帕金森病药物治疗进展.ppt

帕金森病药物治疗进帕金森病药物治疗进展展现在学习的是第1页，共70页锥体外系的解剖锥体外系的解剖(2)尾状核尾状核壳核壳核 新纹状体新纹状体苍白球苍白球外侧部外侧部基底神经节基底神经节豆状核豆状核黑质黑质丘脑底核丘脑底核网状部网状部致密部致密部内侧部内侧部GPi-SNr复合物复合物(GPi）（SNr）现在学习的是第2页，共70页锥体外系疾病的临床表现锥体外系疾病的临床表现肌张力变化：增强、减低、游走性。肌张力变化：增强、减低、游走性。不自主运动：舞蹈样动作、手足徐动、不自主运动：舞蹈样动作、手足徐动、震颤、扭转痉挛等。震颤、扭转痉挛等。肌张力增高运动减少肌张力增高运动减少肌张力减低运动增加肌张力减低运动增加 现在学习的是第3页，共70页锥体束与锥体外系损害鉴别锥体束与锥体外系损害鉴别锥体束损害锥体束损害锥体外系损害锥体外系损害肌张力改变肌张力改变 折刀样增高折刀样增高铅管样、齿轮样铅管样、齿轮样肌张力分布肌张力分布 上肢屈肌、下肢伸上肢屈肌、下肢伸肌肌四肢伸屈肌和躯四肢伸屈肌和躯干屈肌干屈肌不自主运动不自主运动 无无有有腱反射腱反射亢进亢进正常或轻度增高正常或轻度增高巴彬斯基征巴彬斯基征 阳性阳性阴性阴性自主运动自主运动不能不能存在或轻度障碍存在或轻度障碍现在学习的是第4页，共70页锥体外系的神经递质锥体外系的神经递质1、与基底节功能有关的递质：、与基底节功能有关的递质：兴奋性：兴奋性：Glu、Ach 抑制性：抑制性：GABA、DA、5HT、PD的发病机制：的发病机制：黑质变性，黑质内多巴胺能神经元丧黑质变性，黑质内多巴胺能神经元丧失，失，DA下降。下降。纹状体内纹状体内Ach相对增加。相对增加。现在学习的是第5页，共70页中枢多巴胺受体中枢多巴胺受体D1 D5受体五个受体亚型受体五个受体亚型D1受体族受体族:激活腺苷酸环化酶激活腺苷酸环化酶(cAMP)D1（D1A）、）、D5(D1B)D2受体族：受体族：与该酶无关与该酶无关 D2(D2A)、D3(D2B)、D4(D2C)PD病理主要涉及病理主要涉及D2受体，即受体，即D受体激动受体激动剂有效。但剂有效。但D受体对受体对D2受体有允许作用，受体有允许作用，即即D2受体功能的表达须有受体功能的表达须有D1受体的激动。受体的激动。现在学习的是第6页，共70页多巴胺转运蛋白（多巴胺转运蛋白（DAT）位于位于DA能神经元突触前膜能神经元突触前膜功能：功能：DA能神经元发放的冲动后，再摄能神经元发放的冲动后，再摄取突触间隙的取突触间隙的DA，以中止神经细胞间，以中止神经细胞间的信息传递。的信息传递。PD病人早期病人早期DAT水平明显降低水平明显降低意义：意义：、有助于、有助于PD的早期确诊的早期确诊 、有助于、有助于PD病因的阐明和预防病因的阐明和预防现在学习的是第7页，共70页PD治疗进展史治疗进展史1877年年 Charcot 首先用颠茄首先用颠茄1961年年 Birkmayer 静注静注L-PD1962年年 Gerstenbrand 口服口服L-PD1967年年 Birkmayer L-PD+外周脱外周脱 羧酶抑制剂羧酶抑制剂1974年年 Calne 溴隐亭溴隐亭1975年年 Brikmayer BAO-B抑制剂抑制剂1981年年 Lieberman 其他受体激动剂其他受体激动剂 现在学习的是第8页，共70页PD分类分类原发性：慢性神经系统退行性变原发性：慢性神经系统退行性变继发性（继发性（PD综合征）综合征）脑炎、锰、脑炎、锰、CO、药物、脑动脉粥样硬化、药物、脑动脉粥样硬化脑动脉粥样硬化性脑动脉粥样硬化性PDPD综合征特点：综合征特点：1 1、无震颤、无震颤2 2、动脉硬化伴假性球麻痹、情绪不稳、智能减退、动脉硬化伴假性球麻痹、情绪不稳、智能减退3 3、锥体束征、锥体束征4 4、病程阶梯样进展、病程阶梯样进展5 5、左旋多巴无效、左旋多巴无效现在学习的是第9页，共70页PD分类分类症状性（症状性（PD叠加叠加Syn、异质性系统变性）、异质性系统变性）起病时为明显少动和强直而无震颤起病时为明显少动和强直而无震颤;病程进展快病程进展快;出现基底节以外的神经系统体征出现基底节以外的神经系统体征;应用左旋多巴疗效短暂或无效。应用左旋多巴疗效短暂或无效。现在学习的是第10页，共70页帕金森病帕金森病诊断标准诊断标准、静止性震颤、肌强直、运动徐缓、静止性震颤、肌强直、运动徐缓、姿势反射减少四个症状和体征中的二个。姿势反射减少四个症状和体征中的二个。、排除帕金森综合征。、排除帕金森综合征。、必要时可结合左旋多巴实验或阿朴、必要时可结合左旋多巴实验或阿朴吗啡实验。吗啡实验。现在学习的是第11页，共70页修订的帕金森病诊断标准修订的帕金森病诊断标准下列三项以上：下列三项以上：、起病：一个或多个肢体的运动缓慢、起病：一个或多个肢体的运动缓慢、静止性震颤。静止性震颤。、明显的单侧分布起病形式。、明显的单侧分布起病形式。、铅管样或齿轮样强直，伴有面部、躯、铅管样或齿轮样强直，伴有面部、躯干或肢体的运动减少，姿势反射异常等。干或肢体的运动减少，姿势反射异常等。、LDP治疗两个月内反应良好。（改治疗两个月内反应良好。（改善善25%以上）以上）现在学习的是第12页，共70页不支持不支持PD诊断的症状和体征诊断的症状和体征锥体外系损害只能仅有腱反射亢进锥体外系损害只能仅有腱反射亢进,无典无典型的锥体束征。型的锥体束征。下运动神经元损害下运动神经元损害失用性步态障碍失用性步态障碍小脑症状、意向性震颤小脑症状、意向性震颤凝视麻痹凝视麻痹明显的痴呆伴轻度锥体外系症状明显的痴呆伴轻度锥体外系症状严重的自主神经功能障碍。严重的自主神经功能障碍。现在学习的是第13页，共70页临床表现(1)1.1.静止性震颤：是由于相互拮抗的肌群发生节律静止性震颤：是由于相互拮抗的肌群发生节律的交替收缩所致，多从一侧上肢的远端开始，的交替收缩所致，多从一侧上肢的远端开始，逐渐扩展至同侧下肢及对侧上、下肢。逐渐扩展至同侧下肢及对侧上、下肢。典型的典型的震颤为手指呈震颤为手指呈“搓丸样搓丸样”。老年患者常无；老年患者常无；当行走时、情绪紧张时明显；当行走时、情绪紧张时明显；睡眠时消失，感染和肺炎时消失；睡眠时消失，感染和肺炎时消失；对天气变化比较敏感。对天气变化比较敏感。现在学习的是第14页，共70页临床表现(2)2.2.肌强直（肌强直（rigidityrigidity）：）：肌肌张张力力增增高高，呈呈齿齿轮轮样样或或铅铅管管样样强强直直，四四肢肢、躯躯干干、颈颈部部、面面部部的的肌肌肉肉均均发发生生强强直直，故故患患者者表表现现一一种种特特殊殊姿姿势势：头头部部前前倾倾，躯躯干干俯俯屈屈，前臂内收，下肢这髋及膝关节略为弯曲。前臂内收，下肢这髋及膝关节略为弯曲。肌强直可导致骨关节痛，易误诊为骨关节病。肌强直可导致骨关节痛，易误诊为骨关节病。现在学习的是第15页，共70页3.3.运动徐缓（运动徐缓（bradykinesiabradykinesia）随意运动）随意运动缓慢、减少，加上肌张力增高。面具脸缓慢、减少，加上肌张力增高。面具脸,写字过小征。讲话慢，语音低沉且单调，写字过小征。讲话慢，语音低沉且单调，唾液难于咽下，大量流涎，严重时吞咽唾液难于咽下，大量流涎，严重时吞咽食物也困难。食物也困难。影响呼吸肌时，呼吸不畅，易误诊为肺影响呼吸肌时，呼吸不畅，易误诊为肺炎。炎。慌张言语：构音不全、重复言语、口吃慌张言语：构音不全、重复言语、口吃等。等。现在学习的是第16页，共70页临床表现(3)4.4.姿势反射减少姿势反射减少 走路时双上肢前后摆动的走路时双上肢前后摆动的“联合动作联合动作”减少甚至不摆动。步态的障碍表减少甚至不摆动。步态的障碍表现为起步较难，一旦迈步后即以碎步向前冲，现为起步较难，一旦迈步后即以碎步向前冲，不能及时停步，称之为不能及时停步，称之为“慌张步态慌张步态”。5.5.其它症状其它症状:如顽固性便秘、出汗多、面部皮如顽固性便秘、出汗多、面部皮脂分泌多等。大多有情绪低落，甚至忧郁症脂分泌多等。大多有情绪低落，甚至忧郁症状。早期认知功能正常，晚期有认知功能障状。早期认知功能正常，晚期有认知功能障碍。少数病人晚期出现痴呆。碍。少数病人晚期出现痴呆。现在学习的是第17页，共70页临床表现(3)影响因素：影响因素：1、气候：干燥、凉爽和气压较高的感觉、气候：干燥、凉爽和气压较高的感觉较好。较好。2、情绪变化、情绪变化 3、过度疲劳、精神紧张和全身感染等、过度疲劳、精神紧张和全身感染等现在学习的是第18页，共70页临床前期的依据1、80的纹状体的纹状体DA缺失缺失2、50黑质细胞缺失黑质细胞缺失3、伴发黑质、伴发黑质Lewy体变性体变性4、出现短暂的发病前无法掩盖的症状、出现短暂的发病前无法掩盖的症状如情绪压抑或忧伤，短暂的肢体震颤（一侧）如情绪压抑或忧伤，短暂的肢体震颤（一侧）5、在、在18Fdopa的的PET扫描中发现临床前扫描中发现临床前异常。异常。6、基底节区多巴胺转运蛋白减少。、基底节区多巴胺转运蛋白减少。7、病侧基底节区多巴胺、病侧基底节区多巴胺D2受体功能上调受体功能上调现在学习的是第19页，共70页改良改良Hoeh-Yahr分级法分级法0级级 无体征无体征1级级 单侧患病单侧患病1.5级级 单侧患病单侧患病,并影响到中轴的肌肉并影响到中轴的肌肉2级级 双侧患病双侧患病,无平衡障碍无平衡障碍.2.5级级 轻度双侧患病轻度双侧患病,姿势反射稍差姿势反射稍差,尚能纠正尚能纠正3级级 轻至中度双侧患病轻至中度双侧患病,姿势不稳姿势不稳,尚能自理尚能自理4级级 重度病残重度病残,仍能自己站立或行走仍能自己站立或行走5级级 不能起床不能起床,或生活在轮椅上或生活在轮椅上.现在学习的是第20页，共70页一般治疗原则1.1.鼓鼓励励病病人人多多做做主主动动运运动动，多多参参加加社社会会活活动动，以防止过早衰退。以防止过早衰退。2.2.饮饮食食：早早、中中餐餐以以碳碳水水化化合合物物为为主主，晚晚上上以蛋白质为主。以蛋白质为主。3.3.药药物物或或手手术术治治疗疗均均不不能能达达到到根根治治或或延延缓缓疾疾病进展的目的。病进展的目的。4.4.症症状状治治疗疗是是恢恢复复病病残残的的功功能能,而而不不是是消消除除全部症状和体征全部症状和体征,必须长期坚持服药。必须长期坚持服药。现在学习的是第21页，共70页PD早期的治疗早期的治疗 非药物治疗非药物治疗健康教育、功能锻炼、营养、康复治疗健康教育、功能锻炼、营养、康复治疗神经保护治疗神经保护治疗初发症状的治疗初发症状的治疗现在学习的是第22页，共70页神经保护治疗神经保护治疗多巴胺受体激动剂多巴胺受体激动剂谷酰胺释放抑制剂：利鲁唑（谷酰胺释放抑制剂：利鲁唑（riluzole）谷酰胺拮抗剂：立马醋胺（谷酰胺拮抗剂：立马醋胺（remacemide）神经营养因子神经营养因子辅酶辅酶Q10抗氧化剂抗氧化剂单胺氧化酶单胺氧化酶B型抑制剂型抑制剂儿茶酚氧位甲基转移酶抑制剂儿茶酚氧位甲基转移酶抑制剂现在学习的是第23页，共70页神经保护可能机制神经保护可能机制抗氧抗氧 化作用化作用兴奋性氨基酸抑制剂兴奋性氨基酸抑制剂钙通道阻断剂钙通道阻断剂线粒体生物能激动剂线粒体生物能激动剂抗炎药抗炎药营养作用营养作用抗凋亡抗凋亡抗蛋白积聚制剂抗蛋白积聚制剂现在学习的是第24页，共70页药物治疗原则(1)1.1.最小剂量，最佳效果：增加至既无副作用而最小剂量，最佳效果：增加至既无副作用而症状改善约症状改善约8080左右。或在获得最佳疗效后左右。或在获得最佳疗效后将剂量减少将剂量减少15152020为宜。为宜。2.2.早期如只有动作徐缓或轻度震颤，又不影响早期如只有动作徐缓或轻度震颤，又不影响日常活动，则暂延缓治疗。早期轻症病例一日常活动，则暂延缓治疗。早期轻症病例一般以一种抗帕金森病药治疗为宜，对于晚期般以一种抗帕金森病药治疗为宜，对于晚期或重症病例也可以二种及多种药物并用。或重症病例也可以二种及多种药物并用。现在学习的是第25页，共70页药物治疗原则(2)但如高龄起病患者则可首选高效抗帕金但如高龄起病患者则可首选高效抗帕金森病药物，无需顾虑长期口服药造成的森病药物，无需顾虑长期口服药造成的困难。困难。3.3.长期服药过程，虽然剂量不变，也会长期服药过程，虽然剂量不变，也会产生疗效减低或症状波动现象，故需产生疗效减低或症状波动现象，故需调整剂量，药效波动可调整口服药的调整剂量，药效波动可调整口服药的次数和剂量。药效减低时，可加用其次数和剂量。药效减低时，可加用其它抗它抗PDPD药物。药物。现在学习的是第26页，共70页药物治疗原则（3）4.4.对对药药物物敏敏感感性性和和副副作作用用的的个个体体差差异异性性较较大大，需因人而异。需因人而异。5.5.长长期期服服药药，突突然然停停药药会会导导致致症症状状加加重重，故故除除发发生生心心肌肌梗梗死死或或出出现现精精神神错错乱乱等等严严重重并并发发症症等等必必须须停停药药外外，出出现现副副作作用用时时应应逐逐渐渐减量。减量。现在学习的是第27页，共70页常用药物分类1.1.抗胆碱能药物：苯海索（安坦）、苯甲托品、抗胆碱能药物：苯海索（安坦）、苯甲托品、丙环定（开马君）、比哌立登（安克痉）丙环定（开马君）、比哌立登（安克痉）2.2.多巴胺替代疗法的药物：多巴胺替代疗法的药物：（1 1）美多巴（）美多巴（Madopar,Madopar,苄丝肼）是左旋多巴与苄丝肼）是左旋多巴与苄丝肼呈苄丝肼呈4 4：1 1比例混合的制型。比例混合的制型。（2 2）息宁片（）息宁片（SinemetSinemet）是左旋多巴与卡别多）是左旋多巴与卡别多巴（巴（1010：1 1或或4 4：1 1）的混合剂。）的混合剂。（3 3）水溶型美多巴）水溶型美多巴(弥散型弥散型)现在学习的是第28页，共70页常用药物分类3.3.多巴胺受体激动剂：多巴胺受体激动剂：（1 1）多巴胺）多巴胺D D2 2受体激动剂：溴隐亭受体激动剂：溴隐亭（2 2）多多巴巴胺胺D D1 1、D D2 2双双受受体体激激动动剂剂：硫硫丙丙麦麦角角林林（Pergolide Pergolide 培高利特）、阿朴吗啡。培高利特）、阿朴吗啡。（3 3）多多巴巴胺胺D D2 2.D.D3 3受受体体激激动动剂剂：罗罗匹匹尼尼罗罗、吡吡贝地尔（贝地尔（Piribedil Piribedil 泰舒达）。泰舒达）。（4 4）多多巴巴胺胺D D2 2、D D3 3、D D4 4受受体体激激动动剂剂：普普拉拉克克索索（PramipexolePramipexole）和他利克索（）和他利克索（TalipexolTalipexol）（5 5）脯亮甘酰胺（）脯亮甘酰胺（PLGPLG）调节突触后）调节突触后DADA受体。受体。现在学习的是第29页，共70页常用药物分类4.4.促进多巴胺释放剂：金刚烷胺、美金刚胺。促进多巴胺释放剂：金刚烷胺、美金刚胺。5.5.抑制多巴胺分解代谢药物：抑制多巴胺分解代谢药物：（1 1）单单胺胺氧氧化化酶酶（MAOMAO）抑抑制制剂剂：左左旋旋丙丙炔炔苯苯丙丙胺胺（L-deprenyl,Selegiline L-deprenyl,Selegiline 司司来来吉吉兰兰），拉拉 扎扎 贝贝 胺胺(Lazabemide),(Lazabemide),美美 氟氟 吉吉 兰兰(metegiline)(metegiline)。（2 2）儿儿茶茶酚酚胺胺氧氧位位甲甲基基转转移移酶酶（COMTCOMT）抑抑制制剂剂：托托卡卡朋朋（TolcaponeTolcapone，Tasmar Tasmar 答答是是美美）和和恩恩他卡朋他卡朋(Entacapone)(Entacapone)。现在学习的是第30页，共70页治疗药物作用机制 L L多巴多巴多巴胺多巴胺二羟苯乙酸二羟苯乙酸三甲氧酪胺三甲氧酪胺高香草酸高香草酸MAOCOMTMAOCOMT苯丙氨酸苯丙氨酸H现在学习的是第31页，共70页治疗药物作用机制1.1.抗胆碱能药物：抑制纹状体内抗胆碱能药物：抑制纹状体内AchAch系统的兴系统的兴奋功能，使多巴胺与奋功能，使多巴胺与AchAch趋于相对平衡。对缓趋于相对平衡。对缓解震颤效果较好解震颤效果较好2.2.提高脑内提高脑内DADA功能的药物：功能的药物：（1 1）DADA替代药物：替代药物：（2 2）促进突触体中的）促进突触体中的DADA释放释放（3 3）DADA受体激动剂。受体激动剂。(4)(4)脑脑内内DADA主主要要代代谢谢酶酶为为单单胺胺氧氧化化酶酶（MAOMAO）和和儿茶酚胺氧位甲基转移酶（儿茶酚胺氧位甲基转移酶（COMTCOMT）。）。现在学习的是第32页，共70页抗胆碱能药物（）1.1.适应证：早期适应证：早期PDPD病人评分病人评分5 5至至9 9分的，以震颤分的，以震颤为主、年龄在为主、年龄在6565岁以下。岁以下。2.2.对震颤效果较好对震颤效果较好,对少动作用差。对少动作用差。3.3.注意事项：注意事项：前列腺肥大及青光眼者禁用。前列腺肥大及青光眼者禁用。7070岁以上老年人最好不用。岁以上老年人最好不用。主要副作用主要副作用为口干、视物模糊、便秘、排尿困难。其他为口干、视物模糊、便秘、排尿困难。其他还可有妄想、幻觉、注意力不集中、情绪改还可有妄想、幻觉、注意力不集中、情绪改变、瞳孔散大、眼压增高、心动过缓、心律变、瞳孔散大、眼压增高、心动过缓、心律失常等。失常等。现在学习的是第33页，共70页抗胆碱能药物（）常用药物常用药物:.安坦安坦(苯海索苯海索):12mg,4/日日.苯扎托品苯扎托品:12mg,3/日日 3.丙环定丙环定(开马君开马君):5mg,3/日日 4.比哌立登比哌立登(安克痉安克痉):2mg,3/日日现在学习的是第34页，共70页金刚烷胺金刚烷胺增增加加突突触触前前DADA合合成成和和释释放放，减减少少DADA的的再再摄摄取取，还还有有抗抗胆胆碱碱作作用用和和拮拮抗抗NMDANMDA受受体体作用。常用量为作用。常用量为0.050.050.1g0.1g，3/d3/d。注注意意事事项项:有有癫癫痫痫病病史史、心心力力衰衰竭竭、肾肾功功能能不不全全者者禁禁用用，高高龄龄患患者者应应适适当当减减少少剂剂量量。副副作作用用为为头头晕晕、失失眠眠、抑抑郁郁、小小腿腿及及踝踝部部浮浮肿肿、下下肢肢网网状状青青斑斑。如如服服用用一一周周无无效效应应停停药药，不不应应盲盲目目加加量量或或长期应用。疗效仅可维持长期应用。疗效仅可维持6 61212个月。个月。现在学习的是第35页，共70页美金刚胺美金刚胺(Memantine)为金刚烷胺的衍生物为金刚烷胺的衍生物,具有促进具有促进DA释放、释放、直接和间接地兴奋直接和间接地兴奋DA受体，非竞争性受体，非竞争性NMDA受体拮抗作用。受体拮抗作用。口服或肠道外给药，第一周，口服或肠道外给药，第一周，10mg/d,以以后每周增加后每周增加10mg/d。维持量。维持量:10mg 3/d。现在学习的是第36页，共70页左旋多巴类制剂下列情况首选左旋多巴：下列情况首选左旋多巴：1、年龄大于、年龄大于70岁岁2、如有认知障碍者、如有认知障碍者3、有高血压等并发症不宜用受体激动剂、有高血压等并发症不宜用受体激动剂4、病情严重时、病情严重时5、价格便宜、价格便宜现在学习的是第37页，共70页左旋多巴类制剂1.1.左旋多巴对运动减少和强直的疗效最佳，左旋多巴对运动减少和强直的疗效最佳，但对震颤效果不肯定。但对震颤效果不肯定。2.2.复方左旋多巴制剂复方左旋多巴制剂:美多巴美多巴125125：左旋多巴：左旋多巴100mg+100mg+苄丝肼苄丝肼25mg25mg美多巴美多巴250250：左旋多巴：左旋多巴200mg+200mg+苄丝肼苄丝肼50mg50mg美多巴控释片美多巴控释片(HBS)(HBS)弥散型美多巴弥散型美多巴(MD):(MD):左旋多巴左旋多巴100mg+100mg+苄丝肼苄丝肼25mg25mg现在学习的是第38页，共70页左旋多巴类制剂初次口服美多巴初次口服美多巴125 1/2125 1/2片，片，3/3/日。以日。以后每周或每后每周或每5 5天增加天增加1/21/2片，直至最适剂片，直至最适剂量。平均维持量以左旋多巴量。平均维持量以左旋多巴300300800mg/d800mg/d，最大剂量，最大剂量 2 2000mg000mg。分。分4 4次服次服用即早晨、中午、下午四时、晚上服用即早晨、中午、下午四时、晚上服用。用。现在学习的是第39页，共70页左旋多巴类制剂美多巴美多巴(快快)治疗的适应证治疗的适应证:1.1.有吞咽困难者有吞咽困难者2.2.清晨运动不能清晨运动不能3.3.“开开”的延迟的延迟4.4.剂未肌张力障碍剂未肌张力障碍5.5.左旋多巴试验左旋多巴试验现在学习的是第40页，共70页左旋多巴类制剂三种美多巴制剂起效时间的比较三种美多巴制剂起效时间的比较:美多巴美多巴HBS 100120分钟分钟美多巴标准型美多巴标准型 30 60分钟分钟美多巴弥散型美多巴弥散型 20 25分钟分钟现在学习的是第41页，共70页左旋多巴类制剂息宁片息宁片(Sinemet):左旋多巴与卡别多巴左旋多巴与卡别多巴(10:1或或4:1)的的混合剂。有混合剂。有10/100、25/100、25/250三三种片剂。种片剂。帕金宁控释片帕金宁控释片(Sinemet CR):左旋多巴左旋多巴200mg+卡别多巴卡别多巴50mg现在学习的是第42页，共70页左旋多巴类制剂左旋多巴类制剂缺点缺点不能直接作用于不能直接作用于DA受体受体半衰期短，浓度难以保持稳定，对半衰期短，浓度难以保持稳定，对DA受受体产生不规则的刺激作用。体产生不规则的刺激作用。长期使用使长期使用使DA受体的敏感性改变受体的敏感性改变对受体亚型的刺激作用缺乏选择性对受体亚型的刺激作用缺乏选择性受饮食的影响受饮食的影响可能加重黑质细胞损害可能加重黑质细胞损害现在学习的是第43页，共70页左旋多巴类制剂左旋多巴治疗中应注意的问题左旋多巴治疗中应注意的问题左左旋旋多多巴巴制制剂剂治治疗疗的的禁禁忌忌证证：严严重重失失代代偿偿的的内内分分泌泌、肾肾脏脏、肝肝脏脏和和心心脏脏病病患患者者、精精神神病病、青青光光眼眼、胃胃溃溃疡疡、体体位位性性低低血血压压、癫癫痫痫、心心律律失失常常、血血液液病病、己己知知对对本本药药过过敏敏者者、孕孕妇妇等忌用此类药物。等忌用此类药物。周周围围性性副副作作用用：主主要要为为近近期期的的，即即胃胃肠肠道道症症状状，心心血血管管症症状状、体体位位性性低低血血压压、短短暂暂性性转转氨酶升高等氨酶升高等。现在学习的是第44页，共70页左旋多巴类制剂中枢性副作用：表现为运动功能波动（剂未中枢性副作用：表现为运动功能波动（剂未恶化、开关现象、剂量高峰多动、晨僵等），恶化、开关现象、剂量高峰多动、晨僵等），睡眠障碍、精神症状等睡眠障碍、精神症状等需要进行全身麻醉的手术病人（除急诊外），需要进行全身麻醉的手术病人（除急诊外），应手术前应手术前23天停服此类药。在紧急手术中，天停服此类药。在紧急手术中，应避免使用环丙烷或氟烷麻醉。应避免使用环丙烷或氟烷麻醉。禁与非选择性单胺氧化酶抑制剂合用，禁禁与非选择性单胺氧化酶抑制剂合用，禁与氯丙嗪、氟哌啶醇、泰尔登等合用。与氯丙嗪、氟哌啶醇、泰尔登等合用。服药时间：餐前服药时间：餐前0.5h或餐后或餐后1.5h服用。服用。现在学习的是第45页，共70页症状波动及其处理症状波动及其处理剂末恶化现象。每次服药后有效时间缩短，剂末恶化现象。每次服药后有效时间缩短，在下一次服药前在下一次服药前1 12h2h症状恶化，再服药则恶症状恶化，再服药则恶化症状消失，常因清晨症状加重而被患者首化症状消失，常因清晨症状加重而被患者首先注意。先注意。开关现象。是一种症状波动现象，开关现象。是一种症状波动现象，“开开”的的时相时相PDPD症状减弱，伴多动；症状减弱，伴多动；“关关”的时相症的时相症状加重。一旦产生则左旋多巴应减量或停用状加重。一旦产生则左旋多巴应减量或停用7 7至至1010天天 ，使，使DADA受体复敏后再从小剂量开始服受体复敏后再从小剂量开始服用；亦可改用用；亦可改用DADA受体激动剂、受体激动剂、MAO-BMAO-B抑制剂等。抑制剂等。现在学习的是第46页，共70页症状波动及其处理症状波动及其处理1.稳定稳定L-DP血浆浓度：血浆浓度：a.可可将将每每日日左左旋旋多多巴巴的的剂剂量量分分成成多多次次小小剂剂量服用。量服用。b b 可可选选用用美美巴巴多多缓缓释释剂剂和和息息宁宁控控释释剂剂，可可减减低低血血浆浆左左旋旋多多巴巴峰峰值值浓浓度度，并并延延长长在在治治疗疗窗窗内内的的血血浆浆左左旋旋多多巴巴浓浓度度时时间间，减少用药次数，消除运动功能波动。减少用药次数，消除运动功能波动。现在学习的是第47页，共70页症状波动及其处理症状波动及其处理2.改善改善L-DP吸收吸收:减少蛋白摄入减少蛋白摄入(每日每日1g/kg体重体重)、促进胃肠运动、促进胃肠运动、L-DP灌肠灌肠(试验性治疗试验性治疗)。3.增加脑内增加脑内DA浓度浓度:MAO-B抑制剂抑制剂,COMT抑制剂。抑制剂。4.加用加用DA受体激动剂受体激动剂:溴隐亭或培高利特溴隐亭或培高利特,间歇皮下注射或持续皮下灌注阿朴吗啡间歇皮下注射或持续皮下灌注阿朴吗啡(试验性治疗试验性治疗)。现在学习的是第48页，共70页症状波动及其处理症状波动及其处理注意事项注意事项:1.1.缓释剂或控释剂的平均生物利用度比缓释剂或控释剂的平均生物利用度比普通片低约普通片低约2525，故其用量需比普通片，故其用量需比普通片增加约增加约3030。2.2.缓释剂或控释剂起效较慢，标准片缓释剂或控释剂起效较慢，标准片15153030分钟起效，而控释片为分钟起效，而控释片为1 1个半小时左个半小时左右起效，故首剂仍可用普通片。当患者右起效，故首剂仍可用普通片。当患者从普通片转为控释片时应逐渐过渡从普通片转为控释片时应逐渐过渡现在学习的是第49页，共70页运动障碍及其处理(1)(1)剂剂量量高高峰峰多多动动症症，表表现现为为剂剂峰峰期期躯躯干干和和肢肢体体的的舞舞蹈蹈样样动动作作。常常出出现现在在用用药药2 23h3h后后，可可能能与与用用药药过过量量或或受受体体超超敏敏有有关关。减减量量或或停停药药可可改改善善或或消消失失，加加用用DADA受受体体激激动动剂剂，也也有有加加用用舒必利或泰必利治疗。舒必利或泰必利治疗。(2)(2)清清晨晨运运动动不不能能，以以腿腿、足足痉痉挛挛多多见见。与与左左旋旋多多巴巴浓浓度度有有关关。睡睡前前加加用用L-dopaL-dopa控控释释片片或或DADA受体激动剂，使用力奥来素、锂剂。受体激动剂，使用力奥来素、锂剂。现在学习的是第50页，共70页运动障碍及其处理(3)(3)双相多动：表现为较突出的肌张力障碍双相多动：表现为较突出的肌张力障碍成分加上肢体抽动、投掷样动作混合在成分加上肢体抽动、投掷样动作混合在一起。主要见于起病年龄较轻的病人，一起。主要见于起病年龄较轻的病人，较剂峰多动少见，但比剂峰多动严重，较剂峰多动少见，但比剂峰多动严重，处理起来极为棘手。处理起来极为棘手。处理原则是减少症状波动，但控释处理原则是减少症状波动，但控释片可能并无帮助应避免使用。可增加每片可能并无帮助应避免使用。可增加每次次L-DPL-DP剂量，单用剂量，单用DADA受体激动剂，皮下受体激动剂，皮下注射阿朴吗啡注射阿朴吗啡(试验性治疗试验性治疗)等。等。现在学习的是第51页，共70页精神症状的处理纠正诱发因素。纠正诱发因素。减少减少PDPD治疗药物：减少治疗药物：减少/停用抗胆碱药物停用抗胆碱药物或金刚烷；减少或金刚烷；减少/停用停用DADA受体激动剂；将受体激动剂；将L-dopaL-dopa减至最低有效剂量。减至最低有效剂量。给予抗精神病药物：氯氮平等。给予抗精神病药物：氯氮平等。现在学习的是第52页，共70页多巴胺受体激动剂多巴胺受体激动剂DA受体激动剂的优点：受体激动剂的优点：1、可以绕过变性的神经元而直接激动、可以绕过变性的神经元而直接激动DA受体。受体。2、不依赖内源性、不依赖内源性DA及其合成酶的存在，及其合成酶的存在，可延长左旋多巴效果。可延长左旋多巴效果。3、半衰期长，有利于克服症状的波动。、半衰期长，有利于克服症状的波动。4、对神经元有保护作用。、对神经元有保护作用。5、吸收时不存在与蛋白质或、吸收时不存在与蛋白质或aa竞争。竞争。现在学习的是第53页，共70页多巴胺受体激动剂多巴胺受体激动剂DA受体激动剂的缺点：受体激动剂的缺点：1、单独应用疗效不如左旋多巴。、单独应用疗效不如左旋多巴。2、也有一定的副作用如：消化道症状、直立性低血压、也有一定的副作用如：消化道症状、直立性低血压、精神症状、红斑肢痛、血管收缩作用、肺及腹膜后精神症状、红斑肢痛、血管收缩作用、肺及腹膜后纤维化及心包炎等。纤维化及心包炎等。3、连续大量应用可产生很多受体脱敏而导致受体下调现、连续大量应用可产生很多受体脱敏而导致受体下调现象。象。35年后也会出现疗效减退。年后也会出现疗效减退。4、费用较高。、费用较高。现在学习的是第54页，共70页多巴胺受体激动剂多巴胺受体激动剂适应证适应证:左旋多巴禁忌者。左旋多巴禁忌者。早期单用于未经左旋多巴治疗的早期单用于未经左旋多巴治疗的PDPD，以，以延迟左旋多巴的使用。延迟左旋多巴的使用。晚期晚期PDPD患者长期使用左旋多巴出现疗效患者长期使用左旋多巴出现疗效减退，并发异常不自主运动时的辅助治减退，并发异常不自主运动时的辅助治疗，可减轻并发症的程度和减少每日左疗，可减轻并发症的程度和减少每日左旋多巴用量。旋多巴用量。现在学习的是第55页，共70页溴隐停溴隐停 开始开始0.625mg 1/0.625mg 1/日，逐渐加量日，逐渐加量,直到直到101020mg/20mg/日的最合适剂量。日的最合适剂量。不良反应：不良反应：1.1.消化系统症状、幻觉、心律失常、肢端红消化系统症状、幻觉、心律失常、肢端红痛症等。痛症等。2.2.皮肤网状红斑皮肤网状红斑3.3.体位性低血压。有精神病史、心肌梗塞病体位性低血压。有精神病史、心肌梗塞病史禁用，消化性溃疡、未梢血管病者慎用史禁用，消化性溃疡、未梢血管病者慎用。现在学习的是第56页，共70页培高利特（协良行）培高利特（协良行）1.1.从小剂量从小剂量5050 g 1/dg 1/d开始，其后开始，其后1212天每隔天每隔2 2天每日增加天每日增加100100或或150150 g g，然后每隔，然后每隔2 2天增天增加加250250 g g至理想的治疗剂量。维持剂量为至理想的治疗剂量。维持剂量为0.3750.3751.5mg/1.5mg/日，最大不超过日，最大不超过2mg2mg。2.2.本类药物不可与多巴胺拮抗剂合用如抗精本类药物不可与多巴胺拮抗剂合用如抗精神病药物（吩噻嗪类、丁酰苯类等）及胃神病药物（吩噻嗪类、丁酰苯类等）及胃复安。复安。3.3.副作用副作用:有恶心、幻觉、嗜睡、全身疼痛、有恶心、幻觉、嗜睡、全身疼痛、运动障碍、体位性低血压、精神错乱等。运动障碍、体位性低血压、精神错乱等。现在学习的是第57页，共70页吡贝地尔（泰舒达）吡贝地尔（泰舒达）直接作用于直接作用于D1和和D2受体激动受体激动,也刺激中脑也刺激中脑-皮层和边缘叶通路的皮层和边缘叶通路的D3受体受体,此外还有降此外还有降低谷氨酰和自由基含量的作用低谷氨酰和自由基含量的作用,故认为有故认为有神经保护作用。对震颤、强直和少动均神经保护作用。对震颤、强直和少动均有作用，而对震颤的作用更明显。有作用，而对震颤的作用更明显。泰舒达缓释片泰舒达缓释片(Trastal SR)(Trastal SR)现在学习的是第58页，共70页吡贝地尔（泰舒达）吡贝地尔（泰舒达）开始开始50mg50mg（一片）每日一次，每周增加（一片）每日一次，每周增加50mg 50mg，维持量为每日，维持量为每日150150250mg250mg，与左，与左旋多巴类药物联合应用时，每日维持量旋多巴类药物联合应用时，每日维持量为为5050150mg150mg。不良反应有轻度胃肠道不适恶心、呕吐不良反应有轻度胃肠道不适恶心、呕吐和腹胀等，可用吗叮啉来缓介，其他还和腹胀等，可用吗叮啉来缓介，其他还有嗜睡、体位性低血压等。妊娠妇女慎有嗜睡、体位性低血压等。妊娠妇女慎用，有循环功能衰竭、急性心肌梗塞或用，有循环功能衰竭、急性心肌梗塞或对本药过敏者禁用。对本药过敏者禁用。现在学习的是第59页，共70页麦角乙脲麦角乙脲(Lisuride)兴奋兴奋D1和和D2受体受体,作用较溴隐亭强作用较溴隐亭强,但持但持续时间较溴续时间较溴 隐亭短。隐亭短。该药为水溶性该药为水溶性,可静脉或皮下注射可静脉或皮下注射,主要主要用于复方多巴治疗出现明显的开用于复方多巴治疗出现明显的开-关现象关现象者。者。现在学习的是第60页，共70页卡麦角林卡麦角林(cabergoline)D2受体激动剂受体激动剂,T1/2为为72小时小时,故作用时间故作用时间比溴比溴 隐亭、培高利特、麦角乙脲等长得隐亭、培高利特、麦角乙脲等长得多。适用于多。适用于PD 后期产生的开关现象、后期产生的开关现象、剂末运动不能、运动障碍等病人。每日剂末运动不能、运动障碍等病人。每日只需服次，一般用量为只需服次，一般用量为10mg/日日,平平均用量均用量4mg。现在学习的是第61页，共70页受体激动剂受体激动剂罗匹尼罗罗匹尼罗(ropinirole)非麦角类选择性非麦角类选择性D2受体激动剂受体激动剂,作用作用较溴隐亭强较溴隐亭强,每日口服每日口服8mg/日日,最大不超过最大不超过24mg/日。日。普拉克索普拉克索(pramipexole)非麦角类选择性非麦角类选择性D2受体激动剂受体激动剂,可显可显著地改善后期的关期状态。平均著地改善后期的关期状态。平均1.5-4.5mg/d,最大剂量为最大剂量为5mg/d。用药周左。用药周左右起效。右起效。现在学习的是第62页，共70页阿朴吗啡阿朴吗啡是高效、直接作用的是高效、直接作用的DADA受体激动剂，受体激动剂，皮下注射治疗顽固性不自主运动皮下注射治疗顽固性不自主运动,可间歇可间歇性皮下注射或微泵持续皮下输注，对于性皮下注射或微泵持续皮下输注，对于迅速缓解病人的开关现象和肌张力障碍迅速缓解病人的开关现象和肌张力障碍等有特效。用药剂量为等有特效。用药剂量为2 210mg/10mg/日。日。5 51010分钟起效，持续分钟起效，持续4040分钟分钟,每日可多每日可多次应用。次应用。现在学习的是第63页，共70页阿朴吗啡阿朴吗啡最适用于：最适用于：1、解除严重的关期，以使患者迅速转为开、解除严重的关期，以使患者迅速转为开期。期。2、运动不能性危象、运动不能性危象3、手术前后的治疗。、手术前后的治疗。副作用：恶心、呕吐、打哈欠、张大口副作用：恶心、呕吐、打哈欠、张大口或直立性低血压。在用药前半小时先用或直立性低血压。在用药前半小时先用多潘立酮多潘立酮50mg可减轻副作用。可减轻副作用。现在学习的是第64页，共70页COMTCOMT抑制剂抑制剂1.1.可阻止可阻止DADA的降解而加强多巴的疗效。的降解而加强多巴的疗效。2.2.有二种托卡朋（答是美）和恩他卡朋。前者有二种托卡朋（答是美）和恩他卡朋。前者能通过血脑屏障，后者不易通过血脑屏障。能通过血脑屏障，后者不易通过血脑屏障。一般用答是美一般用答是美100100200mg 3/200mg 3/日。日。3.3.适用于长期应用复方多巴制剂后疗效减退、适用于长期应用复方多巴制剂后疗效减退、开关现象明显的开关现象明显的PDPD病人。用药后病人。用药后“开开”期期明显延长。明显延长。4.4.副作用副作用:运动障碍，恶心、肌痉挛、失眠、运动障碍，恶心、肌痉挛、失眠、转氨酶升高等。转氨酶升高等。现在学习的是第65页，共70页丙炔苯丙胺丙炔苯丙胺DATATOPDATATOP方案方案:1.MAO1.M