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异甘草素 异甘草素的药理分析 R544.1 A 1672-3873（2011）03-0354-02 异甘草素为甘草中异黄酮类化合物，近年来其广泛药理活性备受关注。文章对异甘草素国内外药理活性探讨文献进行了综述。异甘草素有抗肿瘤、抗氧化、抗炎等作用，并能扩张动脉，对心脏和脑有爱护作用。 异甘草素 药理作用 甘草为多年生草本豆科植物，生于向阳干燥的钙质草原、河岸砂质土等地，主产于内蒙古、新疆、甘肃等省，是我国野生甘草种类最多、隐藏量最丰富的地区之一。甘草以根和根茎入药，秋季采挖，除去茎基、枝叉、须根等，截成适当长短的段，晒至半干，打成小捆，再晒至全干，也有切成片的，亦有将外面栓皮削去者，称为“粉草”。 甘草的根和根茎含三萜皂苷，如甘草酸，即甘草甜素，是甘草次酸的二葡萄糖醛酸苷，为甘草的甜味成分。从甘草根的水解产物中分别出18-甘草次酸；还分别出多种黄酮成分，其中有甘草素（即4、5-二羟基双氢黄酮）、异甘草素（2、2、4-三羟基查耳酮），甘草苷（即甘草素4-葡萄糖苷）、新甘草苷（即甘草素-7-葡萄糖苷）、新异甘草苷（即异甘草素-4-葡萄糖苷），还有甘草查尔酮A和甘草查尔酮B。 一、抗肿瘤作用 1 、 对诱癌剂和促癌剂的抑制作用据报道，异甘草素可以抑制致癌剂的致癌作用，其中12-O-十四烷酰佛波醋酸酯-13 (TPA) 、7-溴甲苯-a-蒽 (BrMBA)、氧化偶氮甲烷(azoxymethane)、金属镉等都可诱发肿瘤的发生。Baba M等用氧化偶氮甲烷诱导小鼠变异结肠腺窝病灶模型，也证明白异甘草素可能是一种潜在的结肠癌的化学预防剂。Kim SC等8报道异甘草素通过抑制Bad易位于线粒体，降低线粒体内Bal(xl)和细胞色素C的表达，削减多聚(ADP-核糖)聚合酶的清除，来实现其对镉（Cd）诱导细胞凋亡的爱护作用。Chin YW等探讨发觉在给药300mg/kg 异甘草素，可降低二甲肼（1,2-dimethylhydrazine）诱导的小鼠结肠和肺癌的发病率。 2 、对癌细胞的抗增殖和诱导凋亡作用细胞凋亡（apoptosis）又称程序性细胞死亡（programmed cell death），是一种主动性的细胞自杀行为。正常状况下，细胞的增殖与凋亡保持着一种平衡关系，一旦这种平衡关系遭到破坏，就可能导致肿瘤发生，利用药物诱导肿瘤细胞凋亡也是近年来肿瘤学探讨的热点。Iwashita K等采纳Hoechst 33258染色法和琼脂凝胶电泳法，视察到细胞凋亡的典型现象：核浓集和核DNA的断裂，证明了异甘草素可诱导小鼠黑色素瘤细胞系4A5细胞的凋亡，其作用机制是阻挡葡萄糖的跨膜转运和促进Bax的表达。Ma J等发觉异甘草素可使钙浓度增高和线粒体膜电位降低，诱导胃癌MGC-803细胞的凋亡。 变异结肠腺窝病灶(ACF)是目前结直肠癌发生过程中可在光镜下视察到的最小最早期的大肠黏膜病变，ACF存在组织病理学、分子遗传学、生物化学及免疫组织化学方面的变更,现在普遍认为ACF是癌前病变，在临床及抗肿瘤药物筛选等方面具有重要意义。Takahashi T等探讨发觉异甘草素可降低COX-2的表达来削减PGE2的生成量，诱导产生一氧化氮合酶来削减NO的生成量，抑制小鼠和人结肠癌细胞的增殖，诱导其凋亡。此外，在F344大鼠结肠体内试验中，可抑制肿瘤前的变异结肠腺窝病灶的生长。 3 、诱导肿瘤逆转作用我们课题组最近对异甘草素诱导HL-60细胞向单核细胞分化进行了探讨，发觉浓度低于10 g/ml时，异甘草素虽明显抑制肿瘤细胞增殖，但并未杀死肿瘤细胞，经异甘草素处理72 h后，HL-60细胞胞核变小，核浆比例缩小，出现肾形核，染色质致密变粗，核仁削减或消逝；细胞膜单核细胞标记抗原CD11b和CD14的表达增加；TPA诱导的NBT还原实力增加；表明HL-60细胞向成熟粒系分化。说明异甘草素具有逆转肿瘤细胞恶性表型，使肿瘤细胞重新分化为正常细胞的实力。 二、抗氧化作用 孔令东等探讨发觉，木通科植物串果藤S inofranchetia chinensis茎的甲醇提取物在体外能限制黄嘌呤氧化酶的活性，以生物测定为导向进一步分别纯化得到的甘草素和异甘草素，是其主要的黄嘌呤氧化酶抑制剂。异甘草素的IC50为55.8 mmol/L，对酶的抑制作用类型均属于混合型，异甘草素的Ki和KI分别为17.4 mmol/L 和81.9mmol/L。章道华等以CCl4诱导大鼠急性肝损伤模型，酶学测定各组大鼠血清谷丙转氨酶、谷草转氨酶和超氧化物歧化酶活性，以及肝组织丙二醛、谷胱甘肽、谷胱甘肽过氧化物酶含量，发觉异甘草素对大鼠化学性肝损伤具有显著的爱护作用，其机制与清除肝组织中的自由基和抗脂质过氧化等作用有关。Chin YW 等利用过(氧化)亚硝酸盐抗氧化试验验证了异甘草素有很强的抗氧化活性。笔者在探讨异甘草素诱导HL-60细胞分化的过程中，发觉异甘草素可以显著抑制HL-60细胞内活性氧的生成，而这与异甘草素诱导HL-60细胞逆转活性是一样的，提示细胞内活性氧的改变可能是导致细胞分化的一个重要缘由，有待进一步的探讨证明。 三、抗炎作用 异甘草素是一种醛糖还原酶抑制剂，异甘草素通过抑制环氧合酶、脂氧合酶、过氧化物酶的活性，来抗血小板凝集，起到抗炎作用。细胞表面的细胞间粘附分子（ICAM-1）和血管细胞粘附分子（VCAM-1）在免疫调整和抗炎反应中，起着重要的作用，而异甘草素可降低ICAM-1 和VCAM-1的表达，起到抗炎的作用，其活性部位可能在于4-OH、苯环与相邻共轭酮基的共面性。Kumar S和Kwon HM等深化地探讨了异甘草素的抗炎机制：异甘草素通过阻断ICAM-1 、VCAM-1、和E-selectin(选择蛋白)的表达，来抑制TNF-a诱导的中性粒细胞对内皮细胞层的粘附；异甘草素通过阻挡IB的磷酸化和降解，来抑制NF-B的易位和激活；活性氧的氧化应激可调整NF-B的激活，来调整TNF-信号转导的级联反应，异甘草素可抑制TNF-诱导内皮细胞中活性氧的生成，达到抗炎作用。 四、对心血管和气管的作用 冯斯婷等探讨了异甘草素对豚鼠心室肌细胞L型钙电流的影响，发觉在0.1100 mol/L范围内异甘草素呈浓度及频率依靠性地抑制心肌细胞L型钙电流(ICa-L)传导，其阻滞效应是通过与Ca-L通道的激活、失活和复原动力学有关的不同位点发生作用减慢通道的激活、加快其失活，并且延长其失活后复原的时间。异甘草素还具有频率依靠性阻滞，这一点可用它对通道的激活和失活态的亲和力说明，当刺激频率越大时，单位时间内通道被激活和失活的次数越多、钳制脉冲间的静止期越短，药物与通道受体作用位点结合的几率增加，从而使通道复原到静息态的量削减,因此作用于激活态或失活态的药物随刺激频率加快与通道结合率上升，阻滞作用加强。这可能是异甘草素只对快速型心律失常有效的机制之一。Wegener JW等探讨发觉异甘草素抑制了心肌细胞内磷酸二酯酶的活性，导致心肌收缩力、L-型钙电流和细胞内钙浓度增加。An W等报道了异甘草素可减轻缺血-再灌注对心脏的损伤，可显著减轻再灌注导致的心率失常和心肌梗塞的面积，其机制是通过激活JAK2/STAT3诱导金属硫蛋白表达量的增加。 五、小结 近年来，随着分子生物学技术的高速发展和日臻完善， 异甘草素的药理探讨将越来越深化，异甘草素作用的分子靶位有望被最终确定，可为传统中药甘草的临床应用供应理论依据，同时异甘草素也有望被开发成临床用药，但野生甘草资源的日益枯竭使得异甘草素的大规模开发困难重重，应当大力开展甘草的人工种植以及异甘草素的人工合成探讨，以保证其足够的原料供应。 注：本文中所涉及到的图表、注解、公式等内容请以PDF格式阅读原文