药剂学第二章药物溶液的形成理论课件.ppt

药剂学第二章药物溶液的形成理论第1页，此课件共54页哦目目录录135药用溶剂的种类及性质药用溶剂的种类及性质药物的溶解度与溶出速度药物的溶解度与溶出速度药物溶液的性质与测定方法药物溶液的性质与测定方法第2页，此课件共54页哦内内 容容 提提 要要 l药物溶液的形成是制备液体制剂的基础，药用溶药物溶液的形成是制备液体制剂的基础，药用溶剂的选择有一定的要求。尤其是注射用非水溶剂，剂的选择有一定的要求。尤其是注射用非水溶剂，其种类、用量均受限制。药物的溶解性是决定能其种类、用量均受限制。药物的溶解性是决定能否形成溶液剂的首要条件。否形成溶液剂的首要条件。l因此，本章对药物在溶剂中的溶解度及其影响因素、因此，本章对药物在溶剂中的溶解度及其影响因素、增溶方法、测定方法等进行了讨论；药物溶液的性质增溶方法、测定方法等进行了讨论；药物溶液的性质必须满足药用部位的要求，渗透压、必须满足药用部位的要求，渗透压、pH、pKa、表表面张力、粘度、澄明度等是液体制剂的重要质量面张力、粘度、澄明度等是液体制剂的重要质量指标。指标。l结合药典的要求对其测定方法及原理作简要说明，而结合药典的要求对其测定方法及原理作简要说明，而有些内容在其它相关章节里进行介绍。有些内容在其它相关章节里进行介绍。第3页，此课件共54页哦第一节第一节 药用溶剂的种类和性质药用溶剂的种类和性质药物溶液的形成是制备液体制剂的基础，药物溶液的形成是制备液体制剂的基础，以溶液状态使用的制剂：以溶液状态使用的制剂：l注射剂；注射剂；l内服的有：合剂、芳香水剂、糖浆剂、溶内服的有：合剂、芳香水剂、糖浆剂、溶液剂和酊剂等；液剂和酊剂等；l外用的有：洗剂、搽剂、灌肠剂、含漱剂、外用的有：洗剂、搽剂、灌肠剂、含漱剂、滴耳剂、滴鼻剂等；滴耳剂、滴鼻剂等；l高分子溶液高分子溶液第4页，此课件共54页哦一、药用溶剂的种类一、药用溶剂的种类（一）水（一）水l水是常用的极性溶剂，其理化性质稳定，水是常用的极性溶剂，其理化性质稳定，有很好的生理相容性，根据制剂的需要有很好的生理相容性，根据制剂的需要制成注射用水、纯化水与制药用水使用。制成注射用水、纯化水与制药用水使用。（二）非水溶剂（二）非水溶剂l醇类与多元醇；醚类；酰胺类；酯类；醇类与多元醇；醚类；酰胺类；酯类；植物油类；亚砜类。植物油类；亚砜类。第5页，此课件共54页哦l1.醇醇类类如如乙乙醇醇、丙丙二二醇醇、甘甘油油、1，3-丁丁二二醇醇、异异丙丙醇醇、聚聚乙乙二二醇醇-200、-300、-400、-600、苯苯甲甲醇醇等等。这这类类溶溶剂剂多多数数能能与与水混合。水混合。l2.二二氧氧戊戊环环类类如如甲甲醛醛缩缩甘甘油油、4-羟羟甲甲基基-1，3二二氧氧戊戊环环、5-羟羟基基-1，3二氧戊环等，能与水、乙醇、酯类混合。二氧戊环等，能与水、乙醇、酯类混合。l3.醚醚类类如如四四氢氢糠糠醛醛聚聚乙乙二二醇醇醚醚、二二乙乙二二醇醇二二甲甲基基醚醚，能能与与水混合，并溶于乙醇、甘油。水混合，并溶于乙醇、甘油。l4.酰酰胺胺类类如如二二甲甲基基甲甲酰酰胺胺、二二甲甲基基乙乙酰酰胺胺、正正-（羟羟乙乙基基)乳乳酰酰胺胺、N,N-二二乙乙基基乳乳酰酰胺胺、N,N-二二乙乙基基吡吡啶啶酰酰胺胺等等，能能与与水混合，易溶于乙醇中。水混合，易溶于乙醇中。第6页，此课件共54页哦l5.酯酯类类如如三三醋醋酸酸甘甘油油酯酯、乳乳酸酸乙乙酯酯、油油酸酸乙乙酯酯、乙酰丙酸丁酯、苯甲酸苄酯、肉豆蔻酸异丙酯等。乙酰丙酸丁酯、苯甲酸苄酯、肉豆蔻酸异丙酯等。l6.植植物物油油类类如如豆豆油油、玉玉米米油油、芝芝麻麻油油、花花生生油油、红红花花油等，作为油性制剂与乳剂的油相。油等，作为油性制剂与乳剂的油相。l7.亚砜类亚砜类如二甲基亚砜，能与水、乙醇混溶。如二甲基亚砜，能与水、乙醇混溶。第7页，此课件共54页哦二、药用溶剂的性质二、药用溶剂的性质l溶剂的极性直接影响药物的溶解度。溶剂的极性大小常溶剂的极性直接影响药物的溶解度。溶剂的极性大小常以以介电常数介电常数和和溶解度参数溶解度参数的大小来衡量。的大小来衡量。（一）介电常数（一）介电常数(dielectricconstant)l溶剂的介电常数表示在溶液中将相反电荷分开的能溶剂的介电常数表示在溶液中将相反电荷分开的能力，它反映溶剂分子的极性大小。力，它反映溶剂分子的极性大小。l介电常数借助电容测定仪，通过测定溶剂的电容值介电常数借助电容测定仪，通过测定溶剂的电容值C求求得：得：=C/C=C/C0 0l介电常数大的溶剂的极性大，介电常数小的极性小。介电常数大的溶剂的极性大，介电常数小的极性小。C0电容器在真电容器在真空时的电容值，空时的电容值，常以空气为介质常以空气为介质测得的电容值代测得的电容值代替，通常测空气替，通常测空气的介电常数接近的介电常数接近于于1。第8页，此课件共54页哦一些溶剂的介电常数（一些溶剂的介电常数（20）溶剂溶剂介电常数介电常数溶剂溶剂介电常数介电常数H2SO4110C4H9OH17.8HCONH2109C5H5N12.5H2O80.4ClCH2CH2Cl10.65HCOOH57.9CH3COOH6.15H2NNH253.0C6H5Cl5.71HCON(CH3)237.6CHCl35.00CH3OH33.6C6H62.28C2H5OH25.1CCl42.24CH3COCH321.2n-C6H141.89(CH3CO)2O20.0没有啊没有啊没有啊没有啊没有啊没有啊第9页，此课件共54页哦物质的溶解性与溶剂介电常数物质的溶解性与溶剂介电常数溶溶剂剂的的介介电电常常数（近似值）数（近似值）溶剂溶剂溶质溶质极极80水水无机盐无机盐,有机盐有机盐水水性性50二醇类二醇类糖糖,鞣质肥鞣质肥溶溶递递30甲醇甲醇,乙醇乙醇蓖麻油蓖麻油,蜡蜡性性减减20醛醛,酮酮,氧化物氧化物树脂树脂,挥发油挥发油递递5己己烷烷,苯苯,四四氯氯化化碳碳,乙乙醚醚,石油醚石油醚脂脂肪肪,石石蜡蜡,烃烃类类,汽油汽油减减0矿物油矿物油,植物油植物油第10页，此课件共54页哦二、药用溶剂的性质二、药用溶剂的性质l溶解度参数是溶解度参数是表示同种分子间的内聚力，也是表表示同种分子间的内聚力，也是表示分子极性大小的一种量度。溶解度参数越大，极示分子极性大小的一种量度。溶解度参数越大，极性越大。性越大。（二）溶解度参数（二）溶解度参数(solubilityparameter)Ei是分子间的内聚能；是分子间的内聚能；Vi是物质在液态时的摩尔体是物质在液态时的摩尔体积；积；是溶解度参数。是溶解度参数。Hv是摩尔气化热；是摩尔气化热；R是摩尔气是摩尔气体常数；体常数；T是热力学温度。是热力学温度。l两组分的溶解度参数越接近，他们越能互溶。两组分的溶解度参数越接近，他们越能互溶。i=(Ei/Vi)1/2；Ei=Hv-RT；i=(Hv-RT)/Vi1/2由于整个生物膜的由于整个生物膜的 i平均平均值值(21.070.82与正辛醇与正辛醇的的 i值值(21.07)接近，因接近，因而正辛醇常用来模拟生而正辛醇常用来模拟生物膜相求分配系数的一物膜相求分配系数的一种溶剂。种溶剂。第11页，此课件共54页哦一些溶剂与药物的溶解度参数一些溶剂与药物的溶解度参数液体液体V/cm3/mol/J1/2/cm3/2正己烷正己烷131.614.93乙醚乙醚104.815.75环己烷环己烷108.716.77四氯化碳四氯化碳97.117.80甲苯甲苯106.818.20乙酸乙酯乙酸乙酯98.518.20苯苯89.418.61氯仿氯仿80.719.02第12页，此课件共54页哦丙酮丙酮74.020.04二硫化碳二硫化碳60.020.46正丁醇正丁醇91.523.11正辛醇正辛醇157.721.07醋酸醋酸57.626.59乙醇乙醇58.526.59甲醇甲醇40.729.66二甲基亚砜二甲基亚砜71.326.591,2-丙二醇丙二醇73.630.27甘油甘油73.336.20水水18.047.86第13页，此课件共54页哦一些药物的摩尔体积与溶解度参数一些药物的摩尔体积与溶解度参数一些药物的摩尔体积与溶解度参数一些药物的摩尔体积与溶解度参数晶体晶体V/cm3/mol/J1/2/cm3/2苯甲酸苯甲酸10421.89咖啡因咖啡因14428.84对羟基苯甲酸甲酯对羟基苯甲酸甲酯14524.14萘萘12319.64苯巴比妥苯巴比妥13725.77磺胺嘧啶磺胺嘧啶18225.57甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲22922.30第14页，此课件共54页哦第二节第二节 药物溶解度与溶出速度药物溶解度与溶出速度l溶解度溶解度(solubility)系指在一定温度（气体在一定压力）系指在一定温度（气体在一定压力）下，在一定溶剂中达饱和时溶解的最大药量，是反映下，在一定溶剂中达饱和时溶解的最大药量，是反映药物溶解性的重要指标。药物溶解性的重要指标。l有两种表示方法：有两种表示方法：1.溶解度常用一定温度下溶解度常用一定温度下100g溶剂中（或溶剂中（或100g溶液或溶液或100ml溶液）溶解溶质的最大克数来表示；溶液）溶解溶质的最大克数来表示；2.溶解度也可用物质的摩尔浓度溶解度也可用物质的摩尔浓度mol/L表示。表示。一、药物的溶解度一、药物的溶解度药物溶解度有七种提法：极药物溶解度有七种提法：极易溶解、易溶、溶解、略溶、易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、极微溶解、几乎不溶微溶、极微溶解、几乎不溶或不溶。或不溶。（一）药物溶解度的表示方法（一）药物溶解度的表示方法第15页，此课件共54页哦例例如如咖咖啡啡因因在在20水水溶溶液液中中溶溶解解度度为为1.46%，即即表表示示在在100g水水中中溶溶解解1.46g咖咖啡啡因因时时溶溶液液达达到到饱饱和和。各各国国药药典典中中常常以以近近似似溶溶解解度度的的术术语语（如如，1g药药物物所所需需溶溶剂剂量量ml）表表示示：极极易易溶溶解解(1:1)；易易溶溶(1:10)；溶溶解解(1:30)；略略溶溶(1:100)；微微溶溶(1:1000)；极极微微溶溶(1:10000)；不不溶溶(1:10000)。药药物物的的溶溶解解度度数数据据可可查查阅阅各各国国药药典典、默默克克索索引引(TheMerkIndex)、专专门门性性的的溶溶解解度度手手册册等等。对对一一些些查查不不到的药物溶解度数据，就需要通过实验测定。到的药物溶解度数据，就需要通过实验测定。第16页，此课件共54页哦（二）溶解度的测定方法（二）溶解度的测定方法1.1.药物的特性溶解度及测定方法药物的特性溶解度及测定方法l药物的特性溶解度药物的特性溶解度（intrinsicsolubility）是指药是指药物不含任何杂质，在溶剂中不发生解离或物不含任何杂质，在溶剂中不发生解离或缔合，也不发生相互作用时所形成饱和溶缔合，也不发生相互作用时所形成饱和溶液的浓度，是药物的重要物理参数之一。液的浓度，是药物的重要物理参数之一。l对新化合物而言更有意义。对新化合物而言更有意义。第17页，此课件共54页哦1.1.药物的特性溶解度及测定方法药物的特性溶解度及测定方法l特性溶解度的测定是根据相溶原理图来确特性溶解度的测定是根据相溶原理图来确定的。具体方法：定的。具体方法：在测定数份不同程度过饱和溶液的情况下，在测定数份不同程度过饱和溶液的情况下，将配制将配制好的溶液恒温持续振荡达到溶解平衡，离心或过好的溶液恒温持续振荡达到溶解平衡，离心或过滤后，取出上清液并作适当稀释，测定药物在饱滤后，取出上清液并作适当稀释，测定药物在饱和溶液中的浓度。以测得药物溶液浓度为纵坐标，和溶液中的浓度。以测得药物溶液浓度为纵坐标，药物质量药物质量-溶剂体积的比率为横坐标作图，直线溶剂体积的比率为横坐标作图，直线外推到比率为零处即得药物的特性溶解度。外推到比率为零处即得药物的特性溶解度。第18页，此课件共54页哦直线直线1表明药物解离或缔合，杂质增溶；直线表明药物解离或缔合，杂质增溶；直线2表明药物纯度表明药物纯度高，无解离与缔合，无相互作用；直线高，无解离与缔合，无相互作用；直线3表明存在盐析或离表明存在盐析或离子效应。子效应。特性溶解度测定曲线特性溶解度测定曲线第19页，此课件共54页哦2.2.药物的平衡溶解度及测定方法药物的平衡溶解度及测定方法l药物的溶解度数值多是平衡溶解度，测药物的溶解度数值多是平衡溶解度，测量的具体方法是：量的具体方法是：取数份药物，配制从不饱和溶液到取数份药物，配制从不饱和溶液到饱和溶液的系列溶液，置恒温条件下振饱和溶液的系列溶液，置恒温条件下振荡至平衡，经滤膜过滤，取滤液分析，荡至平衡，经滤膜过滤，取滤液分析，测定药物在溶液中的实际浓度测定药物在溶液中的实际浓度S并对配制并对配制溶液浓度溶液浓度C作图，图中曲线的转折点作图，图中曲线的转折点A，即为该药物的平衡溶解度。即为该药物的平衡溶解度。第20页，此课件共54页哦平衡溶解度的测定曲线平衡溶解度的测定曲线C00S0SA第21页，此课件共54页哦注意事项：注意事项：l无论测定哪种溶解度都需在低温无论测定哪种溶解度都需在低温（45）和体温（）和体温（37）两种条件下进）两种条件下进行；行；l如考察稳定性对溶解度的影响，应使用如考察稳定性对溶解度的影响，应使用酸性和碱性两种溶剂系统；酸性和碱性两种溶剂系统；l应恒温搅拌并考虑药物达到溶解平衡的应恒温搅拌并考虑药物达到溶解平衡的时间；时间；l取样温度与测试温度应一致，并滤除未取样温度与测试温度应一致，并滤除未溶的药物。溶的药物。第22页，此课件共54页哦1.1.药物溶解度与分子结构药物溶解度与分子结构相似相溶相似相溶l氢键对药物的溶解度影响较大氢键对药物的溶解度影响较大药物分子与溶剂（极性）分子的氢键药物分子与溶剂（极性）分子的氢键l有机弱酸弱碱药物制成可溶性盐可增加其溶解度。有机弱酸弱碱药物制成可溶性盐可增加其溶解度。l难溶性药物分子中引入亲水基团可增加在水中的溶难溶性药物分子中引入亲水基团可增加在水中的溶解度。解度。（三）影响药物溶解度的因素及（三）影响药物溶解度的因素及 增加药物溶解度的方法增加药物溶解度的方法溶溶解解度度药物分子形成分药物分子形成分子内氢键子内氢键极性溶剂中的溶解度极性溶剂中的溶解度非极性溶剂中的溶解度非极性溶剂中的溶解度第23页，此课件共54页哦2.2.溶剂化作用和水合作用溶剂化作用和水合作用l药物离子的水合作用与离子性质有关，药物离子的水合作用与离子性质有关，阳离子和水之间的作用力很强，一般单阳离子和水之间的作用力很强，一般单价阳离子结合价阳离子结合4个水分子。个水分子。l药物的溶剂化会影响药物在溶剂中的溶药物的溶剂化会影响药物在溶剂中的溶解度。解度。第24页，此课件共54页哦l晶型不同，导致晶格能不同，药物的熔晶型不同，导致晶格能不同，药物的熔点、溶解速度、溶解度等也不同。点、溶解速度、溶解度等也不同。l无定型的溶解度和溶解速度比结晶型的无定型的溶解度和溶解速度比结晶型的大。大。3.3.多晶型的影响多晶型的影响第25页，此课件共54页哦l在多数情况下，溶解度和溶解速度按水在多数情况下，溶解度和溶解速度按水合物合物无水物无水物0，还是放热，还是放热Hs0时，时，溶解度随温度升高而升高；如果溶解度随温度升高而升高；如果Hs0时，时，溶解度随温度升高而降低。溶解度随温度升高而降低。l药物溶解过程中，溶解度与温度关系式为药物溶解过程中，溶解度与温度关系式为：lnS2/S1=Hs/R(1/T1-1/T2)式中：式中：S1、S2分别在温度分别在温度T1和和T2下的溶解度；下的溶解度；Hs溶解焓，溶解焓，J/mol；R摩尔气体常数。摩尔气体常数。第30页，此课件共54页哦（1）pHpH值的影响值的影响 有机弱酸、弱碱及其有机弱酸、弱碱及其盐类在水中的溶解度受盐类在水中的溶解度受pHpH值影响很大。值影响很大。弱酸：弱酸：p pH Hm m=p pK Ka a+lg(S-S+lg(S-S0 0/S/S0 0)弱碱：弱碱：p pH Hm m=p pK Ka a+lg(S+lg(S0 0/S-S/S-S0 0)7.pH7.pH值与同离子效应值与同离子效应（2 2）同离子效应）同离子效应 若药物的解离型或盐型是限若药物的解离型或盐型是限制溶解的组分，则其在溶液中的相关离子的制溶解的组分，则其在溶液中的相关离子的浓度是影响该药物溶解度大小的决定因素。浓度是影响该药物溶解度大小的决定因素。l一般向难溶性盐类饱和溶液中，加入含有相同离子化一般向难溶性盐类饱和溶液中，加入含有相同离子化合物时，其溶解度降低。合物时，其溶解度降低。弱酸沉淀析出的弱酸沉淀析出的pH弱酸溶解时的最高弱酸溶解时的最高pH第31页，此课件共54页哦l混合溶剂是指能与水任意比例混合、与水混合溶剂是指能与水任意比例混合、与水分子能以成氢键结合、能增加难溶性药物分子能以成氢键结合、能增加难溶性药物溶解度的那些溶剂。如乙醇、甘油、丙二溶解度的那些溶剂。如乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等可与水组成混合溶剂。醇、聚乙二醇等可与水组成混合溶剂。l药物在混合溶剂中的溶解度，与混合溶剂药物在混合溶剂中的溶解度，与混合溶剂的种类、混合溶剂中各溶剂的比例有关。的种类、混合溶剂中各溶剂的比例有关。l药物在混合溶剂中的溶解度通常是各单一药物在混合溶剂中的溶解度通常是各单一溶剂溶解度的相加平均值，但也高于相加溶剂溶解度的相加平均值，但也高于相加平均值。平均值。8.8.混合溶剂的影响混合溶剂的影响第32页，此课件共54页哦l在混合溶剂中各溶剂在某一比例时，药物在混合溶剂中各溶剂在某一比例时，药物的溶解度比在各单纯溶剂中溶解度出现极的溶解度比在各单纯溶剂中溶解度出现极大值，这种现象称为大值，这种现象称为潜溶潜溶(cosolvency)。l潜溶剂提高药物溶解度的原因：潜溶剂提高药物溶解度的原因：（1）两溶剂之间发生氢键缔合，有利于药）两溶剂之间发生氢键缔合，有利于药物溶解。物溶解。（2）潜溶剂改变了原来溶剂的介电常数。）潜溶剂改变了原来溶剂的介电常数。8.8.混合溶剂的影响混合溶剂的影响第33页，此课件共54页哦（1 1）加入助溶剂）加入助溶剂：助溶（助溶（hydrotropy)系指难溶性药系指难溶性药物与加入的第三种物质在溶剂中形成可溶性络合物、复物与加入的第三种物质在溶剂中形成可溶性络合物、复盐或缔合物等，以增加药物在溶剂（主要是水）中的溶盐或缔合物等，以增加药物在溶剂（主要是水）中的溶解度，这第三种物质称为助溶剂。解度，这第三种物质称为助溶剂。l助溶剂可溶于水，多为低分子化合物（不是表面活性剂），助溶剂可溶于水，多为低分子化合物（不是表面活性剂），可与药物形成络合物。可与药物形成络合物。l助溶剂常分为两大类：助溶剂常分为两大类：某些有机酸及其钠盐某些有机酸及其钠盐如苯甲酸钠、水杨酸钠、如苯甲酸钠、水杨酸钠、对氨基苯甲酸钠等。对氨基苯甲酸钠等。酰胺类化合物酰胺类化合物如乌拉坦、尿素、烟酰胺、乙如乌拉坦、尿素、烟酰胺、乙酰胺等。酰胺等。9.9.添加物的影响添加物的影响第34页，此课件共54页哦常见的难溶性药物与其应用的助溶剂常见的难溶性药物与其应用的助溶剂药物药物助溶剂助溶剂碘碘碘化钾，聚乙烯吡咯烷酮（碘化钾，聚乙烯吡咯烷酮（PVP）咖啡因咖啡因苯苯甲甲酸酸钠钠，枸枸橼橼酸酸钠钠，水水杨杨酸酸钠钠，对对氨氨基基苯苯甲酸钠，菸酰胺甲酸钠，菸酰胺可可豆碱可可豆碱水杨酸钠，苯甲酸钠，菸酰胺水杨酸钠，苯甲酸钠，菸酰胺茶碱茶碱二乙胺，其他脂肪族胺，菸酰胺，苯甲酸钠二乙胺，其他脂肪族胺，菸酰胺，苯甲酸钠芦丁芦丁乙醇胺乙醇胺盐酸奎宁盐酸奎宁乌拉坦，尿素乌拉坦，尿素核黄素核黄素菸菸酰酰胺胺，尿尿素素，乙乙酰酰胺胺，苯苯甲甲酸酸钠钠，水水杨杨酸酸钠钠，磷磷酸酸酯酯，PAS-Na，Vc-Na，吡吡嗪嗪酰酰胺胺，四甲基尿素四甲基尿素，乌拉坦，乌拉坦对羟基苯甲酸甲对羟基苯甲酸甲酯、丙酯酯、丙酯菸酰胺，乙酰胺，脲，菸酰胺，乙酰胺，脲，PEG4000第35页，此课件共54页哦安络血安络血水杨酸钠，菸酰胺，乙酰胺水杨酸钠，菸酰胺，乙酰胺氢化可的松氢化可的松苯苯甲甲酸酸钠钠，邻邻、对对、间间羟羟苯苯甲甲酸酸钠钠，菸菸酰酰胺胺，二乙胺二乙胺去氧甾醇去氧甾醇苯甲酸钠，邻、对、间羟苯甲酸钠苯甲酸钠，邻、对、间羟苯甲酸钠葡萄糖酸钙葡萄糖酸钙乳酸钙，乳酸钙，-糖酸钙，枸橼酸钠，糖酸钙，枸橼酸钠，NaCl氯霉素氯霉素N,N-二二甲甲基基甲甲酰酰胺胺，N,N-二二甲甲基基乙乙酰酰胺胺，琥琥珀酸钠珀酸钠四环素，土霉素四环素，土霉素水杨酸钠，对羟基苯甲酸钠，菸酰胺水杨酸钠，对羟基苯甲酸钠，菸酰胺链霉素链霉素蛋氨酸，甘草酸蛋氨酸，甘草酸红霉素红霉素乙酰琥珀酸酯，乙酰琥珀酸酯，Vc新霉素新霉素精氨酸精氨酸安定安定水杨酸水杨酸第36页，此课件共54页哦（2 2）加入增溶剂：）加入增溶剂：增溶增溶(solubilization)是指某是指某些难溶性药物在表面活性剂的作用下，在溶些难溶性药物在表面活性剂的作用下，在溶剂中溶解度增大并形成澄清溶液的过程。具剂中溶解度增大并形成澄清溶液的过程。具有增溶能力的表面活性剂称为有增溶能力的表面活性剂称为增溶剂增溶剂，被增，被增溶的物质称为溶的物质称为增溶质增溶质。l对于以水为溶剂的药物，增溶剂的最适对于以水为溶剂的药物，增溶剂的最适HLB值为值为1518。l常用的增溶剂为聚山梨酯类和聚氧乙烯脂肪常用的增溶剂为聚山梨酯类和聚氧乙烯脂肪酸酯类。酸酯类。9.9.添加物的影响添加物的影响第37页，此课件共54页哦l每每1g增溶剂能增溶药物的克数称增溶剂能增溶药物的克数称增溶量增溶量。l增溶剂使增溶制剂具有较好的稳定性：增溶剂使增溶制剂具有较好的稳定性：可防止药物被氧化，药物由于嵌入到可防止药物被氧化，药物由于嵌入到胶束中与空气隔绝而受到了保护；胶束中与空气隔绝而受到了保护；防止药物的水解，可能是因为胶束上防止药物的水解，可能是因为胶束上的电荷排斥或胶束阻碍了催化水解的的电荷排斥或胶束阻碍了催化水解的H+或或OH-接近药物的缘故。接近药物的缘故。9.9.添加物的影响添加物的影响（2 2）加入增溶剂：）加入增溶剂：第38页，此课件共54页哦增溶剂的种类：增溶剂的种类：l种类不同，其增溶量不一样。同系列的种类不同，其增溶量不一样。同系列的增溶剂，其碳链越长，其增溶量越多增溶剂，其碳链越长，其增溶量越多；l对极性或非极性溶质，非离子型增剂剂对极性或非极性溶质，非离子型增剂剂的的HLB值愈大，其增溶效果愈好。但极值愈大，其增溶效果愈好。但极性药物，结果则相反。性药物，结果则相反。影响增溶的因素：影响增溶的因素：第39页，此课件共54页哦药物的性质药物的性质l增溶剂的种类和浓度一定时，同系物药物增溶剂的种类和浓度一定时，同系物药物的分子量愈大，增溶量愈小。的分子量愈大，增溶量愈小。加入顺序加入顺序l一般先将药物与增溶剂混合，再加水稀释。一般先将药物与增溶剂混合，再加水稀释。增溶剂的量增溶剂的量：l若配比不当则得不到澄清溶液，或稀释时若配比不当则得不到澄清溶液，或稀释时变混浊。变混浊。影响增溶的因素：影响增溶的因素：第40页，此课件共54页哦二、药物的溶出速度二、药物的溶出速度l药物的溶出速度是指单位时间药物溶解进药物的溶出速度是指单位时间药物溶解进入溶液主体的量。入溶液主体的量。l溶出过程包括溶解和扩散两个过程，固体溶出过程包括溶解和扩散两个过程，固体药物的溶出速度主要受扩散控制。药物的溶出速度主要受扩散控制。l溶出速度可用溶出速度可用Noyes-Whitney方程表示：方程表示：dC/dt=KS(Cs-C)dC/dt=D/VhS(Cs-C)（一）药物溶出速度的表示方法（一）药物溶出速度的表示方法当当Cs C时时(C0.1Cs)dC/dt=KSCsS 不变不变dC/dt=此时的溶出条件称为漏槽此时的溶出条件称为漏槽条件（条件（sink condition)，可理解为药物溶出后立即可理解为药物溶出后立即被移出，或溶出介质的量被移出，或溶出介质的量很大，溶液主体中药物浓很大，溶液主体中药物浓度很低。度很低。为特性速度常数，是指单位时为特性速度常数，是指单位时间单位面积药物溶解进入溶液主间单位面积药物溶解进入溶液主体的量。固体药物的体的量。固体药物的小于小于1时，时，应考虑溶出对药物吸收的影响。应考虑溶出对药物吸收的影响。第41页，此课件共54页哦l根据根据Noyes-Whitney方程分析：方程分析：l1.1.固体的表面积固体的表面积同一重量的固体药物，其粒径越小，同一重量的固体药物，其粒径越小，表面积越大；对同样大小的固体药物，孔隙率越高，表面积越大；对同样大小的固体药物，孔隙率越高，表面积越大；对于颗粒状或粉末状的固体药物，如在表面积越大；对于颗粒状或粉末状的固体药物，如在溶出介质中结块，可加入润湿剂以改善固体粒子的分溶出介质中结块，可加入润湿剂以改善固体粒子的分散度，增加溶出界面，这些都有利于提高溶出速度。散度，增加溶出界面，这些都有利于提高溶出速度。l2.2.温温度度温温度度升升高高，药药物物溶溶解解度度Cs增增大大、扩扩散散增增强强、粘粘度降低，溶出速度加快。度降低，溶出速度加快。二、药物的溶出速度二、药物的溶出速度（二）影响药物溶出速度的因素和增加溶出速度的方（二）影响药物溶出速度的因素和增加溶出速度的方法法第42页，此课件共54页哦l3.溶出介质的性质溶出介质的性质常用溶出介质：新鲜蒸馏水、常用溶出介质：新鲜蒸馏水、不同浓度的盐酸、不同不同浓度的盐酸、不同PH的缓冲液或加入少量表的缓冲液或加入少量表面活性剂。面活性剂。l4.溶出介质的体积溶出介质的体积溶出介质的体积小，溶液中药物浓溶出介质的体积小，溶液中药物浓度度(C)高，溶出速度慢；反之则溶出速度快。高，溶出速度慢；反之则溶出速度快。l5.扩扩散散系系数数药药物物在在溶溶出出介介质质中中的的扩扩散散系系数数越越大大，溶溶出出速速度度越越快快。在在温温度度一一定定的的条条件件下下，扩扩散散系系数数大小受溶出介质的粘度和药物分子大小的影响。大小受溶出介质的粘度和药物分子大小的影响。l6.扩扩散散层层的的厚厚度度扩扩散散层层的的厚厚度度愈愈大大，溶溶出出速速度度愈愈慢慢。扩扩散散层层的的厚厚度度与与搅搅拌拌程程度度有有关关，搅搅拌拌速速度度快，扩散层薄，溶出速度快。快，扩散层薄，溶出速度快。第43页，此课件共54页哦第三节第三节 药物溶液的性质与测定方法药物溶液的性质与测定方法l半透膜一侧的溶剂透过半透膜进入溶液侧，半透膜一侧的溶剂透过半透膜进入溶液侧，最后达到渗透平衡时两侧所产生的压力差最后达到渗透平衡时两侧所产生的压力差即为溶液的即为溶液的渗透压渗透压(osmoticpressure)，此，此时两侧的浓度相等。时两侧的浓度相等。l渗透压对注射液、滴眼液、输液等剂型具渗透压对注射液、滴眼液、输液等剂型具有重要的意义。有重要的意义。一、药物溶液的渗透压一、药物溶液的渗透压（一）渗透压（一）渗透压渗透压的单位以渗量渗透压的单位以渗量OsmOsm表表示，即渗透摩尔浓度。示，即渗透摩尔浓度。1Osm1Osm是是6.0226.02210231023个粒个粒子在子在1L1L水中存在的浓度。水中存在的浓度。通常用毫渗摩尔为单位。通常用毫渗摩尔为单位。第44页，此课件共54页哦l用用冰点降低法冰点降低法可间接求得渗透压。可间接求得渗透压。l渗透压比率渗透压比率：供试品与：供试品与0.9%NaCl(g/ml)溶溶液渗透压比率。液渗透压比率。渗透压比渗透压比=OT/OS式中：式中：OT测得药物溶液的渗透摩尔浓度；测得药物溶液的渗透摩尔浓度；OS测得标准液测得标准液0.9%NaCl溶液的渗摩尔浓度。溶液的渗摩尔浓度。l渗透压比等于渗透压比等于1为等渗溶液，大于为等渗溶液，大于1时为高时为高渗溶液，小于渗溶液，小于1时低渗溶液。时低渗溶液。（二）渗透压的测定方法（二）渗透压的测定方法第45页，此课件共54页哦（三）毫渗透压摩尔浓度比的测定（三）毫渗透压摩尔浓度比的测定毫渗透压摩尔浓度比毫渗透压摩尔浓度比=QT/QSQT-测得药物溶液的渗透压摩尔浓度；测得药物溶液的渗透压摩尔浓度；QS-测得标准测得标准溶液溶液0.9%NaCl溶液的渗透压摩尔浓度。溶液的渗透压摩尔浓度。渗透压等于渗透压等于1时为等渗溶液时为等渗溶液渗透压大于渗透压大于1时为高渗溶液时为高渗溶液渗透压小于渗透压小于1时为低渗溶液时为低渗溶液第46页，此课件共54页哦l测定装置测定装置渗透压计或精密的贝克曼温度渗透压计或精密的贝克曼温度计测定。计测定。l测定法测定法用一定体积新鲜制备的蒸馏水调用一定体积新鲜制备的蒸馏水调节仪器的零点，然后先用标准溶液校正节仪器的零点，然后先用标准溶液校正仪器，再测定供试品溶液的渗透压浓度。仪器，再测定供试品溶液的渗透压浓度。（四）等张溶液（四）等张溶液第47页，此课件共54页哦1.1.生物体内的不同部位的生物体内的不同部位的pHpH值值l血清和泪液的血清和泪液的pH值约为值约为7.4，胰液的，胰液的pH值约值约为为7.58.0，胃液的，胃液的pH值约为值约为0.91.2，胆汁的，胆汁的pH值约为值约为5.46.9，血浆的，血浆的pH为为7.4；l一般血液的一般血液的pH值低于值低于7.0或超过或超过7.8会引起酸会引起酸中毒或碱中毒，应避免将过高中毒或碱中毒，应避免将过高pH值的液体输值的液体输入体内。入体内。二、药物溶液二、药物溶液pH与与pKa值测定值测定（一）药物溶液的（一）药物溶液的pHpH值值第48页，此课件共54页哦人体各种组织液及排泄物的人体各种组织液及排泄物的pH值值组织液组织液pH组织液组织液pH血清血清7.357.45泪液泪液7.40髓液髓液7.357.45唾液唾液6.356.85眼玻璃液眼玻璃液7.40胃液胃液0.91.2胰液胰液7.58.0尿尿4.87.5肠液肠液7.08.0大便大便7.07.5胆囊胆汁胆囊胆汁5.46.9乳汁乳汁6.66.9第49页，此课件共54页哦2.2.药物溶液的药物溶液的pHpH值值l药物溶液的药物溶液的pH值偏离有关体液正常值偏离有关体液正常pH值太值太远时，容易对组织产生刺激，配制输液、远时，容易对组织产生刺激，配制输液、注射液、滴眼液和用于伤口的溶液时，必注射液、滴眼液和用于伤口的溶液时，必须注意药液的须注意药液的pH值。值。l注射液的注射液的pH值应在值应在49范围内，否则将引起范围内，否则将引起疼痛和组织坏死；滴眼液的疼痛和组织坏死；滴眼液的pH值应为值应为68。l采用的采用的pH值应考虑值应考虑pH值对药物稳定性与药值对药物稳定性与药物溶解性的影响。物溶解性的影响。（一）药物溶液的（一）药物溶液的pHpH值值第50页，此课件共54页哦3.3.药物溶液药物溶液pHpH值的测定值的测定一般采用一般采用pH计，用玻璃电极为指示计，用玻璃电极为指示电极，以甘汞电极为参比电极组成电池电极，以甘汞电极为参比电极组成电池进行测定。进行测定。（一）药物溶液的（一）药物溶液的pHpH值值第51页，此课件共54页哦1.1.解离常数解离常数 lpKa值是表示药物酸碱性的重要指示，值是表示药物酸碱性的重要指示，pKa值越大，碱性越强；值越大，碱性越强；（二）药物的解离常数（二）药物的解离常数 pKa pKa酸性强度酸性强度碱性强度碱性强度12极弱酸极弱酸强碱强碱l药物的酸碱度按药物的酸碱度按pKa值可分为四级：值可分为四级：药物在体内的吸收、分布、药物在体内的吸收、分布、代谢和疗效以及对皮肤、粘代谢和疗效以及对皮肤、粘膜、肌肉的刺激性都与药物膜、肌肉的刺激性都与药物的酸、碱性有关。的酸、碱性有关。解离常数的测定常采解离常数的测定常采用电导法、电位法、用电导法、电位法、分光光度法、溶解法分光光度法、溶解法等。等。第52页，此课件共54页哦常见药物的解离常数（常见药物的解离常数（25）药物药物pKa药物药物pKa药物药物pKa氨基比氨基比林林5.10磺胺嘧磺胺嘧啶啶6.50利多卡利多卡因因7.90维生素维生素C4.04氯霉素氯霉素5.50戊巴比戊巴比妥妥8.00阿司匹阿司匹林林3.50苯巴比苯巴比妥妥7.40丁卡因丁卡因8.50苯甲酸苯甲酸4.20吲哚美吲哚美辛辛4.50茶碱茶碱8.70安替比安替比林林1.50可卡因可卡因8.40麻黄碱麻黄碱9.60保泰松保泰松4.40可待因可待因8.20苯海拉苯海拉明明9.00利血平利血平6.60普鲁卡普鲁卡因因9.00新思的新思的明明12.00第53页，此课件共54页哦l药物溶液的表面张力，直接影响药物溶药物溶液的表面张力，直接影响药物溶液的表面吸附及粘膜上的吸附，因此，液的表面吸附及粘膜上的吸附，因此，对于粘膜给药的药物溶液需要测定表面对于粘膜给药的药物溶液需要测定表面张力。张力。l测定方法：测定方法：最大气泡法最大气泡法吊片法吊片法滴重法滴重法三、药物溶液的表面张力三、药物溶液的表面张力第54页，此课件共54页哦