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2022糖尿病药物治疗（全文）从100多年前胰岛素使用至今 糖尿病的药物治疗发生了巨大变做图 1 ）o从口服药到注射剂，从单一品种到众多选择，从医师经验用药到 循证医学基础上的规范治疗，从以改善血糖为目标的治疗路径到以改 善主要结局为驱动的治疗方案，糖尿病的药物治疗理念发生了巨大变 化。我们基于国内外糖尿病防治指南的变迁，阐述不断更新的糖尿病 治疗理念，并对其背后的循证医学证据进行解析。注：GLP-1RA为胰高糖素样肽-1受体激动剂；DPP-4i为二肽基肽酶IV抑制剂;SGLT2i为钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂图1糖尿病药物研发历程一、以血糖控制为目标的糖尿病治疗路径20世纪中期已经认识到糖尿病的慢性并发症（包括微血管和大血管并 发症）是糖尿病的主要危害。1947年，比利时医师Pirart在布鲁塞 尔的一家诊所建立了糖尿病队列，共纳入4 398例糖尿病患者，每年 评估1次糖尿病神经病变和微血管病变，经过25年的随访研究发现,物均不增加心血管疾病风险。在罗格列酮之后，过氧化物酶体增殖物 激;舌受体(peroxisome proliferator-activated receptor , PPAR ) 激动剂又进行了一系列尝试，PPAR WY双相激动剂aleglitazar因为 增加心血管事件再度折戟，研究也于2014年提前终止。2013 年RININDCANVAS潴42，0.神2014 年IT( 65O(Gi.P 1RA1 4 SAVOR TIMI-53 Saxagliptin (DPP-4i) 16 4922.1EMPA REG Outcome Krnpuylitlozin (SGL'Oi) 7 020.3.1.074*0.99EXAMINE Alopliptin (DPP-4i； 5 380J3.0.76- 1.16TOSCA !T Pioplitazonr fPPARA) 3 371.4.8.0.74- 126SI STAIN 8 Scmayluidc SC (GIT I RA) 3 29721 .0.58*0.95OMNI-ONEXSCFL lixcnaudc (G1T-1RA) 14 752.3.2,0.83* 1.<m)IU.IXAUximatklc (GLP-1RA) 6 068211.17TEC(与 Sitagliptin (DPP-4i) 14 671 vAlcCardio Aleglitazar (PPARA) 7 22621 .U.83- 1.112015 年2017 年viumscvKnugliflozin (SGLT2。PIONEER 6(AROI.INAlunagliptin (DPP-4i)6 103.63.0,84-1.15*EMPLIROR Preservedl.mpaoliBozin (S<；LT2i)5 颊 22«M=09)I:MPA KidneyEmpagliflonn (SGIJTZi)6 609 例H ARMON Y-<)utcomcsAlbn)luiidc(GLP IRA)9 574.1.6,068 0i90CARMEI.INAlunagliptin (DPP 4i)6 97922.0«9-l.l84lAIPEROR-RcdiKcdl .mpa$)ltnozin (SGLT21)3f),1 1O.65 06SCORIlDSxaliflonn (SGLT2i)10 SM.1 *),63-0.882018 年2019 年2020年2021 年2022年DECLARE TIM1 58Dapagliflozin (SGLT2017 164),42,0 JM 1.03DECLARE TIM1 58Dapagliflozin (SGLT2017 164),42,0 JM 1.03Dapa-CKDDapaglifloxin (SGI.T2D4 XM.4.0.51 *U.72soi.cismDI-UVERDapo9liBozin ：SGl.T2i)6 263例已之成闲期研究已终止 在逸行中CREDENCECanaglitlo/in fSGI.T2i)4 40126059 。52注：DPP-4i为二肽基肽酶IV抑制剂；PPARA为过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂；SGLT2i为钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂;GLP-1RA 为胰高糖素样肽-1受体激动剂。方框中的数值依次表示样本量，中位 随访时间(年)以及HR的95%CIO a文章未报道HR ,根据报道随 访结束时事件发生率估算RR的95%CI图2糖尿病药物的心血管结局研究历程。A : 2013至2017年；B : 2018 至 2022 年2015年，首款钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor , SGLT2i )恩格列净的 CVOT 结果(EMPA-REG研究)公布，显示在心血管高危的糖尿病患者中使用恩 格列净，可显著降低主要心血管终点事件(心血管死亡、非致死性心 肌梗死、非致死性卒中)。这一意外惊喜再一次深刻改变了我们对糖 尿病的认识，其后涌现了达格列净、卡格列净、索格列净等一系列 SGLT2i的随机、双盲、对照CVOT结局研究DECLARE研究、CANVAS 研究、SOLOIST-WHF研究均以优效性达到CVOT终点。对糖尿病患 者的心、肾保护作用引起医学界的广泛关注，并进一步扩大到非糖尿 病领域，DAPA-CKD研究、CREDENCE研究显示，无论糖尿病和非 糖尿病患者SGLT2i均有肾脏保护作用。针对心力衰竭的DAPA-HF 研究、EMPEROR-Reduced 研究、CHIEF-HF 研究推动 SGLT2i 写入 心力衰竭管理指南。上述研究本身和二次分析结果，都证明了 SGLT2i 对靶器官的保护作用并不依赖血糖降低水平。胰高糖素样肽-1受体激动剂(glucagon-like peptide-1 receptor agonist , GLP-1RA )类药物的CVOT结果相继发表,利拉鲁肽的 LEADER研究、度拉糖肽的REWIND研究、司美格鲁肽的SUSTAIN 6 研究均显示这类药物的心血管保护作用，同时也显示肾脏保护作用。 这类药物的注射频率也从每日12次逐渐开发出周制剂，极大方便了 患者使用。以上大量的循证医学证据表明，SGLT2i和GLP-1 RA在心血管疾病以 及高危人群中具有显著的心肾保护作用。因此，SGLT2i和GLP-1RA 这两大类药物被欧洲糖尿病研究学会、欧洲心脏病学会、ADA的2019 年指南重点推荐，中华医学会糖尿病学分会的中国2型糖尿病防治 指南（2020年版）也重点推荐，无论HbAic是否达标，优先考虑 靶器官保护，对于合并心血管疾病或高危因素的糖尿病患者首先联合 使用 SGLT2i 或 GLP-1RA。四、结语长期以来，国内外指南均以HbAic达标制定糖尿病药物治疗路径。自 从SGLT2i和GLP-1RA表现出自改善糖尿病患者的心肾结局，糖尿病 治疗理念发生了根本性变化，即以控制血糖为目标的治疗路径转变为 以改善心肾结局为目的的治疗策略。糖尿病治疗理念的变化必将推动 糖尿病药物治疗方案与策略的改变，糖尿病心血管疾病和肾脏疾病出 现转折点，彻底改变糖尿病患者的结局。糖尿病患者血糖控制不佳与糖尿病神经病变、视网膜病变、肾脏病变 等显著相关，该随访研究为深入认识糖尿病慢性并发症提供了有力证 据。Pirart的糖尿病队列研究几乎与心血管疾病的Framingham研究 同时期开始，通过队列研究充分了解了疾病的危险因素，为疾病管理 提供了客观依据。为明确控制血糖是否改善糖尿病的慢性并发症，美国在1961年开展 了 UGDP研究，该研究也是糖尿病并发症控制研究的鼻祖。鉴于当时 糖尿病治疗药物的局限性，该研究将新诊断的糖尿病患者分为生活方 式组、胰岛素注射组、甲苯磺丁服或苯乙双胭治疗组。结果发现，药 物治疗尽管血糖得到显著控制，但微血管和大血管并发症未见显著减 少；反而，甲苯磺丁IK和苯乙双服治疗组患者的心血管死亡率显著增 加。该结果一经公布，引起了学术界巨大争议，也引起美国国会极大 重视，直接导致了苯乙双服的退市，而磺服类药物也在巨大的争议中 更新迭代。难道糖尿病患者的血糖控制不重要甚至增加死亡风险？经过重新审视 UGDP研究，发现该研究的试验设计和结果统计分析均存在重大缺陷。 为此，英国于1977年启动了 UKPDS研究，旨在评价严格控制血糖 是否可使新诊断的2型糖尿病患者大血管和微血管获益。美国于1983 年启动了 DCCT研究，探索在1型糖尿病患者严格控制血糖糖化血红 蛋白(glycated hemoglobin Ar , HbAic) <7.0%对糖尿病微血管、 大血管和神经病变的影响,DCCT结果提示，在1型糖尿病患者中， 应用胰岛素强化降糖可显著减少眼底、肾脏等微血管以及周围感觉神 经、自主神经等神经病变，然而对大血管并发症的改善并不显著。UKPDS研究结果显示,在2型糖尿病患者，氯磺丙版、格列本服或 胰岛素强化降糖治疗组（HbAic为7.0% ）相较于常规治疗组（HbAic 为7.9% ）,显著降低糖尿病视网膜病变、糖尿病肾脏病变；但未见心 肌梗死、卒中等大血管并发症的显著减少，且3组之间的获益并无显 著区别。在干预研究结束后，2项研究均对是否强化降糖的两组进行 了为期10年的随访。虽然干预结束后的第1年，两组的HbAic就开 始趋同，但强化降糖依然显著减少了微血管病变，甚至大血管并发症 如心肌梗死、全因死亡也显著减少。DCCT和UKPDS的系列研究表 明，强化控制血糖能够显著改善糖尿病微血管并发症，并且早期严格 控制血糖，通过代谢记忆作用可实现远期大血管并发症的获益。2项 研究为糖尿病患者血糖控制目标（即HbAic<7.0% ）提供了有力的循 证医学证据。2007年美国糖尿病学会（American Diabetes Association , ADA ）发表的指南首次制定了糖尿病药物治疗路径， 即以HbAic是否达标（7.0% ）作为药物治疗方案调整的重要依据。UKPDS研究结果显示,强化控制HbAic至7.0%并不减少干预期间心 血管疾病的发生，专家们提出可能与血糖控制还不够严格有关。如果 进一步将HbAic控制在6.5%以下，甚至6.0%以下是否可以减少心血 管疾病的发生？为此,21世纪初开展了一系列血糖控制目标值的探索 性研究，包括强化降糖目标值为HbA16.0%的ACCORD研究、 HbAid6.5%的ADVANCE研究、HbAn目标值较对照组降彳氐1.5% 的VADT研究。然而，以上3项多中心大型临床随机对照试验结果均 为阴性，即严格控制血糖，无论HbAic的目标值为6.5%或6.0% ,均 不能减少心血管疾病的发生风险，ACCORD研究反而显示严格降糖可 使患者死亡率显著上升。但对于微血管病变，UKPDS研究的亚组和 ADVANCE研究均显示严格控制血糖(HbAic<6.5% )蛋白尿进一步 显著改善。2009年美国ADA指南血糖控制目标中提到，在糖尿病病 程短、预期寿命长、没有明显心血管疾病的糖尿病患者，HbAic可以 控制在W6.5%。相反，在反复发作的严重低血糖、预期寿命有限、进 展性微血管或大血管疾病的糖尿病患者，HbAic的达标值可以适当放 宽。2010年中国2型糖尿病防治指南首次提出高血糖的药物治 疗路径，也以HbAid7.0%作为血糖达标值选择药物治疗方案。综上，尽管使用降糖药物强化控制血糖不能显著减少大血管并发症和 死亡风险，但强化降糖能够显著减少微血管并发症风险。因此，长期 以来国内外指南均推荐以实现血糖达标的降糖药物治疗方案和路径。二、以血糖、血脂、血压控制为目标的糖尿病综合治疗方案糖尿病患者常常合并高血压和血脂紊乱。大量临床研究表明，严格控 制血压和血脂能够显著减少心血管疾病风险。2003年发表的Steno-2 研究是最早针对2型糖尿病患者开展的综合干预研究，7.8年的随访 结果表明，对糖尿病患者进行血糖、血压、血脂等全面干预能够显著 降低心肌梗死、中风和肾脏疾病事件50%以上。该研究的时代背景是 20世纪末一系列大规模临床试验，显示血管紧张素转化酶抑制剂/血 管紧张素口受体拮抗剂、他汀类药物、阿司匹林能够显著降低心血管 事件风险。以下我们将分别阐述糖尿病患者各种危险因素的控制与获 益。1 .高血压：高血压是心血管终点事件的重要危险因素。最早通过 Framingham队列研究发现，高血压可增加粥样硬化性心血管疾病 23倍，同时发现高血压患者多伴有脂代谢紊乱、胰岛素抵抗、糖耐 量异常和肥胖等代谢性疾病。这些代谢异常也普遍存在于糖尿病患者， 甚至成为糖尿病发生、发展的病理生理学的一部分。同时UKPDS研 究也发现，新诊断的糖尿病患者中，34%血压在160/90 mmHg ( 1 mmHg = 0.133 kPa )以上。糖尿病患者的血压控制在哪个范围可以有 效保护心血管和肾脏等靶器官，减少硬终点的发生，为此学术界进 行了一系列探索。UKPDS 38研究是最早探索在糖尿病患者中严格控 制血压临床价值的研究，干预组的血压控制在150/85 mmHg以内， 相较于对照组血压180/105 mmHg ,显著降低了心血管和肾脏事件 以及死亡率。之后，一系列肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂的降 压药显示出心血管保护作用被广泛报道，有了更多的降压手段。因此, 糖尿病患者是否应该更严格的控制血压成为迫切需要探索的问题。ACCORD研究和ADVANCE研究在探索强化降糖目标值的同时，也 设计了糖尿病患者强化降压目标值的探索研究。ACCORD的血压研究 显示,收缩压控制在120 mmHg以下并不显著减少心血管事件和死 亡率，反而显著增加血压降低的严重不良反应；ADVANCE的血压研 究是在糖尿病患者中加用培口朵普利口引达帕胺，结果显示，该复方药物 将入组患者的收缩压自140 mmHg降低至135 mmHg左右，显著降 低了心肾终点和死亡的发生。SPRINT研究是血压管理的里程碑性研究,然而该研究将合并糖尿病 作为排除标准，使得强化降压至120 mmHg以下具有心血管获益的 结论不能推广至糖尿病患者。我国学者牵头的STEP研究显示，老年 患者收缩压控制在130 mmHg以下具有显著的心血管获益，研究人 群包括19%的糖尿病患者，但糖尿病的亚组分析数据尚未公布。因此, ADVANCE研究显示的收缩压135 mmHg是目前证明糖尿病患者获 益的最低血压控制值。2 .脂代谢紊乱：糖尿病患者的血脂控制尤为重要，因为糖脂代谢紊乱 常相伴发生，包括低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯的升高、高密度脂蛋白胆蛋白胆醇(high-density lipoprotein-cholesterol , HDL-C )的降ffio虽然Framingham研究证明了胆固醇水平的升高与心血管疾病具有显著相关性，但直到1994年发表的辛伐他汀4S研究才证明降低胆 固醇可有效减少心血管死亡；针对该研究的亚组分析显示,对于糖尿 病合并高胆固醇血症的患者，辛伐他汀也可显著减少心血管事件发生， 且比在非糖尿病患者中更为有效。此后他汀类药物更新迭代，产生了 阿托伐他汀、瑞舒伐他汀等重磅药物。随着大量循证医学证据的涌现， 他汀类药物成为心血管疾病治疗的基石药物。超过40岁的糖尿病患 者均应进行他汀类药物治疗，以进行心血管并发症的初级预防，只是 根据不同的危险分层，其药物的强度和降脂目标的严格程度有所差异。 当单用他汀难以达到目标值时，依折麦布可显著降低血脂水平， IMPROVE-IT研究显示，在他汀基础上应用依折麦布可显著降低心血 管事件，且在糖尿病患者中的效应大于非糖尿病患者。对于联用他汀 和依折麦布之后，血脂仍未达标的伴有动脉粥样硬化性心血管疾病极 高危患者，使用PCSK9单抗可进一步降低心血管事件的发生。不同危 险分层的糖尿病患者降脂目标可参照相关指南。甘油三酯升高也是糖尿病患者脂代谢紊乱的常见表现，非诺贝特是常 用的降甘油三酯药物。FIELD研究结果显示，非诺贝特改善心血管主 要终点为阴性，但可显著减少蛋白尿和眼底病变的进展。ACCORD研 究在辛伐他汀的基础上联用非诺贝特是否可减少心血管终点事件的发 生，结果仍然为阴性，因此，不推荐常规对糖尿病患者加用非诺贝特。 近期1项荟萃研究发现，对于糖尿病患者，高甘油三酯是心血管事件 的危险因素，但并不独立于低密度脂蛋白胆固醇，因此，也可以解释 在辛伐他汀的基础上应用非诺贝特并不减少心血管事件的发生。但非 诺贝特治疗空腹甘油三酯超过5.65 mmol/L( 500 mg/dl )是必要的, 因为可有效减少急性胰腺炎的发生。糖尿病患者常伴有HDL-C的降 低，1项孟德尔随机研究结果提示，HDL-C与心肌梗死的发生显著相 关，但低水平的HDL-C并不引起心肌梗死；1项纳入11万人、39 项随机对照试验的荟萃分析显示，在应用他汀的情况下，烟酸、非诺 贝特等升高HDL-C的药物也不能减少心血管终点事件；烟酸联用他 汀类药物并不显著降低心血管事件，反而显著增加药物不良反应的发 生，目前已不作临床推荐。3 .血小板：高凝或血小板激活容易导致“易栓状态"，因而糖尿病患者 容易发生缺血性疾病。对于心血管疾病的二级预防，已有大量证据表 明阿司匹林可显著减低糖尿病患者的心血管事件。在此基础上，对增 用替格瑞洛进行双联抗血小板是否具有更大获益进行了探索。THEMIS研究结果显示，阿司匹林联用替格瑞洛相较于阿司匹林可降 低主要心血管事件的发生，但显著增加主要出血事件的发生，因此该 二级预防方案并未获得指南推荐。但对于一级预防，阿司匹林在糖尿 病患者中的应用中尚存在诸多争议：ASCEND研究发现，对于无明显 心血管病史的糖尿病患者应用阿司匹林可显著减少心血管缺血性事 件，但又显著增加出血事件，因此，建议对出血风险较低的糖尿病患 者可考虑使用阿司匹林预防缺血。在年龄65岁以上无心血管疾病的老年人中，应用阿司匹林增加糖尿病患者的全因死亡(HR = 1.33 , 95%Q为0.971.82 )稍高于非糖尿病患者的全因死亡风险(HR=1.11 , 95%CI为0.981.27 )，差异均 未达到有统计学意义。对于已有稳定性血管粥样硬化的心血管事件高 危糖尿病患者，如何选择有效的抗栓治疗也有研究者进行了探索。 COMPASS研究比较了单用阿司匹林、阿司匹林+利伐沙班、单用利 伐沙班3组干预，显示在每日100 mg阿司匹林基础上加用小剂量利 伐沙班可显著降低主要心血管事件和全因死亡，虽然增加主要出血事 件，但在致死性或颅内出血事件上无差异。因此，对于糖尿病患者进 行“抗栓"治疗多可获益，但要慎重评估出血风险，比较风险获益后予 以恰当的抗凝或抗血小板药物治疗。对于二级预防，单药抗血小板已 得到广泛共识；而对于初级预防，需以患者为中心进行缺血获益与出 血风险的权衡，未来值得进行更多探索。以改善心肾结局为标的糖尿病治疗策略2007年发表的1项荟萃分析发现，罗格列酮在降糖的同时，显著增 加心肌梗死和心血管死亡的发生。这也促成了美国食品药品监督管理 局于2008年要求对新研发的降糖药物进行心血管结局研究 (cardiovascular outcomes trial , CVOT ),虽然导致降糖药物上 市前的成本大幅增加，但也切实避免了药物导致的糖尿病患者不良结 局增加(图2 )。阿格列汀在2013年成为首个通过的降糖新药，达 到CVOT非劣效性检验。其后诸如沙格列汀、西格列汀、利格列汀等 一系列二肽基肽酶IV抑制剂通过了 CVOT的非劣效性检验，这一类药