏 导 致 乳 滴 变 大，称 为 合 并(coalescence)；合并进一步发展使乳剂分为油、水两相称为破坏(breaking)。n原因：乳化膜被破坏。n解决方法：乳滴均匀；增大分散介质的粘度。n特点：不可逆。第99页，共118页，编辑于2022年，星期二100(五)酸败n概念：外界因素及微生物均可使油相或乳化剂变质，引起乳剂破坏。n原因：氧、光、微生物。n方法：避光、防腐剂、抗氧剂。第100页，共118页，编辑于2022年，星期二101乳剂处方的设计1、乳剂类型的确定n主要决定因素是：乳化剂的性质和乳化剂 的HLB值。n亲水基团大于亲油基，形成O/W型乳剂。n亲油基大于亲水基团，形成W/O型乳剂。n根据产品用途和药物性质选择。第101页，共118页，编辑于2022年，星期二1022、油相的选择n内服：常用植物油，相容积比为25%50%；n外用：油相多为药物载体，主要考虑刺激性、粘度、释放度，常用液体石蜡。第102页，共118页，编辑于2022年，星期二1033、乳化剂的选择n总的原则:乳化剂应是分散度大，稳定性好，受外界因素影响小，分散相浓度增大时不转相，不受微生物分解和破坏，毒性和刺激性小。第103页，共118页，编辑于2022年，星期二104（1）根据类型：HLB值（2）根据给药途径：n口服：天然或亲水性高分子；n外用：无局部刺激性的，长期使用无毒性；n注射：磷脂、泊洛沙姆；（3）根据乳化剂性能：乳化能力强，无毒无刺激，受外界影响小。第104页，共118页，编辑于2022年，星期二105（4）混合乳化剂的使用n混合使用的原则:不同离子型乳化剂不能混合使用,但Tween类与Span类可混合。非离子型可与其它混合使用。第105页，共118页，编辑于2022年，星期二106n混合乳化剂的特点：n可改变HLB值，以改变乳化剂的亲水亲油性；如磷脂与胆固醇混合比例为10：1时，可形成O/W型乳剂，比例为6：1时则形成W/O型乳剂。n形成稳定的复合凝聚膜。n增加乳剂的粘度。第106页，共118页，编辑于2022年，星期二1074、乳剂粘度的选择 理想的乳剂应具有塑性、假塑性和触变性的流变学性质。5、附加剂n防腐剂：防腐剂：苯甲酸、山梨酸等。n抗氧剂：抗氧剂：水相-亚硫酸盐、血酸等 油相-没食子酸等。n矫味剂：矫味剂：甜味剂及香料。第107页，共118页，编辑于2022年，星期二108乳剂的制备方法1.1.水中乳化法水中乳化法，又称湿胶法又称湿胶法n将乳化剂先溶解或混悬于水中，然后逐渐加入油相研磨使之分散成乳，最后加水至全量，即得。2.2.油中乳化法油中乳化法，又称干胶法又称干胶法n将乳化剂先与油相混合研磨均匀，再加一定量的水，继续研磨使其分散成乳，最后加水至全量，即得。第108页，共118页，编辑于2022年，星期二1093.3.新生皂法新生皂法n油水两相混合时，生成新生态皂类乳化剂，再搅拌制成乳剂。如植物油中的硬脂酸、油酸等有机酸，加入氢氧化钠、氢氧化钙、三乙醇胺等反应生成新生皂作为乳化剂。n+Ca(OH)2二价皂W/O型乳剂 n+KOH、NaOH、三乙醇胺一价皂O/W型第109页，共118页，编辑于2022年，星期二1104.4.机械法机械法n将油相、水相、乳化剂加在一起直接用匀化器械乳化制备