中药补充申请药理毒理技术要求讲稿.ppt

中药补充申请药理毒理技术要求第一页，讲稿共一百二十三页哦 1 1、涉及药理毒理的事项、涉及药理毒理的事项 2 2、技术要求与案例分析、技术要求与案例分析 3 3、小结、小结 主要内容主要内容药药品品补补充充申申请请注注册册第二页，讲稿共一百二十三页哦 1 1、可能涉及药理毒理的事项、可能涉及药理毒理的事项 2 2、技术要求与案例分析、技术要求与案例分析 3 3、小结、小结 主要内容主要内容第三页，讲稿共一百二十三页哦附件附件4：药品补充申请注册事项及申报资料要求：药品补充申请注册事项及申报资料要求 一、注册事项（一）国家食品药品监督管理局审批的补充申请事项 1.持有新药证书的药品生产企业申请该药品的批准文号。2.使用药品商品名称。3.3.增加中药的功能主治、天然药物适应症增加中药的功能主治、天然药物适应症或者化或者化 学药品、生物制品国内已有批准的适应症。学药品、生物制品国内已有批准的适应症。4.4.变更用法用量或者变更适用人群范围但不改变变更用法用量或者变更适用人群范围但不改变 给药途径。给药途径。5.5.变更药品规格。变更药品规格。6.6.变更药品处方中已有药用要求的辅料。变更药品处方中已有药用要求的辅料。7.7.改变影响药品质量的生产工艺。改变影响药品质量的生产工艺。8.修改药品注册标准。第四页，讲稿共一百二十三页哦附件4：药品补充申请注册事项及申报资料要求 一、注册事项（一）国家食品药品监督管理局审批的补充申请事项 9.9.替代或减去国家药品标准处方中的毒性药材或处于替代或减去国家药品标准处方中的毒性药材或处于 濒危状态的药材。濒危状态的药材。10.进口药品、国内生产的注射剂、眼用制剂、气雾剂、粉雾剂、喷雾剂变更直接接触药品的包装材料或者容器；使用新型直 接接触药品的包装材料或者容器。11.11.申请药品组合包装。申请药品组合包装。12.新药的技术转让。13.13.修订或增加中药、天然药物说明书中药理毒理、修订或增加中药、天然药物说明书中药理毒理、临床试验、药代动力学等项目。临床试验、药代动力学等项目。14.改变进口药品注册证的登记项目，如药品名称、制药厂商名 称、注册地址、药品有效期、包装规格等。15.改变进口药品的产地。16.改变进口药品的国外包装厂。17.进口药品在中国国内分包装。18.其他。第五页，讲稿共一百二十三页哦附件4：药品补充申请注册事项及申报资料要求 一、注册事项（二）省级食品药品监督管理部门批准国家食品药品监督管理局备案或国家食品药品监督管理局直接备案的进口药品补充申请事项：19.改变国内药品生产企业名称。20.国内药品生产企业内部改变药品生产场地。21.变更直接接触药品的包装材料或者容器（除上述第10事项外）。22.改变国内生产药品的有效期。23.改变进口药品制剂所用原料药的产地。24.变更进口药品外观，但不改变药品标准的。25.根据国家药品标准或者国家食品药品监督管理局的要求修改进口药品说明书。26.补充完善进口药品说明书安全性内容。27.按规定变更进口药品包装标签。28.改变进口药品注册代理机构。29.其他。第六页，讲稿共一百二十三页哦附件附件4：药品补充申请注册事项及申报资料要求：药品补充申请注册事项及申报资料要求一、注册事项一、注册事项（三）（三）省级食品药品监督管理部门备案省级食品药品监督管理部门备案的补充申请的补充申请事项事项30.根据国家药品标准或者国家食品药品监督根据国家药品标准或者国家食品药品监督管理局的要求修改国内生产药品说明书。管理局的要求修改国内生产药品说明书。31.补充完善国内生产药品说明书安全性内容。补充完善国内生产药品说明书安全性内容。32.按规定变更国内生产药品包装标签。按规定变更国内生产药品包装标签。33.变更国内生产药品的包装规格。变更国内生产药品的包装规格。34.改变国内生产药品制剂的原料药产地。改变国内生产药品制剂的原料药产地。35.变更国内生产药品外观，但不改变药品标变更国内生产药品外观，但不改变药品标准的。准的。36.其他。其他。第七页，讲稿共一百二十三页哦附件附件4：药品补充申请注册事项及申报资料要求：药品补充申请注册事项及申报资料要求二、申报资料项目及其说明二、申报资料项目及其说明6.药理毒理研究资料：药理毒理研究资料：根据对注册事项的根据对注册事项的不同要求不同要求，分别，分别提供部提供部分或全部药理毒理研究分或全部药理毒理研究的试验资料和必要的试验资料和必要的国内外文献资料，申报资料项目的国内外文献资料，申报资料项目按照附按照附件件1 13 3中相应的申报资料中相应的申报资料项目提供。项目提供。第八页，讲稿共一百二十三页哦 1、涉及药理毒理的事项 2 2、技术要求与案例分析、技术要求与案例分析 3 3、小结、小结 主要内容主要内容第九页，讲稿共一百二十三页哦 3.增加中药的功能主治、天然药物适应症或者化学药品、生物制品国内已有批准的适应症。以点带面以点带面相关药效、毒理技术要求相关药效、毒理技术要求第十页，讲稿共一百二十三页哦n 作用机制n 处方分析n 研究发现n 临床发现挖掘药品的潜在药用价值挖掘药品的潜在药用价值第十一页，讲稿共一百二十三页哦 Remicade（英利昔单抗，infliximab)自 1998年上市以来，FDA已多次批准该药的补充新适应证：Crohn氏病、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、银屑病型关节炎慢性结肠炎。各国重视新适应症的研发各国重视新适应症的研发第十二页，讲稿共一百二十三页哦 2006年10月19日 FDA同时批准靶向治疗药伊马替尼（imatinib，格列卫，Gleevec）5种新适应证，包括1种实体瘤和4种血液肿瘤。新获准的适应证均为罕见但又具有潜在致命性的疾病，分别为隆突性皮肤纤维肉瘤、复发/难治性Ph染色体阳性急性淋巴细胞白血病、某些类型的骨髓增生异常-骨髓增殖综合征、高嗜酸粒细胞综合征/慢性嗜酸细胞白血病和系统性肥大细胞增多症。n曾批准用于Ph染色体阳性慢性髓性白血病和KIT(CD117)阳性不可切除或转移性胃肠道间质瘤n一次批准多个适应证属首次。自上市5年中已有7个适应证获批准。第十三页，讲稿共一百二十三页哦 沙利度胺（Thalidomide）-反应停 研发历史：研发历史：n上世纪50年代末、60年代初 曾用于妇女妊娠反应止吐，造成上万名海豹肢婴儿，强致畸性导致临床多年不用n1998年 抗炎及免疫调节活性 FDA批准辅助治疗麻风并发症麻风结节性红斑 n2006年 抗血管生成作用-多发性骨髓瘤 美、澳、新西兰、韩国、泰国等 第十四页，讲稿共一百二十三页哦 沙利度胺（Thalidomide）-反应停 第十五页，讲稿共一百二十三页哦附件4：药品补充申请注册事项及申报资料要求n增加中药的功能主治、天然药物适应症四、注册事项说明及有关要求四、注册事项说明及有关要求2注册事项注册事项3，增加中药的功能主治增加中药的功能主治或者或者化学药品、生物制化学药品、生物制品已有国内同品种使用的适应症品已有国内同品种使用的适应症，其药理毒理研究和临床试，其药理毒理研究和临床试验应当按照下列进行：验应当按照下列进行：（1）增加中药新的功能主治，）增加中药新的功能主治，需需延长用药周期延长用药周期或者或者增加剂量增加剂量者，者，应当提供应当提供药理毒理试验资料药理毒理试验资料或者文献资料。经批准后应当或者文献资料。经批准后应当进行临床试验，临床试验按中药新药要求；进行临床试验，临床试验按中药新药要求；（2）增加中药新的功能主治，）增加中药新的功能主治，用药周期和服用剂量用药周期和服用剂量均不变均不变者者，应当提供，应当提供主要药效学试验主要药效学试验资料及文献资料，并须进行资料及文献资料，并须进行至少至少100对临床试验；对临床试验；（3）增加已有国内同品种）增加已有国内同品种使用的功能主治或者适应症者，须进使用的功能主治或者适应症者，须进行至少行至少60对临床试验对临床试验，或者进行以使用此适应症的同品种为，或者进行以使用此适应症的同品种为对照的对照的生物等效性试验生物等效性试验。第十六页，讲稿共一百二十三页哦 n增加中药的功能主治、天然药物适应症（1）需延长用药周期）需延长用药周期-主要药效试验或文献主要药效试验或文献-毒理试验根据类别具体要求毒理试验根据类别具体要求例如以下情况的考虑例如以下情况的考虑：第十七页，讲稿共一百二十三页哦 中药注册管理补充规定 国食药监注20083号 n第六条第六条中药复方制剂中药复方制剂除提供综述资料、药学研究资料外，应按照本规定第七条、除提供综述资料、药学研究资料外，应按照本规定第七条、第八条和第九条，对不同类别的要求提供相关的药理毒理和临床试验资料。第八条和第九条，对不同类别的要求提供相关的药理毒理和临床试验资料。n第七条第七条来源于古代经典名方的中药复方制剂来源于古代经典名方的中药复方制剂，是指目前仍广泛应用、疗效确，是指目前仍广泛应用、疗效确切、具有明显特色与优势的切、具有明显特色与优势的清代及清代以前清代及清代以前医籍所记载的方剂。医籍所记载的方剂。（一）该类中药复方制剂的具体目录（一）该类中药复方制剂的具体目录由国家食品药品监督管理局协助有关部门由国家食品药品监督管理局协助有关部门制定并发布。制定并发布。（二）符合以下条件的该类中药复方制剂，（二）符合以下条件的该类中药复方制剂，可仅提供非临床安全性研究资料可仅提供非临床安全性研究资料，并直接并直接申报生产：申报生产：1处方中不含毒性药材或配伍禁忌；处方中不含毒性药材或配伍禁忌；2处方中药味均有法定标准；处方中药味均有法定标准；3生产工艺与传统工艺基本一致；生产工艺与传统工艺基本一致；4给药途径与古代医籍记载一致，日用饮片量与古代医籍记载相当；给药途径与古代医籍记载一致，日用饮片量与古代医籍记载相当；5功能主治与古代医籍记载一致；功能主治与古代医籍记载一致；6适用范围不包括危重症，不涉及孕妇、婴幼儿等特殊用药人群。适用范围不包括危重症，不涉及孕妇、婴幼儿等特殊用药人群。第十八页，讲稿共一百二十三页哦 中药注册管理补充规定 国食药监注20083号 第八条第八条主治为证候主治为证候的中药复方制剂，是指在中医药理论指导的中药复方制剂，是指在中医药理论指导下，用于治疗中医证候的中药复方制剂，包括治疗中医学的下，用于治疗中医证候的中药复方制剂，包括治疗中医学的病病或症状或症状的中药复方制剂。的中药复方制剂。（一）该类中药复方制剂的处方组成应当符合中医药理论，（一）该类中药复方制剂的处方组成应当符合中医药理论，并具有一定的临床应用基础，功能主治须以中医术语表述。并具有一定的临床应用基础，功能主治须以中医术语表述。（二）该类中药复方制剂的处方来源、组方合理性、临床（二）该类中药复方制剂的处方来源、组方合理性、临床应用情况、功能主治、用法用量等内容应用情况、功能主治、用法用量等内容由国家食品药品监督由国家食品药品监督管理局药品审评中心组织中医药专家审评。管理局药品审评中心组织中医药专家审评。（四）具有充分的临床应用资料支持，且生产工艺、用法用量（四）具有充分的临床应用资料支持，且生产工艺、用法用量与既往临床应用基本一致的可仅提供非临床安全性试验资料与既往临床应用基本一致的可仅提供非临床安全性试验资料；临床；临床研究可直接进行研究可直接进行期临床试验。期临床试验。第十九页，讲稿共一百二十三页哦 中药注册管理补充规定 国食药监注20083号 第九条第九条主治为病证结合主治为病证结合的中药复方制剂中的的中药复方制剂中的“病病”是指现是指现代医学的疾病，代医学的疾病，“证证”是指中医的证候，其是指中医的证候，其功能功能用中医专业用中医专业术语表述、术语表述、主治主治以现代医学疾病与中医以现代医学疾病与中医证候证候相结合的方式表述。相结合的方式表述。（一）该类中药复方制剂的处方组成应当符合中医药理论，并具有（一）该类中药复方制剂的处方组成应当符合中医药理论，并具有一定的临床应用基础。一定的临床应用基础。（二）具有充分的临床应用资料支持，且生产工艺、用法用量（二）具有充分的临床应用资料支持，且生产工艺、用法用量与既与既往临床应用基本一致的，可仅提供非临床安全性试验资料；往临床应用基本一致的，可仅提供非临床安全性试验资料；临临床研究应当进行床研究应当进行、期临床试验。期临床试验。（三）生产工艺、用法用量与既往临床应用（三）生产工艺、用法用量与既往临床应用不一致的不一致的，应提供非应提供非临床安全性试验资料，并根据拟定的功能主治（适应症）进临床安全性试验资料，并根据拟定的功能主治（适应症）进行主要药效学试验。药效学研究一般应采用中医证候的动物行主要药效学试验。药效学研究一般应采用中医证候的动物模型或疾病模型；如缺乏成熟的中医证候动物模型或疾病模模型或疾病模型；如缺乏成熟的中医证候动物模型或疾病模型，可进行与功能（药理作用）相关的主要药效学试验。型，可进行与功能（药理作用）相关的主要药效学试验。临临床研究应当进行床研究应当进行、期临床试验。期临床试验。第二十页，讲稿共一百二十三页哦 非临床安全性试验：n急毒急毒n一般药理一般药理n长毒长毒n其他其他 特殊考虑：新的发现特殊考虑：新的发现-遗传毒性遗传毒性 孕妇使用孕妇使用-生殖毒性生殖毒性 第二十一页，讲稿共一百二十三页哦 药品注册管理办法药品注册管理办法20072007年年1010月月1 1日日 附件附件1 1：中药、天然药物注册分类及申报资料要求：中药、天然药物注册分类及申报资料要求（二）说明（二）说明 -药理毒理研究资料：药理毒理研究资料：（7 7）资料项目）资料项目2424过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性、依赖性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验粘膜、肌肉等）刺激性、依赖性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验资料和文献资料：根据药物给药资料和文献资料：根据药物给药途径途径及制剂特点提供相应的制剂安全性试验及制剂特点提供相应的制剂安全性试验资料。具有依赖性倾向的新药，应提供药物资料。具有依赖性倾向的新药，应提供药物依赖性试验依赖性试验资料。资料。（8 8）资料项目）资料项目2525遗传毒性遗传毒性试验资料及文献资料：如果处方中含有无法定标准的药试验资料及文献资料：如果处方中含有无法定标准的药材，或来源于无法定标准药材的有效部位，以及用于材，或来源于无法定标准药材的有效部位，以及用于育龄人群育龄人群并可能对生殖系并可能对生殖系统产生影响的新药（如避孕药、性激素、治疗性功能障碍药、促精子生成药、保统产生影响的新药（如避孕药、性激素、治疗性功能障碍药、促精子生成药、保胎药或有细胞毒作用等的新药），应报送遗传毒性试验资料。胎药或有细胞毒作用等的新药），应报送遗传毒性试验资料。（9 9）资料项目）资料项目2626生殖毒性试验资料及文献资料：用于生殖毒性试验资料及文献资料：用于育龄人群育龄人群并可能对生殖系并可能对生殖系统产生影响的新药（如避孕药、性激素、治疗性功能障碍药、促精子生统产生影响的新药（如避孕药、性激素、治疗性功能障碍药、促精子生成药、保胎药以及成药、保胎药以及遗传毒性试验阳性或有细胞毒遗传毒性试验阳性或有细胞毒作用等的新药），应根据具作用等的新药），应根据具体情况提供相应的生殖毒性研究资料。体情况提供相应的生殖毒性研究资料。（1010）资料项目）资料项目2727致癌试验资料及文献资料：新药在致癌试验资料及文献资料：新药在长期毒性长期毒性试验中发现有试验中发现有细细胞毒胞毒作用或者对某些脏器组织生长有作用或者对某些脏器组织生长有异常促进异常促进作用的以及作用的以及致突变试验结果为阳性致突变试验结果为阳性的的，必须提供致癌试验资料及文献资料。，必须提供致癌试验资料及文献资料。第二十二页，讲稿共一百二十三页哦 n增加中药的功能主治、天然药物适应症增加中药的功能主治、天然药物适应症（1）需延长用药周期）需延长用药周期例如例如6.2天然药物复方制剂天然药物复方制剂 药理药理:药效 毒理毒理:急毒、一般药理、长毒 多组份药效/毒理相互影响无法定标准：无法定标准：遗传试验等遗传试验等第二十三页，讲稿共一百二十三页哦 n增加中药的功能主治、天然药物适应症增加中药的功能主治、天然药物适应症（2）用药周期和服用剂量均不变）用药周期和服用剂量均不变-主要药效试验主要药效试验n用药周期不变，服用剂量降低？用药周期不变，服用剂量降低？-主要药效试验？主要药效试验？-充分的临床依据？充分的临床依据？-临床试验？临床试验？第二十四页，讲稿共一百二十三页哦 n n 主要药效试验主要药效试验n 毒理试验毒理试验 -急毒急毒 -一般药理一般药理 -长毒长毒 技术要求技术要求第二十五页，讲稿共一百二十三页哦 n 主要药效试验主要药效试验n 毒理试验毒理试验 -急毒急毒 -一般药理一般药理 -长毒长毒 技术要求技术要求第二十六页，讲稿共一百二十三页哦 如何证实有效性如何证实有效性-主要药效学主要药效学-药代动力学药代动力学 生物利用度生物利用度 生物等效性生物等效性重重点点第二十七页，讲稿共一百二十三页哦 1964-1989年 IND 申请：1099 有效性不能接受：有效性不能接受：4545 安全性问题：27 经济原因：23 其他因素：5 研研 发发 风风 险险第二十八页，讲稿共一百二十三页哦 提高药效研究预测临床的可能性体外与体内试验的相关性体外与体内试验的相关性动物与人体试验的相关性动物与人体试验的相关性 目标目标 获得可靠的有效性数据获得可靠的有效性数据 尽可能降低临床试验的风险尽可能降低临床试验的风险 降低药物研发过程的淘汰率降低药物研发过程的淘汰率 第二十九页，讲稿共一百二十三页哦l l 确定：确定：新的新的功能主治功能主治/适应证适应证 治疗治疗/预防预防/辅助辅助l l 评价与预测：评价与预测：药效特点药效特点-活性强度活性强度 药效优势药效优势-活性更强活性更强 作用机制作用机制 新的机制新的机制 量效关系量效关系 剂量更低剂量更低 时效关系时效关系 维持更长维持更长 主要药效研究目的主要药效研究目的 第三十页，讲稿共一百二十三页哦n n研发中的一种倾向研发中的一种倾向研发中的一种倾向研发中的一种倾向-重工艺、质控研究重工艺、质控研究重工艺、质控研究重工艺、质控研究-轻有效、安全研究轻有效、安全研究轻有效、安全研究轻有效、安全研究n n历史教训历史教训历史教训历史教训有效性：有效性：有效性：有效性：不充分或不支持不充分或不支持安全性：安全性：安全性：安全性：重要器官或组织毒性明显重要器官或组织毒性明显安全范围窄安全范围窄安全范围窄安全范围窄难以保证临床用药安全难以保证临床用药安全难以保证临床用药安全难以保证临床用药安全立题失败：立题失败：试验依据不足、综合评价弊试验依据不足、综合评价弊试验依据不足、综合评价弊试验依据不足、综合评价弊利利 值得关注的问题值得关注的问题值得关注的问题值得关注的问题第三十一页，讲稿共一百二十三页哦 有效性研究关注 针对功能主治针对功能主治/适应证：适应证：-范围不易太宽范围不易太宽考虑：考虑：n 体内外试验（根据药物）体内外试验（根据药物）n 用药人群（正常用药人群（正常/患病患病,年龄等）年龄等）n 疾病用药特点（长期疾病用药特点（长期/短期方案）短期方案）n 比较优势（与同类上市药）比较优势（与同类上市药）第三十二页，讲稿共一百二十三页哦常见问题常见问题n体外试验不能完全替代体内试验体外试验不能完全替代体内试验多数药物体外与体内代谢方式多数药物体外与体内代谢方式存在较大差异存在较大差异对此类药物建议考虑特殊性：对此类药物建议考虑特殊性：-针对体内针对体内-采用活性代谢产物采用活性代谢产物第三十三页，讲稿共一百二十三页哦常见问题常见问题 体外试验：体外试验：n药物对试验生物材料，如细胞、微生物药物对试验生物材料，如细胞、微生物的的毒性剂量毒性剂量-排除非药效外的毒性等排除非药效外的毒性等-导致结论误导导致结论误导n影响环节多影响环节多试验条件、过程尽量详述试验条件、过程尽量详述供审评者分析试验的科学性和可靠性供审评者分析试验的科学性和可靠性第三十四页，讲稿共一百二十三页哦 体内药效学试验体内药效学试验 应注意的问题应注意的问题 (1)(1)充分的试验模型充分的试验模型 -不同种属动物不同种属动物 -不同动物模型不同动物模型 -公认的模型公认的模型 -客观的指标客观的指标 第三十五页，讲稿共一百二十三页哦 体内药效学试验体内药效学试验 应注意的问题应注意的问题 (2)(2)剂量单位表示一致剂量单位表示一致 单位统一整理单位统一整理：经口给药：经口给药：mg(g)/kgmg(g)/kg体重体重 外用药物：外用药物：mg(g)/cmmg(g)/cm2 2体表面积体表面积 建议最好列出两种剂量表示单位建议最好列出两种剂量表示单位 (3)(3)注重获得最佳疗效剂量，忽略评价的注重获得最佳疗效剂量，忽略评价的互相关联互相关联和综合和综合评价评价 -可能影响安全范围的评价可能影响安全范围的评价 第三十六页，讲稿共一百二十三页哦 体内药效学试验体内药效学试验 应注意的问题应注意的问题(4)(4)使用特殊溶剂未设对照组使用特殊溶剂未设对照组 (5)(5)设置的阳性对照药未显示药效作用设置的阳性对照药未显示药效作用(6)(6)剂量组设置较少，未反映出量效关系剂量组设置较少，未反映出量效关系 (7)(7)试验未提供具体数据，仅提供图试验未提供具体数据，仅提供图(8)(8)未进行统计学处理或未交代统计学方法等未进行统计学处理或未交代统计学方法等(9)(9)结论的分析科学、客观结论的分析科学、客观 第三十七页，讲稿共一百二十三页哦 主要药效学试验案例分析主要药效学试验案例分析第三十八页，讲稿共一百二十三页哦XXX 丸 功能主治：心脏病（心跳、气喘）之缓和作用，心悸亢进，痉挛，发颤，眩晕，腹痛n功能主治宽泛，药效针对性不强n提供的资料多为科普性描述n丸剂-起效时间？避免功能主治宽泛第三十九页，讲稿共一百二十三页哦治疗急性治疗急性肝炎肝炎、慢性肝炎、慢性肝炎问题问题:目标不确认目标不确认-药效择优药效择优药效：药效：针对针对治疗治疗还是还是改善改善某些指标某些指标急性或慢性急性或慢性肝炎观察肝炎观察指标有差异指标有差异 明确治疗目标 第四十页，讲稿共一百二十三页哦 祛腐生肌膏剂 临床中医药基础 处方：缺乏祛腐生肌药味 试验基础 基础研究：不充分 高温后麻油可祛腐生肌 -未与单用麻油对比 依据充分的中医药理论 有效性依据不足第四十一页，讲稿共一百二十三页哦 治疗过敏性鼻炎治疗过敏性鼻炎问题：问题：针对性试验不够：针对性试验不够：镇痛、抗菌和抗病毒试验镇痛、抗菌和抗病毒试验-选择目的？选择目的？-抗过敏试验抗过敏试验-抗炎试验抗炎试验药效低剂量：药效低剂量：1.0g/kg1.0g/kg（P0.01P3-4倍）的毒性反应。倍）的毒性反应。n设法发现引起毒性反应表现、程度、剂量、量毒关系、设法发现引起毒性反应表现、程度、剂量、量毒关系、无毒性反应剂量、主要毒性靶器官或组织、毒性可逆程无毒性反应剂量、主要毒性靶器官或组织、毒性可逆程度等度等n预测临床研究阶段可能的安全范围和毒性，预先制定预测临床研究阶段可能的安全范围和毒性，预先制定防治措施或避免某些有特殊疾病患者的入选，减少临防治措施或避免某些有特殊疾病患者的入选，减少临床风险床风险n为临床试验初始剂量和指标选择提供重要参数为临床试验初始剂量和指标选择提供重要参数 长期毒性研究目的长期毒性研究目的第七十一页，讲稿共一百二十三页哦 慢性毒性损伤慢性毒性损伤肝、肾、骨髓、内分泌肝、肾、骨髓、内分泌-毒性剂量毒性剂量、安全范围、安全范围-毒性反应性质、程度毒性反应性质、程度-毒性发生时间、持续时间、迟发性、毒性发生时间、持续时间、迟发性、蓄积性、耐受性蓄积性、耐受性-量毒关系、靶器官量毒关系、靶器官、可逆性、可逆性 第七十二页，讲稿共一百二十三页哦 适应证适应证/功能主治功能主治 临床用药特点临床用药特点 治疗治疗/辅助治疗辅助治疗 必要的预试验必要的预试验 比较毒理学比较毒理学 重视长期毒性试验设计重视长期毒性试验设计第七十三页，讲稿共一百二十三页哦n n对于毒性研究的目的不清对于毒性研究的目的不清n n预试验的结果并没有正确指导试验设计预试验的结果并没有正确指导试验设计n n对于有毒药材的毒性不了解对于有毒药材的毒性不了解n n忽略了溶剂的作用忽略了溶剂的作用/未设对照组未设对照组n n毒性剂量的设计与药效剂量类似毒性剂量的设计与药效剂量类似n n剂量表示的单位不统一剂量表示的单位不统一n n有毒药材应进行有毒药材应进行2 2种动物n n给药的周期短（长期使用）给药的周期短（长期使用）常见问题常见问题第七十四页，讲稿共一百二十三页哦 研究时间长研究时间长 -设计难度大设计难度大 -需丰富毒理知识与经验需丰富毒理知识与经验 方案考虑不周方案考虑不周 -预试验预试验 -未借鉴同类药物相关数据未借鉴同类药物相关数据 -未考虑毒性特点（肾、肝）未考虑毒性特点（肾、肝）长毒问题长毒问题第七十五页，讲稿共一百二十三页哦试验设计试验设计 -剂量设置：剂量设置：过低过低/高高 -特殊特殊/替代途径：替代途径：科学科学/可行可行可行可行 -给药周期：给药周期：长期长期/反复反复 -对照设计：对照设计：阴阴/阳阳/溶媒溶媒/假手术假手术 -指标针对性：指标针对性：结构结构/组分特点组分特点 结果结果 -关键的针对性数据关键的针对性数据/病理病理 -专业和科学分析结论专业和科学分析结论第七十六页，讲稿共一百二十三页哦 长毒资料不规范 指标过少（一般、生化、血液等）体重降低-进食？性别差异？关键指标（骨髓）未观察 白细胞、血小板减少 中途动物死亡-降低高剂量 对照组 未设溶媒对照-二甲基亚砜 第七十七页，讲稿共一百二十三页哦n n含含含含川乌川乌川乌川乌和和和和草乌草乌等有毒药材、口服酒剂等有毒药材、口服酒剂等有毒药材、口服酒剂等有毒药材、口服酒剂n n主治主治主治主治:四肢麻木、强直性关节炎四肢麻木、强直性关节炎n n药效：药效：药效：药效：小小小小/大鼠大鼠大鼠大鼠 20202020、1010、5 ml/kg(5 ml/kg(5 ml/kg(5 ml/kg(g g g g生药生药生药生药/kg?/kg?/kg?/kg?)n n急毒急毒急毒急毒：小鼠：小鼠：小鼠：小鼠 LD50 16.6g LD50 16.6g LD50 16.6g LD50 16.6g 生药生药生药生药/kg/kg/kg/kg -无任何毒性无任何毒性?n n长毒长毒长毒长毒：大鼠：大鼠：大鼠：大鼠 20202020、1010 ml/kg ml/kg ml/kg ml/kg 1 1次次次次/日日 X X 9 9 9 9周周周周？无任何毒性无任何毒性无任何毒性无任何毒性?n n预试验：预试验：预试验：预试验：40 ml/kg40 ml/kg40 ml/kg40 ml/kg（83mg/kg83mg/kg）-全部死亡全部死亡 -酒精中毒酒精中毒酒精中毒酒精中毒 -将将乙醇乙醇乙醇乙醇挥发后使用挥发后使用 案案 例例第七十八页，讲稿共一百二十三页哦 XXX XXX片片 药效低剂量：药效低剂量：1.0g/kg1.0g/kg1.0g/kg1.0g/kg（P0.01P0.01P0.01P15天天临床可能反复使用临床可能反复使用补充补充更长周期的长毒更长周期的长毒案案 例例第八十一页，讲稿共一百二十三页哦 XXX肿瘤辅助肿瘤辅助n临床实际服用可能临床实际服用可能1个月或个月或反复使用反复使用n大鼠长毒大鼠长毒3个月过短，在临床期间个月过短，在临床期间补补6个月个月试验试验，并在，并在期临床试验前完成。期临床试验前完成。n如如6个月的长毒试验出现明显的毒性反应，个月的长毒试验出现明显的毒性反应，应修改临床研究方案或终止临床研究。应修改临床研究方案或终止临床研究。n如不进行如不进行6个月长毒试验，则应严格限制个月长毒试验，则应严格限制临床用药不超过一个月，并写入临床用药不超过一个月，并写入说明书说明书中。中。案案 例例第八十二页，讲稿共一百二十三页哦-处方处方含蟾酥、山慈菇含蟾酥、山慈菇-抗肿瘤抗肿瘤仅进行了大鼠长毒仅进行了大鼠长毒补充：犬最长周期毒性补充：犬最长周期毒性 案案 例例第八十三页，讲稿共一百二十三页哦 4.变更用法用量或者变更适用人群范围但不改变给药途径。第八十四页，讲稿共一百二十三页哦附件附件4：药品补充申请注册事项及申报资料：药品补充申请注册事项及申报资料要求要求 一、注册事项一、注册事项4.变更用法用量或者变更适用人群范围但不变更用法用量或者变更适用人群范围但不改变给药途径。改变给药途径。四、注册事项说明及有关要求四、注册事项说明及有关要求3.注册事项注册事项4，变更用法用量或者变更适用变更用法用量或者变更适用人群范围但不改变给药途径人群范围但不改变给药途径，应当，应当提供支持提供支持该项改变的该项改变的安全性研究安全性研究资料或文献资料资料或文献资料第八十五页，讲稿共一百二十三页哦 变更用法用量：变更用法用量：-提高剂量：安全性提高剂量：安全性-降低剂量：免安全性降低剂量：免安全性有效性？有效性？-动物动物/临床？临床？变更适用人群范围：变更适用人群范围：-安全性安全性考虑特殊人群的使用：幼儿考虑特殊人群的使用：幼儿/孕妇孕妇第八十六页，讲稿共一百二十三页哦 变更适用人群范围变更适用人群范围FDA：2008已完成已完成2岁以下婴幼儿岁以下婴幼儿OTC感感冒咳嗽药的安全评估。冒咳嗽药的安全评估。儿科非处方感冒咳嗽药使用建议儿科非处方感冒咳嗽药使用建议鉴于可能发生严重和致命的副作用，建议鉴于可能发生严重和致命的副作用，建议这类药品不用于这类药品不用于2岁以下婴幼儿。岁以下婴幼儿。很多感冒咳嗽药含有一种以上活性成分，很多感冒咳嗽药含有一种以上活性成分，如儿童使用含有相同或相似成分的两种药，如儿童使用含有相同或相似成分的两种药，可能会因过多摄取此成分而导致伤害。可能会因过多摄取此成分而导致伤害。第八十七页，讲稿共一百二十三页哦澳大利亚医疗产品局（澳大利亚医疗产品局（TGA）建议）建议含下述成分的药品不应用于含下述成分的药品不应用于2岁以下儿童岁以下儿童抗组胺药：马来酸氯苯那敏、盐酸苯海拉明抗组胺药：马来酸氯苯那敏、盐酸苯海拉明镇咳药：氢溴酸右美沙芬、福尔可定镇咳药：氢溴酸右美沙芬、福尔可定祛痰药：愈创甘油醚祛痰药：愈创甘油醚减充血药：盐酸去氧肾上腺素、盐酸伪麻黄碱减充血药：盐酸去氧肾上腺素、盐酸伪麻黄碱TGA已建议生产商删除感冒咳嗽药标签和说明书中已建议生产商删除感冒咳嗽药标签和说明书中0-2岁婴幼儿的使用说明；建议在所有非处方感冒咳嗽药岁婴幼儿的使用说明；建议在所有非处方感冒咳嗽药标签和说明书中注明标签和说明书中注明“禁用于禁用于2岁以下儿童岁以下儿童”。第八十八页，讲稿共一百二十三页哦XXX 增加使用人群；儿科用药增加使用人群；儿科用药n动物研究：对软骨发育的影响动物研究：对软骨发育的影响n禁用于幼儿禁用于幼儿案案 例例第八十九页，讲稿共一百二十三页哦 XXX 拟定适应证考虑和评价拟定适应证考虑和评价用于拟生育人群用于拟生育人群n生殖毒性生殖毒性一般生殖毒一般生殖毒+致畸敏感期致畸敏感期+围产期围产期+案案 例例第九十页，讲稿共一百二十三页哦 XXX-增加新的功能主治增加新的功能主治n问题问题-未提供毒性试验资料未提供毒性试验资料n新增的功能主治：新增的功能主治：疗程明显延长疗程明显延长n原品种长毒：原品种长毒：不支持不支持该安全性该安全性案案 例例第九十一页，讲稿共一百二十三页哦 5.变更药品规格。第九十二页，讲稿共一百二十三页哦 附件附件4 4：药品补充申请注册事项及申报资料要求：药品补充申请注册事项及申报资料要求 一、注册事项一、注册事项 5.5.变更药品规格。变更药品规格。四、注册事项说明及有关要求四、注册事项说明及有关要求 4 4注册事项注册事项5 5，变更药品规格，应当符合以下要求：，变更药品规格，应当符合以下要求：（1 1）所申请的规格一般应当与同品种上市规格一致。）所申请的规格一般应当与同品种上市规格一致。如果不一致，应当符合科学、合理、必要的原则。如果不一致，应当符合科学、合理、必要的原则。（2 2）所申请的规格应当根据药品用法用量合理确定，）所申请的规格应当根据药品用法用量合理确定，一般不得小于单次最小用量，或者大于单次最大一般不得小于单次最小用量，或者大于单次最大用量。用量。（3 3）如果同时改变用法用量或者适用人群，应当同时如果同时改变用法用量或者适用人群，应当同时按照注册事项按照注册事项4 4的要求提供相应资料的要求提供相应资料，必要时进行临，必要时进行临床试验。床试验。第九十三页，讲稿共一百二十三页哦n单次用药剂量为单次用药剂量为0.5-2.0gn拟增加规格：拟增加规格：4.0g问题：超出单次用量问题：超出单次用量增加规格的理由？增加规格的理由？案案 例例第九十四页，讲稿共一百二十三页哦XXXn原说明书的用法用量原说明书的用法用量 预防血栓栓塞性疾病：预防血栓栓塞性疾病：25-50mg/25-50mg/次次 申报规格为申报规格为15mg15mg -规格小于临床单次最小剂量规格小于临床单次最小剂量 -未提供变更规格依据。未提供变更规格依据。案案 例例第九十五页，讲稿共一百二十三页哦 6.变更药品处方中 已有药用要求的辅料。第九十六页，讲稿共一百二十三页哦 附件附件4：药品补充申请注册事项及申报资料：药品补充申请注册事项及申报资料要求要求一、注册事项一、注册事项6.变更药品处方中已有药用要求的辅料。变更药品处方中已有药用要求的辅料。：指根据申报品种的具体情况要求或不要：指根据申报品种的具体情况要求或不要求。求。第九十七页，讲稿共一百二十三页哦 6.变更药品处方中已有药用要求的辅料。变更药品处方中已有药用要求的辅料。如制剂辅料变化对药物的吸收利用影响较如制剂辅料变化对药物的吸收利用影响较大大处方含化学药物，应注重辅料改变对药物处方含化学药物，应注重辅料改变对药物吸收利用的影响，应提供充分的研究资料吸收利用的影响，应提供充分的研究资料第九十八页，讲稿共一百二十三页哦 辅料：关注对药物的影响辅料：关注对药物的影响 -苯妥英钠胶囊事件苯妥英钠胶囊事件 硫酸钙硫酸钙-乳糖乳糖 -磺胺酏剂事件磺胺酏剂事件 乙醇乙醇-二甘醇二甘醇第九十九页，讲稿共一百二十三页哦 辅料：关注其本身及与药物作用的影响辅料：关注其本身及与药物作用的影响n-环糊精：环糊精：肾毒性、溶血肾毒性、溶血n羟丙基羟丙基-环糊精环糊精：大鼠给药大鼠给药2年年-胰腺癌胰腺癌n糖精钠糖精钠：与磺胺类药物：与磺胺类药物-过敏过敏长期、大量长期、大量-动物膀胱癌动物膀胱癌第一百页，讲稿共一百二十三页哦 含特殊辅料的制剂含特殊辅料的制剂 特殊辅料或载体：特殊辅料或载体：-环糊精、纳米载体环糊精、纳米载体n纳米载体纳米载体 纳米粒（纳米粒（0.10.1100nm100nm）有改善难溶药）有改善难溶药的口服吸收，的口服吸收，具控释、缓释、靶向或定具控释、缓释、靶向或定位释药优点位释药优点。安全与其粒径有关安全与其粒径有关 当粒径降低到一当粒径降低到一定程度，原无毒、低毒的可能出现毒性定程度，原无毒、低毒的可能出现毒性或毒性增强，如某些纳米材料或毒性增强，如某些纳米材料可穿过血可穿过血脑屏障，胎盘屏障脑屏障，胎盘屏障等，并在某些器官如等，并在某些器官如肝、肾、骨髓分布增加肝、肾、骨髓分布增加 -特殊毒性特殊毒性。第一百零一页，讲稿共一百二十三页哦 7.改变影响药品 质量的生产工艺。第一百零二页，讲稿共一百二十三页哦 附件附件4：药品补充申请注册事项及申报资料要求：药品补充申请注册事项及申报资料要求一、注册事项一、注册事项7.改变影响药品质量的生产工艺。改变影响药品质量的生产工艺。四、注册事项说明及有关要求四、注册事项说明及有关要求5注册事项注册事项7，改变影响药品质量的生产