根据计算模拟的中药及方剂量效关系研究方法概述.doc

,120Chinese Journal of Information on TCMMay 2010 Vol.17 Suppl.基于计算模拟的中药及方剂量效关系研究方法概述尚尔鑫,段金廒,唐于平(南京中医药大学,江苏省方剂重点实验室,江苏 南京 210046)关键词：中药；方剂；量效关系；计算模拟；综述中图分类号：R2-03文献标识码：D文章编号：1005-5304(2010)S05-0120-04中药及方剂是中医临床实践的重要内容,其中方剂更是临床用药的主要形式。方剂中不仅包含组成药味,还必须为每味药物确定合适的用量。方剂中药物的用量与方剂的临床效果密切相关,若用量选用不当,轻则方剂疗效降低或消失,重则可能产生相反效果甚至产生毒性,严重者还可能造成死亡。因此,正确认识中药的用量与其效果间的关系是临床应用安全、有效的前提和基础。但中药的量效关系与化学药常见的“S”型曲线有着显著的区别。中药是一个高度复杂的化学物质体系,其复杂性不仅表现在组成方剂的化学组分的复杂性及各组分相互关系的复杂性,也体现在方剂与人体相互关系的复杂性。同时,中药的主要应用形式为方剂,多种药物同时使用,其功效随配伍药物的不同而变化。因此,方剂的量效关系研究不能照搬化学药量效关系的研究方法,需要同时考虑多种影响因素和配伍情况,研究难度高。计算机技术的快速发展,提供了强大快速的计算能力,结合数学、统计学、化学、物理学等多学科综合的计算模拟方法不断出现,其特点就是能够从大量实验数据中发现潜在的规律,可以同时处理众多的影响因素,为中药及方剂的量效关系研究提供了新的手段。笔者对近年来可能用于中药及方剂量效关系研究的计算或模拟方法做一回顾性整理与思考,以为中药量效关系研究提供借鉴。1计算机虚拟筛选计算机药物虚拟筛选技术是自 20 世纪后期发展起来的新药发现新技术,该项技术应用了现代科学研究的成果和技术,使药物发现的方式方法和理论都产生了巨大变化。利用计算机强大的计算能力,从已建立的大规模化合物的三维结构数据库(几十到几百万个化合物)中搜寻与靶标生物大分子活性部位或结合部位相匹配的化合物,其目的是从几十到上百万个分子中发现有苗头的化合物,集中目标进行攻关。在中药研究领域,计算机虚拟筛选技术可用于研究药物成分与其功效之间的相互关系。朱氏等1介绍了计算机虚拟筛选技术在中药及方剂成分-活性研究中的应用。但由于中药方剂的成分复杂,还未出现比较完整的中药成分三维结构数据库,且大部分作用机理还未研究清楚,可供选择的生物靶标较少,计算机虚拟筛选技术在中药及方剂成分-活性研究中还存在着局限性。徐氏2建立了用于中药复方研究的基于分子间相互作用的计算机系统,包括中药成分三维结构数据库、受体三维结构数据库、代谢库、具有生物活性数据的化合物数据库(MDDR)为核心的知识库系统；以分子对接(包括软对接、柔性对接及组合对接)为核心的分子间相互作用计算机模块；以 3D-QSAR 为核心的构效关系及分子相似性研究单元以及包括量子力学、分子力学、分子动力学、蒙特卡罗方法等用于计算分子性质及进行构象分析等的计算模块。郑氏等3选取具有良好抗肿瘤作用的灵芝、女贞子、白花蛇舌草、夏枯草为研究对象,通过计算机辅助药物分子对接法,分析其多靶点抑瘤作用,建立中药抗肿瘤药物多靶点作用的计算机模拟分析方法。鲍氏等4-5以 31 个来源于 MDDR 数据库中具有抑制鼠 Bezold-Jarisch 反射作用的 5-HT3 受体拮抗剂作为训练集化合物,构建了 5-HT3 受体拮抗剂药效团模型,以作用于鼠肝脏细胞的 21 个 3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶 A(HMG-CoA) 还原酶抑制剂为训练集,构建了 HMG-CoA 还原酶抑制剂三维药效团模型。利用 Catalyst 系统计算建模,对训练集化合物活性值的预测结果显示有较好的预测能力。计算机虚拟筛选方法在中药研究中的应用还存在着一些问题：中药及方剂成分中已知三维结构的比例很小,还有大量结构未知的潜在效应成分；尚未考虑不同药物、不同成分配伍使用及药物间相互作用对活性的影响,这种影响恰好是方剂特有的作用特点；未考虑成分的含量不同对活性的影响,而在方剂中不同的含量甚至可能引起完全不同甚至相反的效应；已知的中药作用靶点不足等。这些基础问题制约着虚拟筛选技术的进一步应用。2代谢组学代谢组学是继基因组和蛋白质组后出现的以定量描述生物体内多种代谢物动态变化为目标的新兴“组学”研究。代谢组学研究是在代谢物靶标分析的基础上发展而来的,以获得与生物体机能活动相关的代谢物模式为目标。代谢组学的“整体性”特点适合中药多成分、多靶点的作用特点6。由于中药成分复杂,具有多靶点交互作用的特点,在毒性的发生上有时难以用单一器官或组织的毒性反应来评价。尿液等终端代谢物反映的是机体各种细胞、组织和器官功能变化的总和,根据代谢组的变化评价中药的毒性反应,不仅简便快速,并且可能从代谢物角度解释中药作用机制,开辟中药药理研究的新思路。白氏等7介绍了代谢组学的基本概念及相关技术,并综述了代谢组学技术在新药毒理研究中的应用。白氏等8对在代谢组学研究常用的各种机器学习方法的应用效果进行了总结,给出了代谢组学研究所使用的数据源,比较了主成分分析(PCA)、层次聚类法(HCA)、偏最小二乘法(PLS)、簇类独立软模式分类(SIMCA)、人工神经网络(ANN)、进化算法等各方法的应用效果及其特点。代谢组学的目的是全面分析体内代谢变化,但由于现有分析检测技术的限制,还无法同时检测体内的全部代谢指标的改变。2010 年 5 月第 17 卷增刊中国中医药信息杂志1213数学模型及计算机模拟利用计算机强大的计算能力,可以建立一些比较复杂的模型求解,也可以直接根据大量的实验数据进行拟合或过程模拟,从中发现可能的规律。在中药及方剂量效关系研究中,由于中药成分复杂、影响因素众多,对计算模型的要求也更加严格。对数学模型或模拟方法的研究涉及到药剂学、药理学、化学等诸多领域。由于可降解的聚合物作为药物载体可以使得药物释放具有较高的靶向性,药物释放更加平缓,特别是可以使一些不稳定、半衰期短的药物在人体内达到可控释放的效果,因此,将可降解聚合物应用于药物释放体系中作为药物载体得到了较深入的研究。通过数学方法模拟或预测聚合物载体的降解过程以及聚合物降解过程中药物的释放行为是控释体系设计与应用的一个重要发展方向。邢氏等9论述了这些理论模型及其研究进展。量子物理学在药理学经验知识的基础上,运用量子化学的原理和方法研究药物作用机制及其规律的一门基础理论学科。量子药理学的特点在于使用的研究手段不是纯粹的动物实验或简单的量效曲线或模型化、推测性的受体理论,而是从量子化学的基本原理出发,借助于现代的电子计算机技术,采用符号、公式和严格理论计算的方法,描述药物分子的电子结构和药物与生物大分子之间的相互作用,阐明和解释药物分子的化学结构与其生物活性之间的关系及规律,为新药寻找和设计提供理论指导和依据。胡氏等10综述了量子药理学中常用的从头计算法、半从头计算法、半经验法等方法的理论基础和计算过程。随着分子生物学和系统生物学的迅猛发展,许多对细胞功能起控制作用的生物网络(如代谢控制网络、基因调控网络及信号转导网络等)被发现及重视。为较好地认识这些网络的拓扑结构及动力学过程,计算机化学动力学模拟技术被应用于生物体系研究中。在大量实验数据的基础上结合计算机仿真技术,不仅可构建新的网络模型、预报模拟结果,而且还可根据需要改变动力学系统的网络参数,继对模拟结果加以比较,从而进一步了解生物体系的内部变化规律。目前,已有数种针对于不同生物网络体系的模拟算法。在这些算法的基础上,开发出相应的一些模拟软件。彭氏等11对国际上常用的 28 个模拟软件进行了分类和总结。结合各类模拟算法的局限性,针对如何根据实际体系来正确选择生物网络体系的化学动力学模拟算法和模拟软件给出了必要的讨论。陈氏等12采用 Hodgkin-Huxley 模型拟合中药血竭及其成分龙血素 B 对背根神经节细胞河豚毒素敏感型钠通道电流的影响,进行参数估计,并对药物作用前后的细胞膜动作电位进行计算机模拟。通过对模型参数的分析,对血竭和龙血素 B 作用前后的结果进行了分析。在药物开发初期,就将药动学性质不佳的新化学实体剔除出去具有十分重要的意义。通过人体内肝脏代谢清除率的体外预测,可以淘汰那些可能从体内迅速被清除的化合物,并可以建立口服生物利用度的预测模型,以指导临床剂量的确定。李氏等13以肝微粒体和肝细胞为模型,阐述药物在人体内肝脏代谢清除率的体外预测过程,并讨论药物的蛋白结合对预测的影响。药物剂量与效应有量效依赖关系是客观表征药效的有力证据,若仅用各组药效均数与剂量进行相关分析或回归分析,由于未考虑标准差及组内例数,显然不妥。按统计学原理,应取各组所有数据点计算散点相关系数,并进行显著性检验。实际工作中,常已算出了各剂量的药效均数及标准差,如何对此进行合理的相关分析,王氏等14提出了散点相关系数及其显著性检验的计算公式,并进行了数学证明。中药等天然药物产品的化学组成十分复杂,采用色谱分离往往不足以使各药效成分得到有效的分离,以致难以同时准确地测定它们的含量,这是中药质量分析的难点之一。赵氏等15提出一种迭代逼近算法改进 WFA,称为迭代逼近窗口因子分析法,可用于计算解析复杂样品的色谱重叠峰。鲁氏等16根据药物在体内的药代动力学规律以及急性毒性规律,建立由多次给药而引起动物死亡的数学模型,并据此建立了计算机模拟程序,通过程序模拟出不同中药的体内过程及其同时引起的药效毒理学反应,为科学评价基于药效毒理学反应的中药体内过程研究方法提供可靠数据。庄氏等17 在构建人工膜 (PAMPA) 及 Caco-2 细胞 2 种体外模型的基础上,以 AGEs 裂解剂系列化合物为研究对象,分别应用 VolSurf 软件包、PAMPA 及 Caco-2 细胞模型进行筛选评价,并对 3 种模型方法的结果进行比较,总结了早期快速评价化合物透膜性的可行方案。史氏等18从数学与计算机虚拟技术角度探讨中药的药效学研究,对药效学中的数学模型、虚拟技术以及中药药效的数学解进行了探讨。李氏等19综述了中药复方研究中常用的几种实验设计及相应的数据处理方法。近年来针对中药的特点提出了定量组效关系(quantitative composition-activity relationship,QCAR)的概念,并成为天然药物领域一个新的研究方向20。王氏等21对中药化学组成和药效作用机制进行系统辨析,提出在获取中药化学分析数据和药效检测数据基础上,使用药物信息学方法,寻找发现关键药效组分,并通过多组分药效预测模型对药效组分配伍进行优化设计,进而构建药效作用的多因素调节网络模型,以探索中药的多种药效组份协同作用机制。舌诊是中医诊断中的一项重要指标,舌颜色的变化可以反映人身体的多方面变化。张氏等22以自主研发的舌象颜色计算机分析系统分析了血瘀、心脾两虚、肾阳虚、肾阴虚、胃肠实热 5 组证型患者中成药治疗前后舌颜色的改变,作为疗效评估的指标。中药的特点决定了适用的数学模型应是多维度的、定量和定性指标混合、稳定性高的。在中药及方剂量效关系研究的各个阶段、各个环节都需要建立相应的模型。但现有模型或数学模拟方法都还只能处理较少的影响因素,对实验数据的要求也比较高。4生物信息学和系统生物学生物信息学23是一门综合获取、组织、处理生物大分子及与之相关过程的信息的学科,运用了应用数学、计算机科学和122Chinese Journal of Information on TCMMay 2010 Vol.17 Suppl.生物学的手段去解释大量资料中的生物学、医药学意义。立足于利用其他学科的思路与工具促进中药研究,根据生物信息学及相关领域近几年的研究,就 DNA 测序、基因预测、亲缘及变异与功能、蛋白质结构预测、生物芯片技术、基因多样性、生物安全、活性成分的药靶和预测活性成分结构、代谢过程的模拟、能量中药药理等方面展开阐述。许氏24描述了中药资源与药理研究的一些可能趋势,其中药靶与活性成分结构预测、代谢模拟和药理的能量观点是中药研究尤其值得探索的新内容。系统生物学是在细胞、组织、器官和生物体整体水平研究结构和功能各异的各种分子及其相互作用,并通过计算生物学来定量描述和预测生物功能、表型和行为25。系统生物学将在基因组序列的基础上完成由生命密码到生命过程的研究,这是一个逐步整合的过程,由生物体内各种分子的鉴别及其相互作用的研究到途径、网络、模块,最终完成整个生命活动的路线图。传统医药在疾病治疗中起着整体调节的作用,从整体观来认识,中医药与系统生物学是一个完美的整体观的匹配。在中药现代研究开发中,应用系统生物学方法研究中药的药理作用、作用机制、药物安全性和配伍规律将是十分重要的26。李氏27项目组开展的“中医药计算系统生物学”研究内容,发现基于生物网络及其调控,可以较为有效地理解中医证候宏观与微观特征、方剂多靶点整合调节作用等重要问题,并比较详细地阐释“寒热证候”及相关生物网络研究方法和过程。周氏等28对中医“寒热”证的现代研究进行了总结,并提出了系统生物学方法是研究中医证的问题的有效手段。5展望中药的量效关系研究已经是中医药研究中的重大问题,对临床的合理用药、研究中药的作用机理和成分,都具有十分显著的意义。由于中药成分和作用机制的复杂性,以及大量存在的配伍用药情况,都使得中药量效关系的研究要远远比单成分的化学药复杂和困难。到目前为止,还没有关于中药或方剂的“量效曲线”的研究报道。在中药量效关系研究中,亟需适应中药特点的,可以处理高纬度、低自由度、缺失值多、定量指标和定性指标混杂的数学计算方法。从以上的综述可知,目前被采用的计算或模拟方法大多都借鉴西方化学药的研究方法,只适用于单成分、单靶点、影响因素简单的情况；还没有完全针对中药量效关系的处理方法,一些基本的假设、原理、模型等都来自对化学药的设定。因此,在应用到情况复杂的中药研究的时候经常会出现各种问题。随着中药量效关系研究的不断深入,真正为中药量效关系研究进行设计、符合中药特点的计算方法将成为客观要求。参考文献：1 朱 伟,陈可冀,徐筱杰.计算机药物虚拟筛选技术在中医药领域中的应用前景J.中国中西医结合杂志,2007,27(3)：263266.2 徐筱杰.中药复方的计算机模拟研究J.化学进展,1999,11(2)：202204.3 郑春松,陈立武,黄 钦,等.中药抗肿瘤多靶点作用计算机模拟分析方法的建立J.福建中医学院学报,2007,17(3)：3740.4 鲍红娟,张燕玲,乔延江.5-HT3 受体拮抗剂药效团模型的构建J.高等学校化学学报,2008,29(6)：11251132.5 鲍红娟,张燕玲,乔延江.HMG-CoA 还原酶抑制剂三维药效团的构建J.物理化学学报,2008,24(2)：301306.6 Peng Gao, Chen Lu, Fengxia Zhang, et al. Integrated GC-MS and LC-MS plasma metabonomics analysis of ankylosing spondylitisJ. Analyst,2008,133：12141220.7 白景清,程翼宇.代谢组学及其在新药毒理研究中的应用J.中国药学杂志,2005,40(21)：16011604.8 白 天,周春光,王 喆,等.代谢组学中机器学习研究进展J.吉林大学学报(信息科学版),2008,26(2)：163168.9 邢 莹,原续波,常 津,等.可生物降解聚合物药物释放数学模拟研究进展J.高分子通报,2004,(6)：2230.10 胡增建,柏 萍,傅润芳.量子药理学计算方法的现状和展望J.河南医学研究,1993,2(1)：7376.11 彭晓芳,金一粟,梁逸曾,等.生物化学动力学网络体系的计算机模拟J.计算机与应用化学,2006,23(4)：317323.12 陈 素,刘向明.血竭及其成分龙血素 B 影响背根神经节细胞钠离子通道的计算机模拟研究J.生物医学工程学杂志,2006,23(6)：11721176.13 李海燕,孙 进,何仲贵.药物的人体内肝脏代谢清除率的体外预测J.中国新药与临床杂志,2007,26(9)：702707.14 王丽荣,孙卫民,孙瑞元.药物量效关系的显著性检验J.中国临床药理学与治疗学杂志,1996,1(2)：146148.15 赵筱萍,陈闽军,程翼宇.一种测定天然药物活性成分的 HPLC-DAD 计算分析方法J.高等学校化学学报,2005,26(8)：14101414.16 鲁澄宇,王海燕,吴 铁.应用计算机模拟推演动物急性累计死亡率法J.中国临床药理学与治疗学,2004,9(7)：831834.17 庄笑梅,刘萍霞,张志伟,等.应用计算机和体外模型对系列化合物透膜性质进行早期快速评价结果的比较分析J.中国新药杂志,2008, 17(17)：14861490.18 史道华,陈鹭颖,郑 炜.中药药效研究的数学思考J.中国实验方剂学杂志,2007,13(8)：6668.19 李秀昌,周 蓄,王文龙.中药复方药物研究中的数学方法概述J.长春中医学院学报,2001,17(3)：6263.20 刘雪松,王 毅,程翼宇.一种基于进化学习的中药定量组效关系建模方法J.浙江大学学报,2005,39(4)：495499.21 王 毅,程翼宇.中药组效关系辨识方法学与计算理论研究思路与策略J.中国天然药物,2003,1(3)：178181.22 张志枫,周昌乐,许家佗,等.舌色视觉计算方法在中成药疗效评估中的应用J.上海中医药大学学报,2005,19(3)：4548.23 Luscombe NM, Greenbaum D, Gerstein M. What is bioinformatics? A proposed definition and overview of the fieldJ. Methods Inf Med,2001,40(4)：346348.24 许忠能.生物信息学发展与中草药研究J.中草药,2003,34(6)：481486.25 刘昌孝.系统生物学与中药现代研究(一)J.天津中医药大学学报, 2006,25(3)：115118.26 刘昌孝.系统生物学与中药现代研究(二)J.天津中医药大学学报,2010 年 5 月第 17 卷增刊中国中医药信息杂志123围绝经期综合征的中医治疗研究进展邓氏春红(DANG THI XUAN HONG),刘声乐,何贵翔(南京中医药大学,江苏 南京 210029)关键词：围绝经期综合征；中医疗法；综述中图分类号：R259.886文献标识码：D文章编号：1005-5304(2010)S05-0123-02围绝经期综合征是指妇女在绝经前后由于卵巢功能衰退的内分泌变化所引起的各器官系统的综合症候群,严重影响妇女的身心健康和生活质量。现代医学对围绝经期综合征的治疗主要为激素替代疗法。围绝经期综合征属于中医“绝经前后诸证”、“脏躁”等范畴。近年来,许多医家采用中医药疗法治疗本病,取得了满意的临床疗效,而且不良反应少。笔者现对围绝经期综合征的中医治疗进展综述如下。1分型论治围绝经期综合征尚无公认的统一分型论治标准。国家中医药管理局 1994 年颁布的中医病证诊断疗效标准将该病分为肝肾阴虚、肾阳亏虚两证；卫生部制定的 1997 年版中药新药临床研究指导原则分为阴虚内热、阴虚精亏、阴虚肝旺、肝肾阴虚、阴虚血燥、心肾不交、脾肾阳虚七证。全国高等中医院校统编教材中医妇科学第五、六版均设肾阴虚和肾阳虚两证,第七版教材则增设了肾阴阳两虚证。黄氏1从肾论治,将此病分为肾阴虚、肾阳虚、阴阳两虚。肾阴虚治宜滋阴柔肝、育阴潜阳；肾阳虚治宜温肾扶阳；阴阳两虚治宜补肾扶阳、益养冲任。黎氏2认为本病的发生以肾虚为本,同时涉及肝、脾二脏。在治疗上应着重以补肾法为主,涉及他脏者,则兼而治之。分为肝肾阴虚型和脾肾阳虚型。肝肾阴虚型治以滋补肝肾、填精补髓,方用左归丸(景岳全书)加减；脾肾阳虚型治以温肾健脾、壮腰强骨,方用右归丸(景岳全书)合理中丸(伤寒论)加减。姜坤3从肝论治,认为围绝经期综合征是由于肾气虚衰,天癸将竭,冲任亏损,肝失疏泄,气机不畅所致,指出：肝肾阴虚者宜柔肝,用杞菊地黄丸合二至丸加减；肝郁脾虚者宜疏肝,用逍遥散合甘麦大枣汤加减；肝火炽盛者宜清肝,用滋水清肝饮合百合酸枣仁汤加减；肝郁气滞者宜调肝,用四逆散合失笑散加减；肝阳上亢者宜平肝,用一贯煎合百合地黄汤加减；肾虚肝寒者宜温肝,用暖肝煎合右归丸加减。王氏4从奇经论治,因天癸藏于肾,受肾气盛衰制约,天癸竭即标志肾气虚衰,辨证应在补肾基础上调治奇经。经临床实践总结从以下四方面入手：一表病属二维,治以调和阴阳,以桂通讯作者：何贵翔,Tel：13851770462枝汤为主随症加减；二气病责冲脉,治以理气降逆调冲,常以柴胡疏肝散加减；三血病寻冲任,治以活血益阴、调补兼施,和血方以四物汤为代表,益阴用地黄汤,调补冲任用逍遥散、生化汤、胶艾汤、归脾汤等；四湿病问督脉,治分温补清利,常以白术、茯苓、山药、乌贼骨、荜菝为基本方随症加减。马氏等5将围绝经期综合征分为绝经前期、绝经期、绝经后期三阶段来辨证分型。针对绝经前期的主要病机是肝之阴血亏虚,气血失和,阴虚阳亢,故核心治疗当以补血养阴、调和气血、疏肝潜阳为主,自拟养血调和汤,药用生地黄 20 g,北沙参15 g,枸杞子 30 g,白芍 20 g,麦冬 15 g,女贞子、墨旱莲各 20 g,黄芪 30 g,当归 15 g。针对绝经期的主要病机是冲任空虚,肝肾失调,相火妄动,心肾不交,故核心治疗当以调冲任、益肝肾,自拟肝肾平调汤,药用生地黄、白芍、女贞子、墨旱莲各 20 g,枸杞子 30 g,龟板 20 g,补骨脂、菟丝子各 15 g,知母 20 g,黄柏 15 g,酸枣仁 30 g,合欢花 25 g,五味子 15 g。针对绝经后期的主要病机是肝血肾精亏虚导致脏腑功能紊乱,阴阳平衡失调,故核心治疗当以补益肝肾、调理阴阳为主,自拟燮理汤,药用补骨脂、女贞子、菟丝子各 15 g,淫羊藿 30 g,巴戟天 15 g,仙茅 10 g,肉苁蓉 15 g,生地黄 20 g,枸杞子 30 g,龟板 20 g,酸枣仁 30 g,合欢花 20 g,龙骨 30 g。2专方专药2.1 经方和古方王氏等6用二仙汤治疗围绝经期综合征患者 50 例；另随机选择围绝经期综合征 46 例患者作为对照,用安定 5 mg 每晚 1 次,谷维素 20 mg 每日 3 次,己烯雌酚 0.125 mg 每日 2 次。2 组均治疗 60 d。结果：60 d 时 2 组有效率无显著差异,但 10 d 有效率,治疗组为 76%(38/50),对照组为 21.7%(10/46),认为二仙汤治疗围绝经期综合征的作用快且无不良反应,可作为治疗围绝经期综合征的首选方剂。金氏等7从胆论治围绝经期综合征,用加减蒿芩清胆汤治疗,药物组成：青蒿 1230 g,黄芩、竹茹各1015 g,陈皮、滑石、枳实各 12 g,青黛 6 g,茯苓 1012 g,甘草 3 g,总有效率达 91.48%。郭氏等8用血府逐瘀汤加减治疗围绝经期综合征患者 97 例,方药：当归、生地黄、桃仁、红花、甘草、枳壳、赤芍、柴胡、川芎、桔梗、牛膝、女贞子、墨旱莲、沙参、百合；药量除女贞子、墨旱莲用 50 g,余药用 1520 g,2006,25(4)：191196.28 周玉平,杨 萍.中医寒热证本质研究与系统生物学J.中医研究,27 李 梢.中医药计算系统生物学与寒热证候研究J.世界科学技术2008,21(5)：68.中医药现代化,2007,9(1)：105111.(收稿日期：2009-02-06,编辑：华强)