制药溶出方法有效性评价.ppt
制制药药溶出方法有效性溶出方法有效性评评价价现在学习的是第1页，共97页溶出分析课程1.1.导言导言2.2.溶出装置类型溶出装置类型3.3.转蓝法与浆叶法的合格评价转蓝法与浆叶法的合格评价(装置装置-1-1与装置与装置-2)-2)4.4.溶出方法的建立溶出方法的建立5.5.溶出方法的验证溶出方法的验证 分析分析 自动化自动化6.6.常见问题和解决方案常见问题和解决方案现在学习的是第2页，共97页导言课程目标课程目标 溶出方法背景的理解溶出方法背景的理解 溶出的目的溶出的目的 影响溶出的规范影响溶出的规范 溶出方法的验证溶出方法的验证 常见问题和解决方案常见问题和解决方案现在学习的是第3页，共97页内容范围 合成的小分子药物合成的小分子药物 溶出方法的严正因阶段不同而不同溶出方法的严正因阶段不同而不同 符合国际药品协调组织符合国际药品协调组织(ICH)(ICH)申报规定的新药和简化药物申报规定的新药和简化药物现在学习的是第4页，共97页背景-1 五十年代中期五十年代中期体外实验方法的建立，目标是建立药物的生物体外实验方法的建立，目标是建立药物的生物等效性标准等效性标准 19701970年年P PERNARWOSKIERNARWOSKI提出的摇蓝法在美国药典中采纳提出的摇蓝法在美国药典中采纳 摇蓝法对某些剂型不适用摇蓝法对某些剂型不适用 POOLEPOOLE提出浆叶法作为一种可供选择的方法提出浆叶法作为一种可供选择的方法 从此溶出方法成为表征药物性能的一种很有价值的体外方从此溶出方法成为表征药物性能的一种很有价值的体外方法法现在学习的是第5页，共97页背景-2 定义定义 溶出方法的功用溶出方法的功用 检察药物物化性质的改变检察药物物化性质的改变 检察药物在制剂和生产过程中的变化检察药物在制剂和生产过程中的变化 IVIVCIVIVC 可以了解不同剂型的药物释放速度可以了解不同剂型的药物释放速度 现在学习的是第6页，共97页溶出方法课程1.导言2.溶出装置类型3.转蓝法与浆叶法的合格评价(装置-1与 装置-2)4.溶出方法的建立5.溶出方法的验证-分析-自动化6.常见问题和解决方案现在学习的是第7页，共97页容溶出装置容溶出装置-1 1装置-1:也称为蓝子，该装置包含一个带盖的用玻璃或者其它惰性透明的材料制作的容器、一个马达、一个金属驱动轴和一个筒壮的蓝子现在学习的是第8页，共97页溶出装置溶出装置 1 1(图示图示)现在学习的是第9页，共97页溶出装置溶出装置 2 2溶出装置-2：也称作浆叶，与转蓝装置相同，但是包含一个由一个刀片组成的浆叶，轴则用于搅拌单元现在学习的是第10页，共97页溶出装置溶出装置-2 2(图示图示)现在学习的是第11页，共97页溶出装置溶出装置-3 3溶出装置：也称作往复式圆缸，包含一套圆筒形状、扁平底部的玻璃容器，一套玻璃往复式圆缸、不锈钢配件（316类型或相当型号）、一些用不吸附和反应惰性材料制作并适合安装在往复式圆缸两端的视窗、一个使圆缸在玻璃容器内做往复运动的马达和驱动装置、以及水平附加在不同排的容器上的网复式圆缸。现在学习的是第12页，共97页溶出装置溶出装置-3 3(图示图示)现在学习的是第13页，共97页溶出装置溶出装置-4 4溶出装置-4：也称作穿流池，该装置包含一个容器和一个传输溶出介质的泵、一个穿流池和一个可以保持溶出介质在37 0.5C.的恒温水浴。现在学习的是第14页，共97页溶出装置溶出装置-4(4(图示图示)现在学习的是第15页，共97页溶出装置溶出装置-5 5溶出装置-5：也称作圆盘上置浆叶，是在溶出装置-2的基础上，增加一个装载容器之下用来支撑透皮吸收系统的一个不锈钢圆盘。现在学习的是第16页，共97页溶出装置溶出装置-5(5(图示图示)现在学习的是第17页，共97页溶出装置溶出装置-6 6溶出装置-6：也称做圆缸，在装置-1的基础上，把蓝子和轴用一个不锈钢圆筒状搅拌单元来取代，并在测试过程中保持37 0.5C恒温。.现在学习的是第18页，共97页溶出装置溶出装置-6(-6(图示图示)现在学习的是第19页，共97页溶出装置溶出装置-7 7溶出装置-7：也称作往复式承受装置，包含一套体积校正过的用玻璃或其它惰性材料制作的溶液容器、一个使圆缸在玻璃容器内做垂直往复运动并指示系统相对于不同排的容器的水平位置的马达和驱动装置、以及一套样品支撑装置。现在学习的是第20页，共97页溶出装置溶出装置-7 7(图示图示)现在学习的是第21页，共97页溶出分析课程1.1.导言导言2.2.溶出装置类型溶出装置类型3.3.转蓝法与浆叶法的合格评价转蓝法与浆叶法的合格评价(装置装置-1-1与装置与装置-2)-2)4.4.溶出方法的建立溶出方法的建立5.5.溶出方法的验证溶出方法的验证 分析分析 自动化自动化6.6.常见问题和解决方案常见问题和解决方案现在学习的是第22页，共97页装置的合格评价 1/2vv合格评价的背景知识合格评价的背景知识vv安装的合格性评价安装的合格性评价vv操作的合格性评价操作的合格性评价vv性能的合格性评价性能的合格性评价现在学习的是第23页，共97页合格评价的背景vv确保溶出装置在使用中保持高度的一致性能和准确性能确保溶出装置在使用中保持高度的一致性能和准确性能vv美国美国FDA-cGMPFDA-cGMP规定要求按照已经建立的书面程序对规定要求按照已经建立的书面程序对实验室仪器进行定期校正实验室仪器进行定期校正vv合格性评价系列内容合格性评价系列内容安装的合格性评价安装的合格性评价操作的合格性评价操作的合格性评价性能的合格性评价性能的合格性评价现在学习的是第24页，共97页安装的合格性评价vv校正校正被校正装置中的特殊部位被校正装置中的特殊部位vvSOPsSOPsvv支持系统支持系统vv计算机控制系统计算机控制系统vv周边条件周边条件vv设备资讯设备资讯现在学习的是第25页，共97页操作的合格性评价vv系统的适用性系统的适用性被校正装置中的特殊部件被校正装置中的特殊部件vv自动自动-手动程序手动程序现在学习的是第26页，共97页性能的合格性评价v转速v晃动v轴中调节v温度v浆叶高度v振动v拆解片剂v非拆解片剂vv尽管没有对尽管没有对“定期定期”或或”合适的区间合适的区间”有精确定义，但是在药厂中普遍每有精确定义，但是在药厂中普遍每6 6个月对仪器个月对仪器进行一次校正。进行一次校正。现在学习的是第27页，共97页转速v实际转速应该不超过设定转速的 4%。这可以用一个机械或光学测速表来检验。现在学习的是第28页，共97页晃动v说明书要求每一个轴的中线不能超出溶出烧杯中的圆筒中线1毫米。晃动产生的位移如果不超过2毫米就满足溶出装置的说明要求。现在学习的是第29页，共97页轴中v轴中-转动的轴中线不应该超离溶出装置轴中线的 2毫米v这可以用一般的测中仪检验。现在学习的是第30页，共97页温度v每一个容器都需要保持37C 0.5C的恒温。v这可以用校正过的NIST温度计来检测。现在学习的是第31页，共97页浆叶/篮体高度v浆叶或篮体高度应该以可同时容纳所有转轴的高度为准。v注意要保持测表在一个垂直位置上。现在学习的是第32页，共97页振动v采用稳定的实验台或桌子来减少振动。减少震动v使用风扇、泵等振动部件的机械设备不应该放置在附近。现在学习的是第33页，共97页校正用药片v分解片剂强的松片剂10毫克 新版USP批号v非分解片剂水杨酸片剂300毫克新版USP批号现在学习的是第34页，共97页校正过程的误差来源v介质的不平衡（例如除气泡问题）使用即时平衡后的介质v机械和振动问题搬离振动原如风善、泵等轴偏斜v自动化经常进行相应的手动对比检验现在学习的是第35页，共97页校正过程的误差来源v片剂把校正同用药片储藏在原装容器并放置在干燥的环境v参比标准使用最近批号的USP参比标准并适当干燥v过滤不要使用离心 立即过滤块状物v浆叶和篮检查转轴和蒸发盖现在学习的是第36页，共97页美国药典装置-1现在学习的是第37页，共97页美国药典装置-2 现在学习的是第38页，共97页溶出方法的建立 涉及一个涉及一个”2”2步骤步骤”过程过程 样品制备样品制备 样品分析样品分析 样品既或可直接分析样品既或可直接分析,或在分析前进行进一步的处理或在分析前进行进一步的处理 新化学实体药物新化学实体药物(NCEs)(NCEs)通常制剂成片剂或胶囊通常制剂成片剂或胶囊 线性拓延将用于评价更特殊的药物传输系统线性拓延将用于评价更特殊的药物传输系统 标准胶囊和片剂使用常见的美国药典装置标准胶囊和片剂使用常见的美国药典装置-1(-1(浆叶装置浆叶装置)或装或装置置-2(-2(转篮装置转篮装置)现在学习的是第39页，共97页样品制备总论-1 把500-1000毫升的溶出介质引入 容器之中保持温度 370.5C检测整个装置（转篮或者浆叶）与转轴的协调把装置调节到特定转速按照法定程序，检测整个装置与转轴的接合覆盖容器避免溶出介质蒸发现在学习的是第40页，共97页样品制备总论-2使用使用转篮转篮法法时时，样样品需置放于干燥的品需置放于干燥的篮篮中，并使中，并使篮篮与偶合与偶合盘盘协调协调，然后，然后调调低到特定位置并立即开始低到特定位置并立即开始转动转动使用使用浆浆叶法叶法时时，样样品可以浸入容器底部，并按照特定品可以浸入容器底部，并按照特定转转速立即开速立即开动动如果需要使用浸泡器，如果需要使用浸泡器，样样品先放入浸泡器中，并使得浸品先放入浸泡器中，并使得浸泡器可以浸入容器底部泡器可以浸入容器底部小心收集样品，过滤然后分析滤出液小心收集样品，过滤然后分析滤出液计算在特定时间内溶解的样品数量并按照百分比进行标计算在特定时间内溶解的样品数量并按照百分比进行标定定现在学习的是第41页，共97页浆叶法与转篮法的药典要求-1现在学习的是第42页，共97页浆叶法与转篮法的药典要求-2现在学习的是第43页，共97页浆叶法与转篮法的药典要求-3现在学习的是第44页，共97页浆叶法与转篮法的药典要求-4现在学习的是第45页，共97页浆叶法与转篮法的药典要求-5现在学习的是第46页，共97页浆叶法与转篮法的药典要求-6现在学习的是第47页，共97页浆叶法与转篮法的药典要求-7现在学习的是第48页，共97页浆叶法与转篮法的药典要求-8 注意事项:美国药典允许1、2、4升的额定容积，欧洲药典和日本药典不允许美国药典要求使用拆解和非拆解药片来校正装置，欧洲和日本药典则不必各药典允许的添加剂不一样各药典要求的浸泡器不一样按照法定程序测试整个装置相对于转轴的协调数据解释：美国药典 S1,S2,S3 相对于 欧洲/日本药典现在学习的是第49页，共97页浆叶法与转篮法的药典要求-9注意事项:v某些特征用于溶出装置的普通性能的系统检查。现在学习的是第50页，共97页根据制剂参数选择装置/介质-1v制剂的自然属性决定溶出装置的类型v药品的表态：片剂还是胶囊?v需要浸泡器吧？v在溶出介质中DS有多稳定？v是IR剂型还是ER剂型？v是透皮吸收贴片吗？现在学习的是第51页，共97页根据制剂参数选择装置/介质-2v美国药典1、2通常适用于IR剂型v美国药典3 通常适用于ER剂型、缓释规格（多重pH和时间点）v低剂量DP可以通过低体积（例如100-200毫升容器）测试方法进行穿流分析v一个装置一旦选定后且证明是合适的，在验证过程中不需要做进一步的评价现在学习的是第52页，共97页根据制剂参数选择装置/介质-3v常用介质：水、0.1N HCl,各种pH缓冲液v水-常用，但是应该尽量避免使用原因：pH值易受制剂组分影响，致使数据改变 v0.1N HCl 常用原因：可以模仿胃部的酸性环境现在学习的是第53页，共97页根据制剂参数选择装置/介质-4v其它介质:pH 4.5 或 6.8的缓冲液v水 常用，但是应该尽量避免使用模仿病人（空腹或满腹）期望的胃部状况改进缓释数据和/或减少歧义v表面活性剂(例如聚山梨醇酯80)加入后以改进溶出特性现在学习的是第54页，共97页影响选择介质的因素vDS的溶解度v制剂剂型的自然属性v药物分子的化学结构vDS物理化学结构现在学习的是第55页，共97页溶出介质的除气泡-1v除气泡之所以重要是因为气泡可以影响DS的释放速度v溶出方法原则上应该与除气泡无关v减少除气泡的影响:需要通过实验来说明除气泡程度的不同将不会严重地改变结果v表面活性剂不应该除气泡v3 个技术:真空过滤、氦气驱气泡、加热和超声现在学习的是第56页，共97页溶出介质的除气泡-2v真空：常在加热/非加热过滤后，采用水管吸气法建立低真空水压改变和抽真空时间的不同会影响除气泡效果v氦气驱气泡:如同在HPLC仪器中驱赶和置换空气驱气泡时间比较重要v加热：很少采用。加热介质超过37C并施以同时搅拌驱赶溶解的空气 温度和时间区间很重要v超声波现在学习的是第57页，共97页溶出介质的除气泡-3v氧气水平可以用来指示除气泡的有效程度v除气泡应该在介质使用前进行。如果无法在使用前进行，需要建立一套氧气水平、除气泡和时间的试验数据。现在学习的是第58页，共97页转动速度v篮子的转速可达每分钟1000转，浆叶常用每分钟5-75转。v在验证期间，转速改变10%以便测试可以方法的稳定性现在学习的是第59页，共97页样品收集-1v需要考虑的因素从溶出容器中取等量的样品过滤等量的样品v自动取样相对于手动取样v需要建立取样的等当性质v在自动取样中从试管中转移取样时要把偏差控制在可以接受的水平。现在学习的是第60页，共97页样品收集-2v根据程度不同，实施一个减少样品转移的过程方法。v试管吸附会造成取样误差，因此可以仅限于手工取样。v取样管可以改变容器中的流体力学在比较自动和手动取样时需要考虑原则上，取样管只在取样时没入容器中现在学习的是第61页，共97页过滤v不溶解辅料需要在分析前过滤掉v应该进行并纪录适当的回收以检查偏差原因v取样后应立即进行过滤现在学习的是第62页，共97页采用非美国药典做法的效应v在方法建立或验证过程中需要涉及一些非法定做法（例如采用非额定的容器和浸泡器）v为什么一定要采用非法定装置需要加以说明和论证现在学习的是第63页，共97页清洗的验证v通过使用”空白”操作来确定容器的清洗程序是恰当的v独特的清洗程序需要在方法建立和验证时鉴定并包括在最后的测试程序中现在学习的是第64页，共97页取样程式化-1v实验设计可以用于最后的验证步骤v将可以研究所有或部分前面讨论的参数v通过表格4.4来说明v总结实验设计数据现在学习的是第65页，共97页取样程式化-2现在学习的是第66页，共97页溶出方法的验证提纲v目的和策略v重要的严正参数v溶出重要事项v样品分析重要事项v例子现在学习的是第67页，共97页溶出测试的目的v检察制剂和过程的变化(质量控制)v比较具有不同制剂和过程的药品(产品开发)v溶出的速度(体外)应该可以反映高药物在人体(体内)释放/吸收的速度现在学习的是第68页，共97页溶出方法验证的策略-1 验证是对一种设定的测试方法的性能进行评估验证是对一种设定的测试方法的性能进行评估 一套完整的数据结果可以支持该测试方法在其应用领域的适用一套完整的数据结果可以支持该测试方法在其应用领域的适用性性 需要一个明确设定的计划来确保获得有效的、完整的和没有偏需要一个明确设定的计划来确保获得有效的、完整的和没有偏差的一套验证数据差的一套验证数据 计划需要包括策略、实验和标准计划需要包括策略、实验和标准现在学习的是第69页，共97页溶出方法验证的策略-2 策略策略 确定哪些性能特征药品需要评估确定哪些性能特征药品需要评估 实验实验 如何评估每一个性能特征如何评估每一个性能特征 标准标准 期望的最低性能标准是什么？期望的最低性能标准是什么？现在学习的是第70页，共97页溶出方法验证的策略-3 验证方案验证方案 高度推荐首先定义实验和接受的标准高度推荐首先定义实验和接受的标准 方案的实验方案的实验 包括样品制备和样品分析的评估包括样品制备和样品分析的评估现在学习的是第71页，共97页验证要求特征要求特征要求准确度+检测极限-精确度定量极限-重复性+中间态+1线性+专属性+范围+表示该特征通常需要评估-表示该特征通常不需要评估-1 进行了重复性检查，中间态精确度就不需要做了现在学习的是第72页，共97页验证的重要参数v溶出不同的除气泡方法 pH对介质的效应不同的每分钟转数自动相对于手动取样（过滤方式）采用非美国药典做法的效应(例如使用非额定容器、蒸发气帽、不同的浸泡器等)清洗现在学习的是第73页，共97页验证的重要参数v高效液相色谱HPLC/紫外光谱UV 分析线性准确度精确度范围稳定性专属性 现在学习的是第74页，共97页验证参数分析v线性使用新鲜的标准溶液来覆盖要测的浓度范围单时间点数据收集25%到125%响应对浓度作图视图检查、相关系数检查、剩余误差平方和检查、Y轴截距检查现在学习的是第75页，共97页验证参数分析v线性修改释放产物的溶出情况:在规定范围的在规定范围的+/-20%(例如，对于20%到90%的释放情况，线性范围应该在0%到 110%之间)现在学习的是第76页，共97页验证参数分析v准确度使用已知浓度的标准溶液进行溶出测试(例如安慰剂）确定因取样和分析溶液造成的任何偏差对于溶出情况，需要在不同浓度下来确定准确度理论%现在学习的是第77页，共97页验证参数分析 v精确度 重复性：六次重复使用相同的仪器（n=6)中间精度：使用不同的一起做不同的分析（2 x n=6）不能区别方法差异与药片到药片的差异精确度最坏的情况（包含有药片到药片、取样和分析的差异）现在学习的是第78页，共97页验证参数分析v精确度修改释放融溶出情况：确定多时间点的数据收集标量化数据消除一个药片到另一个药片的偏差一个批号到另一个批号的偏差只能在研究阶段使用现在学习的是第79页，共97页验证参数分析标量化(以一个药片到另一个药片的偏差为例）时间时间%溶出百分比溶出百分比现在学习的是第80页，共97页验证参数分析标量化(一个批号到另一个批号的偏差一个批号到另一个批号的偏差)现在学习的是第81页，共97页验证参数分析v适用范围:从数据结果的线性、准确度、精确度几个方面决定方法的适用范围单点溶出适用范围跨度从25%到 125%修改释放制剂的溶出情况下允许在规定范围的+/-20%现在学习的是第82页，共97页验证参数分析v稳定性高效液相色谱（HPLC）分析柱子、流动相、波长类似于HPLC 强度/相关物质纯度溶液稳定性在不同日子分析溶液在相同日子分析陈溶液和新鲜溶液现在学习的是第83页，共97页验证参数分析vRobustnessUV analysis wavelength accuracy,wavelength repeatabilitydiluting solvent(pH,concentration)solution stabilitybubble formation in zipper现在学习的是第84页，共97页验证参数分析v专属性HPLC分析:排除辅料和系统干扰所能达到的对药物的分辨率UV 分析：安慰剂对UV的吸收与方法稳定性无关 现在学习的是第85页，共97页进行方法验证前的注意事项v溶出:使用哪种取样方法(自动还是手动?)需要采用非美国药典方法吗?标明重要参数(如蒸发损失、除气泡方法）标明方法验证使用合适的样品批号（例如该批号样品含量具有一致性）现在学习的是第86页，共97页进行方法验证前的注意事项v分析:方法的浓度范围（例如溶出范围）HPLC 的峰高和峰面积标明重要验证参数HPLC:柱子和流动相的有机试剂百分比UV:波长准确度/重现性标明合适的系统适用性参数单时间点或多时间点的数据精度现在学习的是第87页，共97页溶出方法验证现在学习的是第88页，共97页负偏差的可能原因v不同浓度具有不同偏差:浓度范围的非线性方法稳定性不够-方法变化v在浓度范围出现持续的负偏差过滤器或试管的吸附影响HPLC柱子和进样器的的滞留强度变化(例如，稳定强度下降)现在学习的是第89页，共97页验证小结-1现在学习的是第90页，共97页验证小结-2现在学习的是第91页，共97页验证小结-3现在学习的是第92页，共97页1.1.导言导言2.2.溶出装置溶出装置3.3.装置装置-1-1与装置与装置-2-2的合格检查的合格检查4.4.溶出方法的建立溶出方法的建立5.5.溶出方法的验证溶出方法的验证6.6.常见问题和解决方案常见问题和解决方案溶出课程现在学习的是第93页，共97页常见问题和解决方案常见问题和解决方案Negative BiasNegative Bias现在学习的是第94页，共97页负偏差可能原因v不同浓度具有不同偏差:浓度范围的非线性方法稳定性不够-方法变化v在浓度范围出现持续的负偏差过滤器或试管的吸附影响HPLC柱子和进样器的的滞留强度变化(例如，稳定强度下降)现在学习的是第95页，共97页常见问题和解决方案-2正偏差正偏差现在学习的是第96页，共97页造成正偏差的可能原因v不一致的正偏差来自辅料的干扰(与释放成比例)介质的蒸发损失(改变释放中使用的24小时实验方法因时间长会导致该问题)现在学习的是第97页，共97页
