巴比妥类药物的分析 (3).ppt

关于巴比妥类药物的分析(3)现在学习的是第1页，共54页巴巴比比妥妥类类药药物物是是一一类类临临床床常常用用的的催催眠眠镇镇静静药药。由由于于这这类类药药物物应应用用广广泛泛，容容易易因因不不合合理理使使用用而而引引起起中中毒毒。因因此此，需需要要对对本本类类药药物物的的原原料料、制制剂剂进进行行分分析析，有有时时也也需需要要对对生物样品中微量巴比妥类药物进行分析。生物样品中微量巴比妥类药物进行分析。巴巴比比妥妥类类药药物物剂剂量量由由小小到到大大，中中枢枢抑抑制制作作用用相相继继表表现现为为镇镇静静、催催眠眠、抗抗惊惊厥厥和和麻麻醉醉作作用用，其其中中苯苯巴巴比比妥妥还还具具有有抗抗癫癫痫痫的的作作用。用。现在学习的是第2页，共54页巴比妥类药物的分析基本结构与主要性质基本结构与主要性质1 1鉴别试验鉴别试验2 2特殊杂质检查特殊杂质检查3 3含量测定含量测定4 4现在学习的是第3页，共54页一、基本结构与主要性质一、基本结构与主要性质（一）基本结构环状丙二酰脲类化合物现在学习的是第4页，共54页环状丙二酰脲类化合物环状丙二酰脲类化合物现在学习的是第5页，共54页典型药物(Phenylbarbital)(barbital)现在学习的是第6页，共54页(Secobarbital)戊巴比妥(Pentobarbital)催眠、镇静、抗惊厥（小儿高催眠、镇静、抗惊厥（小儿高热惊厥、破伤风惊厥、子热惊厥、破伤风惊厥、子癎癎、癫痫持续状态）和麻醉前给药癫痫持续状态）和麻醉前给药失眠失眠,更年期综合症更年期综合症,高热惊厥高热惊厥,儿科儿科,妇产科妇产科,精神科精神科现在学习的是第7页，共54页一、基本结构与主要性质一、基本结构与主要性质静脉全麻药。用于全麻诱导，复合全麻及小儿基础麻醉。静脉全麻药。用于全麻诱导，复合全麻及小儿基础麻醉。现在学习的是第8页，共54页一、基本结构与主要性质一、基本结构与主要性质(二二)主要性质主要性质u性状性状白色结晶或结晶性粉末白色结晶或结晶性粉末u溶解度溶解度微溶或极微溶于水，易溶于乙醇等有机溶剂微溶或极微溶于水，易溶于乙醇等有机溶剂 钠盐易溶于水，难溶于有机溶剂钠盐易溶于水，难溶于有机溶剂1.1.弱酸性弱酸性 (pKapKa:7.3:7.3 -8.4)8.4)现在学习的是第9页，共54页一、基本结构与主要性质一、基本结构与主要性质一级电离二级电离烯醇互变现在学习的是第10页，共54页一、基本结构与主要性质一、基本结构与主要性质2.2.水解反应水解反应现在学习的是第11页，共54页一、基本结构与主要性质一、基本结构与主要性质巴比妥钠注射液不能预先配制进行加热灭菌，须制成巴比妥钠注射液不能预先配制进行加热灭菌，须制成粉针剂，临用时溶解。粉针剂，临用时溶解。现在学习的是第12页，共54页白色难溶性二银盐白色难溶性二银盐AgNO3Na2CO3滴加AgNO3Aga a、与银盐的反应、与银盐的反应3.3.与金属离子反应与金属离子反应现在学习的是第13页，共54页一、基本结构与主要性质一、基本结构与主要性质3.3.与金属离子反应与金属离子反应b.b.与铜盐的反应与铜盐的反应巴比妥类药物在吡啶溶液中生成烯醇式异巴比妥类药物在吡啶溶液中生成烯醇式异构体构体,可与吡啶试剂反应形成稳定的配位化可与吡啶试剂反应形成稳定的配位化合物合物,产生类似双缩脲的呈色反应产生类似双缩脲的呈色反应现在学习的是第14页，共54页3.3.与金属离子反应与金属离子反应b.b.与铜盐的反应与铜盐的反应巴比妥类紫色或紫色沉淀硫巴比妥类硫巴比妥类绿色绿色现在学习的是第15页，共54页c.c.与钴盐的反应与钴盐的反应Co(NO3)2、CoO、Co(Ac)2异丙胺无水无水甲醇或乙醇甲醇或乙醇一、基本结构与主要性质一、基本结构与主要性质现在学习的是第16页，共54页d.d.与汞盐的反应与汞盐的反应一、基本结构与主要性质一、基本结构与主要性质巴比妥类药物巴比妥类药物+汞盐汞盐白色白色（可溶于氨试液）（可溶于氨试液）现在学习的是第17页，共54页一、基本结构与主要性质一、基本结构与主要性质4.4.香草醛反应香草醛反应(VanillinVanillin)戊巴比妥鉴别戊巴比妥鉴别：取戊巴比妥取戊巴比妥10mg10mg，加香草醛约，加香草醛约10mg10mg和硫酸和硫酸2ml2ml，混合后，混合后在水浴上加热在水浴上加热2min2min，显棕红色。放冷，小心加入乙醇显棕红色。放冷，小心加入乙醇5ml5ml，即显紫色并变成蓝色，即显紫色并变成蓝色。现在学习的是第18页，共54页一、基本结构与主要性质一、基本结构与主要性质5.5.紫外吸收光谱特征紫外吸收光谱特征(nm)2902702502300.51.01.5A巴比妥类药物的紫外吸收光谱ABC240nm255nmA.H2SO4液(0.05mol/L,未电离)B.pH9.9缓冲液(一级电离)C.pH13NaOH液(1mol/L,二级电离)1,5,5-1,5,5-三取代巴比妥类药三取代巴比妥类药物不存在二级电离，最大物不存在二级电离，最大吸收波长不变。吸收波长不变。现在学习的是第19页，共54页一、基本结构与主要性质一、基本结构与主要性质3202802402000.80.50.2(nm)A238287304硫代巴比妥的紫外吸收光谱硫代巴比妥的紫外吸收光谱A.HCl液(0.1mol/L)B.NaOH液(0.1mol/L)6.6.薄层色谱行为特征薄层色谱行为特征现在学习的是第20页，共54页7.7.显微结晶显微结晶一、基本结构与主要性质一、基本结构与主要性质 药物本身晶形反应产物晶形现在学习的是第21页，共54页二、鉴别试验二、鉴别试验u(一一)丙二酰脲类的鉴别试验丙二酰脲类的鉴别试验u取供试品约取供试品约0.1g0.1g，加碳酸钠试液，加碳酸钠试液1ml1ml与水与水10ml10ml，振摇，振摇2min2min，滤过，滤过，滤液中逐滴加入硝酸银试液，即生成滤液中逐滴加入硝酸银试液，即生成白色沉淀白色沉淀，振摇，沉淀即溶解；，振摇，沉淀即溶解；继续滴加过量的硝酸银试液，继续滴加过量的硝酸银试液，沉淀不再溶解沉淀不再溶解。u取供试品约取供试品约50mg50mg，加吡啶溶液，加吡啶溶液(110)5 ml(110)5 ml，溶解后，加铜吡啶试，溶解后，加铜吡啶试液液1ml1ml，即，即显紫色或生成紫色沉淀显紫色或生成紫色沉淀。银盐反应铜盐反应共性反应共性反应个性反应个性反应现在学习的是第22页，共54页u(二二)测定熔点测定熔点二、鉴别试验二、鉴别试验 巴巴比比妥妥类类的的钠钠盐盐酸酸 游游离离巴巴比比妥妥类类药药物物 过过滤滤 洗涤洗涤 干燥干燥 测熔点测熔点 u(三三)利用特殊取代基或元素的鉴别试验利用特殊取代基或元素的鉴别试验利用利用不饱和取代基不饱和取代基的鉴别试验的鉴别试验(司可巴比妥钠司可巴比妥钠)利用利用芳环取代基芳环取代基的鉴别试验的鉴别试验(苯巴比妥钠苯巴比妥钠)硫色素硫色素反应反应(硫代巴比妥类硫代巴比妥类)现在学习的是第23页，共54页二、鉴别试验二、鉴别试验u1.1.司可巴比妥钠的鉴别司可巴比妥钠的鉴别I2褪色Br2KMnO4现在学习的是第24页，共54页二、鉴别试验二、鉴别试验u2.2.苯巴比妥的鉴别苯巴比妥的鉴别a.a.硝化反应硝化反应 b.b.硫酸硫酸-亚硝酸钠反应亚硝酸钠反应 苯巴比妥与苯巴比妥与NaNONaNO2 2-H-H2 2SOSO4 4反应生成反应生成橙黄色橙黄色橙红色橙红色c.c.甲醛甲醛-硫酸反应硫酸反应 苯巴比妥与甲醛苯巴比妥与甲醛-H-H2 2SOSO4 4反应生成反应生成玫瑰红色环玫瑰红色环 区分苯巴比妥与不含芳环取代的巴比妥类药物。现在学习的是第25页，共54页二、鉴别试验二、鉴别试验u3.3.硫代巴比妥类的鉴别硫代巴比妥类的鉴别硫代巴比妥类与巴比妥类的区别硫代巴比妥类与巴比妥类的区别现在学习的是第26页，共54页三、特殊杂质试验三、特殊杂质试验u(一一)苯巴比妥苯巴比妥现在学习的是第27页，共54页三、特殊杂质试验三、特殊杂质试验现在学习的是第28页，共54页三、特殊杂质试验三、特殊杂质试验u1.1.酸度酸度中间体中间体乙基化不完全时，乙基化不完全时，与尿素缩合产生的杂质与尿素缩合产生的杂质苯基丙二酰脲酸性较强检查方法：检查方法：取本品取本品0.20g0.20g，加水，加水10ml10ml，煮沸搅拌，煮沸搅拌1min1min，放冷，滤过后，取滤液，放冷，滤过后，取滤液5ml5ml，加，加甲基橙指示液甲基橙指示液1 1滴，滴，不得显红色不得显红色现在学习的是第29页，共54页u2.2.乙醇溶液澄清度乙醇溶液澄清度三、特殊杂质试验三、特殊杂质试验检查中间体、等乙醇中不溶物。取本品1.0g，加乙醇5ml，加热回流3min，溶液应澄清 u3.3.中性或碱性物质中性或碱性物质(提取重量法提取重量法,溶解度差异溶解度差异)副产物：2-苯基丁酰(胺)脲或分解产物 不溶于NaOH T.S.而溶于醚分液漏斗NaOHT.S.乙醚H2O过滤干燥滤纸蒸发皿1051hr3mg取本品1.0g 乙醚，H2O洗3 次 滤液 蒸干 残渣现在学习的是第30页，共54页u(一一)银量法银量法 (Argentometry)(Argentometry)巴比妥类药物在适当的碱性溶液中,易与重金属离子反应,并可定量地形成盐,因而可用银量法进行滴定.在滴定过程中,可以通过生成沉淀进产生的混浊指示滴定终点.但容易出现误差.改用甲醇及3%的无水碳酸钠溶剂系统,采用Ag-玻璃电极系统电位法指示终点,方法改善,为Chp2010所用.四、含量测定四、含量测定现在学习的是第31页，共54页0.2g甲醇 40ml异戊巴比妥测定3%无水碳酸钠电位滴定法(AgNO3)指示电极(Ag)参比电极(玻璃/甘汞)现在学习的是第32页，共54页讨论讨论1)1)化学计量关系：化学计量关系：1:11:12)2)优点优点:操作简便、专属性强操作简便、专属性强3)3)缺点缺点:a.:a.近终点时近终点时,生成二银盐速度慢生成二银盐速度慢 b.b.温度影响大温度影响大 c.c.克服方法克服方法:以甲醇为溶剂以甲醇为溶剂 电位法指示终点电位法指示终点4)Na4)Na2 2COCO3 3的作用的作用现在学习的是第33页，共54页四、含量测定四、含量测定(二二)溴量法溴量法:溴过量溴过量,再用再用KIKI反应反应,再用硫代硫酸钠滴定再用硫代硫酸钠滴定.司可巴比妥钠测定现在学习的是第34页，共54页 测定方法测定方法 供试品供试品(钠盐钠盐)碘瓶碘瓶 溶液溶液 立即立即密塞并振摇密塞并振摇,暗处暗处15min15min KI KI TSTS Na Na2 2S S2 2O O3 3 指示剂使用指示剂使用：近终点加：近终点加过量Br2HCl兰色消失兰色消失淀粉指示液水/碱溶解现在学习的是第35页，共54页讨论讨论1)1)化学计量关系：化学计量关系：1:21:22)2)密塞目的密塞目的3)3)近终点时加指示剂的原因近终点时加指示剂的原因4)4)空白试验校正空白试验校正现在学习的是第36页，共54页四、含量测定四、含量测定u(三三)酸碱滴定法酸碱滴定法 水-乙醇混合溶剂中滴定(改变药物在水中溶解度)胶束水溶液中滴定（表面活性剂能改变药物的 电离平衡，增强酸性）非水滴定法现在学习的是第37页，共54页四、含量测定四、含量测定异戊巴比异戊巴比妥妥水醇溶解溶解麝香草酚酞N aO H淡蓝色淡蓝色u1.1.水水-乙醇混合溶液乙醇混合溶液现在学习的是第38页，共54页u2.2.胶束水溶液胶束水溶液四、含量测定四、含量测定正胶束反胶束H2O溴化十六烷基三甲基苄铵Cetyltrimethylbenzylammonium bromide，CTMA氯化四癸基二甲基苄铵Tetradecyldimethylbenzylammonium chloride，TDBA正胶束：由表面活性剂溶于极性溶剂形成的胶束反胶束：由表面活性剂溶于非极性溶剂形成的胶束现在学习的是第39页，共54页胶束性质：胶束具有和药物之间的静电作用、疏水作用、增溶作用和空间胶束具有和药物之间的静电作用、疏水作用、增溶作用和空间位阻作用。位阻作用。综合协同作用可改变巴比妥类药物的离解平衡，使综合协同作用可改变巴比妥类药物的离解平衡，使KaKa增大，即增大，即酸性增强，使滴定终点变化明显。酸性增强，使滴定终点变化明显。巴比妥类表面活性剂溶解麝香草酚酞指示剂NaOH滴定现在学习的是第40页，共54页四、含量测定四、含量测定u3.3.非水酸量法非水酸量法 溶溶 剂剂：二甲基甲酰胺、甲醇、丙酮、三氯甲烷、无水：二甲基甲酰胺、甲醇、丙酮、三氯甲烷、无水乙醇、苯、吡啶、甲醇乙醇、苯、吡啶、甲醇-苯、乙醇苯、乙醇-三氯甲烷三氯甲烷 滴定剂滴定剂：甲醇甲醇钠（钾）、氢氧化四丁基胺钠（钾）、氢氧化四丁基胺 指示剂指示剂：麝香草酚蓝：麝香草酚蓝 ,也可以用电位法指示终点也可以用电位法指示终点现在学习的是第41页，共54页四、含量测定四、含量测定u(四四)紫外分光光度法紫外分光光度法 5,5-5,5-双取代双取代1,5,5-1,5,5-三取代三取代酸性酸性无明显吸收无明显吸收pH9.9pH9.9240nm240nm240nm240nmpH13pH13255nm255nm240nm240nm硫代巴比妥硫代巴比妥238238、287nm287nm304304、255nm255nm304nm304nm现在学习的是第42页，共54页四、含量测定四、含量测定注射用硫喷妥钠含量测定取装量差异项下的内容物，混合均匀，精密称取取装量差异项下的内容物，混合均匀，精密称取适量适量(约相约相当于硫喷妥钠当于硫喷妥钠0.25g0.25g)，置，置500ml500ml量瓶中，摇匀，量取此溶液量瓶中，摇匀，量取此溶液用用0.4%NaOH0.4%NaOH溶液定量稀释制成每溶液定量稀释制成每1ml1ml中约含中约含5 5g g的溶液；的溶液；另取另取硫喷妥硫喷妥对照品，精密称定，加对照品，精密称定，加0.4%NaOH0.4%NaOH溶液溶解并定量溶液溶解并定量稀释制成每稀释制成每1ml1ml中约含中约含5 5g g的溶液。的溶液。用用1cm1cm吸收池，于吸收池，于304nm304nm波长处分别测定吸收度，以波长处分别测定吸收度，以0.4%0.4%NaOHNaOH溶液作空白。根据每支的平均装量计算。每溶液作空白。根据每支的平均装量计算。每1mg1mg的硫喷的硫喷妥钠相当于妥钠相当于1.091mg1.091mg的的C C1111H H1919N N2 2NaONaO2 2S Su直接测定的直接测定的UVUV法法现在学习的是第43页，共54页四、含量测定四、含量测定USP24法测定苯巴比妥含量巴比妥类药物适量，加水使其溶解后，加酸酸化，用三氯甲巴比妥类药物适量，加水使其溶解后，加酸酸化，用三氯甲烷提取巴比妥类药物，三氯甲烷提取液加入烷提取巴比妥类药物，三氯甲烷提取液加入pH7.2-7.5pH7.2-7.5的缓的缓冲液，振摇，分离弃去水相缓冲液层，再用氢氧化钠自三冲液，振摇，分离弃去水相缓冲液层，再用氢氧化钠自三氯甲烷中提取巴比妥类药物，调节碱提取液的氯甲烷中提取巴比妥类药物，调节碱提取液的pHpH值，然后值，然后选用相应的吸收波长进行测定。选用相应的吸收波长进行测定。提取后的提取后的UVUV分光光度法分光光度法,消除干扰消除干扰现在学习的是第44页，共54页(五)HPLC法（六）气相色谱的方法（七）提取重量法现在学习的是第45页，共54页案例：司可巴比妥钠药典标准3.1品名品名3.1.1中文名中文名司可巴比妥钠3.1.2汉语拼音汉语拼音Sikebabituona3.1.3英文名英文名SecobarbitalSodium3.2结构式结构式3.3分子式与分子量分子式与分子量C12H17N2NaO3260.27现在学习的是第46页，共54页3.4来源（名称）、含量（效价）来源（名称）、含量（效价）本品为5-（1-甲基丁基）-5-（2-丙烯基）-2,4,6-（1H,3H,5H）-嘧啶三酮的钠盐。按干燥品计算，含C12H17N2NaO3不得少于98.5%。3.5性状性状本品为白色粉末；无臭，味苦；有引湿性。本品在水中易溶解，在乙醇中溶解，在乙醚中不溶。现在学习的是第47页，共54页3.6鉴别鉴别（1）取本品1g，加水100ml溶解后，加稀醋酸5ml强力搅拌，再加水200ml，加热煮沸使溶解成澄清溶液（液面无油状物），放冷，静置待析出结晶，滤过，结晶在70干燥后，依法测定（2010年版药典二部附录C），熔点约为97。（2）取本品0.1g，加水10ml溶解后，加碘试液2ml，所显棕黄色在5分钟内消失。（3）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（药品红外光谱集137图）一致。（4）本品显丙二酰脲类的鉴别反应（2010年版药典二部附录）。现在学习的是第48页，共54页3.7检查检查3.7.1溶液的澄清度取本品1.0g，加新沸过的冷水10ml溶解后，溶液应澄清。3.7.2中性或碱性物质取本品1.0g，照苯巴比妥项下的方法检查，应符合规定。3.7.3干燥失重取本品，在105干燥至恒重，减失重量不得过3.0%（2010年版药典二部附录L）。现在学习的是第49页，共54页3.7.4重金属取本品1.0g，依法检查（2010年版药典二部附录H第三法），含重金属不得过百万分之二十。3.8含量测定含量测定取本品约0.1g，精密称定，置250ml碘瓶中，加水10ml，振摇使溶解，精密加溴滴定液（0.05mol/L）25ml，再加盐酸5ml，立即密塞并振摇1分钟，在暗处静置15分钟后，注意微开瓶塞，加碘化钾试液10ml，立即密塞，摇匀后，用硫代硫酸钠滴定液（0.1mol/L）滴定，至近终点时，加淀粉指示液，继续滴定至蓝色消失，并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml溴滴定液（0.05mol/L）相当于13.01mg的C12H17N2NaO3现在学习的是第50页，共54页3.9类别类别催眠药。3.10贮藏贮藏密封保存。3.11制剂制剂司可巴比妥钠胶囊3.12版本版本中华人民共和国药典2010年版现在学习的是第51页，共54页本章内容化学结构化学结构 与性质与性质：弱酸性；水解反应；与重：弱酸性；水解反应；与重金属离子的反应；紫外吸收金属离子的反应；紫外吸收鉴别实验鉴别实验：共性反应；个性反应：共性反应；个性反应特殊杂质检查特殊杂质检查：苯巴比妥特殊杂质检查：苯巴比妥特殊杂质检查含量测定含量测定：银量法；溴量法；酸碱滴定法；紫外：银量法；溴量法；酸碱滴定法；紫外分光光度法分光光度法；HPLC；GC现在学习的是第52页，共54页本章知识点巴比妥类药物的基本结构与理化性质之间的关系巴比妥类药物的基本结构与理化性质之间的关系巴比妥类药物含量测定方法与常用方法的测定原理巴比妥类药物含量测定方法与常用方法的测定原理巴比妥类药物与银盐、铜盐、钴盐反应的原理和现象巴比妥类药物与银盐、铜盐、钴盐反应的原理和现象巴比妥类的紫外吸收与二次电离的关系巴比妥类的紫外吸收与二次电离的关系现在学习的是第53页，共54页感感谢谢大大家家观观看看现在学习的是第54页，共54页