口服降糖药讲稿.pptx
口服降糖药第一页，讲稿共六十一页哦内容内容1、2型糖尿病型糖尿病发生的机理生的机理2、糖尿病的、糖尿病的诊断断标准准3、口服降糖、口服降糖药的分的分类4、总结第二页，讲稿共六十一页哦糖尿病定义 糖尿病是由于胰岛素分泌或作用缺陷引起的以血糖升高为主要特征的代谢病。临床表现是血糖升高，尿中含糖，出现多饮、多食、多尿及消瘦（体重下降），常称之为“三多一少”，可伴发多种器官疾病，尤其是眼、心血管、神经系统等第三页，讲稿共六十一页哦 2型糖尿病发生机理胰岛素生物作用障碍胰岛素抵抗胰岛素分泌缺陷 第四页，讲稿共六十一页哦 多种因素导致-细胞功能逐渐丧失-细胞(PPAR GLUT-2)高血糖（葡萄糖毒性）蛋白质蛋白质糖化糖化淀粉样沉积淀粉样沉积胰岛素抵抗脂毒性脂毒性(高高FFA,TG)PPAR:细胞核过氧化物酶增殖体激活受体;GLUT:葡萄糖转运蛋白；FFA:游离脂肪酸;TG:甘油三酯第五页，讲稿共六十一页哦2型糖尿病的主要代谢缺陷型糖尿病的主要代谢缺陷n外周的肌肉和脂肪中胰岛素抵抗外周的肌肉和脂肪中胰岛素抵抗n胰腺的胰岛素分泌障碍胰腺的胰岛素分泌障碍n肝脏葡萄糖合成增加肝脏葡萄糖合成增加Haffner SM,et al.Diabetes Care,1999;22:562第六页，讲稿共六十一页哦胰岛素的分泌时相胰岛素的分泌时相l第一时相：快速分泌相l 细胞接受葡萄糖刺激,在0.5-1.0分钟的潜伏期后,出现快速分泌峰,持续5-10分钟后下降l第二时相：延迟分泌相l快速分泌相后出现的缓慢但持久的分泌峰,位于刺激后30分钟左右时间时间(分钟分钟)血浆胰岛素血浆胰岛素 U/LU/L0 020204040606080801001000 0303060609090第一时相第一时相第二时相第二时相静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌第七页，讲稿共六十一页哦2型糖尿病患者胰岛素1相分泌丧失胰岛素正常人IGT/糖尿病时间 Adapted from Grodsky GM.Diabetes 1989;38:673678IGT的意思是葡萄糖耐量低减，指空腹血糖正常，而餐后2小时血糖值高于正常值但又未达到糖尿病诊断标准时(即介于7.8mmol/L和11.1mmol/L之间)的一种状态。第八页，讲稿共六十一页哦胰岛素分泌第一时相消失的后果餐后显著高血糖餐后高甘油三酯血症餐后血游离脂酸得不到有效控制餐后高血糖刺激后期胰岛素分泌，导致高胰岛素血症，增加低血糖第九页，讲稿共六十一页哦2型糖尿病人胰岛素分泌特点缺乏对静脉输注葡萄糖的第一时相胰岛素分泌应答餐后胰岛素早期相分泌缺乏，第二时相分泌缓慢上升，峰值降低，两餐间不能恢复到基础状态胰岛素分泌搏动小而不规则胰岛素原分泌增加第十页，讲稿共六十一页哦2014年美国糖尿病协会（ADA）糖尿病诊断标准：1、糖化血红蛋白(AIC)6.5.2、空腹血糖(FPG)7.0 mmol/L.空腹：至少8小时内无热量摄入。3、糖耐量试验时2h血糖11.1mmol/L。相当于75g无水葡糖糖溶于水作为糖负荷。4、在伴有典型的高血糖或高血糖危象症状的患者，随机血糖11.1mmol/L，（随机是指一天中的任意时间）。在无明确高血糖时，应通过重复检测来证实标准1-3第十一页，讲稿共六十一页哦口服降糖药u促胰岛素分泌剂 磺脲类药物(SU)非磺脲类药物u增加胰岛素敏感性 双胍类药物 噻啶烷二酮类药物(TZDs)u-葡萄糖苷酶抑制剂（AGI)uDPP-（二肽基肽酶-4）抑制物第十二页，讲稿共六十一页哦各类口服降糖药的作用部位各类口服降糖药的作用部位诺和和龙磺磺脲类胰腺胰腺胰胰岛素分泌受素分泌受损葡萄糖葡萄糖葡葡萄萄糖糖苷苷酶抑制抑制剂肠道道高血糖高血糖HGP肝肝脏葡萄糖葡萄糖摄取取肌肉肌肉二甲双胍二甲双胍胰胰岛素增敏素增敏剂二甲双胍二甲双胍胰胰岛素增敏素增敏剂第十三页，讲稿共六十一页哦2型糖尿病治疗新选择DPP 4抑制剂抑制剂DeFronzo RA.Br J Diabetes Vasc Dis,2003;3(Suppl 1):S24-40胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰高糖素胰高糖素抑制不足抑制不足 细胞细胞功能失调功能失调胃肠道吸收胃肠道吸收葡萄糖葡萄糖慢性慢性细胞细胞功能衰竭功能衰竭胰岛素胰岛素分泌不足分泌不足细胞细胞功能异常功能异常二甲双胍二甲双胍格列酮类格列酮类磺脲类磺脲类格列奈类格列奈类-糖苷酶糖苷酶抑制剂抑制剂第十四页，讲稿共六十一页哦生理状态下葡萄糖刺激胰岛素释放的模式葡萄糖葡萄糖葡萄糖转运蛋白葡萄糖转运蛋白葡萄糖葡萄糖葡萄糖激酶葡萄糖激酶G-6-PG-6-P代谢代谢信号信号ATPATPADPADPK K+ATPATP去极化去极化钙内流钙内流胰岛素分泌胰岛素分泌分泌颗粒分泌颗粒钙内流钙内流第十五页，讲稿共六十一页哦2型糖尿病的治疗目的u控制空腹及餐后血糖，使24小时血糖在合理范围内，HbA1C达理想水平u降压、降脂、改善代谢综合征u延缓、减少大血管和微血管并发症。第十六页，讲稿共六十一页哦磺脲类分类第一代磺脲类甲磺丁脲(tolbutamide)氯磺丙脲(chlorpropamide)第二代磺脲类格列苯脲(glibenclamide)格列齐特(gliclazide)格列吡嗪(glipizide)格列喹酮(gliquidone)第三代磺脲类 格列美脲(glimepiride)黄脲类第十七页，讲稿共六十一页哦磺脲类药物的作用机制 磺脲类药物与细胞膜磺脲类受体结合，影响钾离子通道 钾离子外流受阻，细胞去极化 钙离子内流 钙离子刺激胰岛素颗粒移动至细胞膜，并释放胰岛素葡萄糖ATP敏感的K+通道关闭GLUT-2胰岛素Ca2+通道开放胰岛素葡萄糖6-磷酸葡萄糖葡萄糖激酶去极化细胞排颗粒作用颗粒转位K+通道关闭糖酵解K+ATP去极化K+磺脲类药物磺脲类药物的受体第十八页，讲稿共六十一页哦胰岛素释放胰岛素释放胰岛胰岛细胞细胞GLP-1受体受体葡萄糖转运蛋白葡萄糖转运蛋白胰岛素颗粒胰岛素颗粒电压依赖性电压依赖性Ca2+通道通道传统胰岛素促泌剂刺激传统胰岛素促泌剂刺激细胞分泌胰岛素细胞分泌胰岛素与葡萄糖无关联与葡萄糖无关联 非葡萄糖依赖性非葡萄糖依赖性ATP敏感性钾敏感性钾通道通道磺脲磺脲第十九页，讲稿共六十一页哦磺脲类药物药代动力学化学成份化学成份 格列本脲格列本脲 格列齐特格列齐特 格列吡嗪格列吡嗪 格列吡嗪格列吡嗪 控释片控释片 格列喹酮格列喹酮 达峰时间达峰时间 3 3-4 4 3 3-4 4 1 1-2 2 6 6-1212 2 2-3 3 半半 衰衰 期期 6 6-1212 6 6-1212 2 2-4 4 2 2-4 4 3 3 维持时间维持时间 1616-2424 1010-2020 8 8-1212 8 8-1212 24清除途径清除途径 50%50%尿尿 50%50%粪便粪便 6060-70%70%尿尿 20%20%粪便粪便 90%90%尿尿 10%10%粪便粪便 9090%尿尿 1010%粪便粪便 5%5%尿尿 95%95%粪便粪便 代谢物代谢物 代谢物有代谢物有降糖作用降糖作用 代谢物抑制代谢物抑制 血小板聚集血小板聚集 降血脂降血脂 代谢物抑制代谢物抑制 血小板聚集血小板聚集 降血脂降血脂 第二十页，讲稿共六十一页哦磺脲类降糖药剂量及用法日日剂量量日日服次数服次数格列本格列本脲1.25-15 mg12次次格列吡格列吡嗪2.5-30mg 12次次格列格列齐特特40320mg 12次次格列格列喹酮15120mg23次次格列美格列美脲18mg1次次第二十一页，讲稿共六十一页哦磺脲类药物的总结适应症可以和哪些降糖药合用注意事项不良反应服药时间磺脲类药物-细胞功能尚存的2型糖尿病患者双胍类药物、TZD、AGI和胰岛素孕妇、哺乳期妇女禁用；低血糖反应 餐前30分钟肝、肾功能不全者慎用；消化系统反应(恶心、胆汁郁积性黄疸、肝损)服用咪康唑的病人禁用。造血系统反应(WBC、粒缺、再障、血小板)皮肤过敏(搔痒、药疹)第二十二页，讲稿共六十一页哦 禁忌症：1型及胰型及胰岛功能不全者禁用功能不全者禁用肝肝肾功能异常禁用功能异常禁用磺胺磺胺类药物物过敏者慎用敏者慎用第二十三页，讲稿共六十一页哦非磺脲类胰岛素促分泌剂瑞格列奈-诺和龙那格列奈唐力第二十四页，讲稿共六十一页哦通用名通用名常用常用商品名商品名规格规格(mg/(mg/片片)常用剂量范围常用剂量范围主要不良反应主要不良反应瑞格列奈瑞格列奈诺和龙诺和龙0.50.5；1 10.5-16mg;10.5-16mg;1日日3 3次次;餐前餐前0-150-15分钟服分钟服低血糖低血糖那格列奈那格列奈唐力唐力12012060-720mg;160-720mg;1日日3 3次次;餐前餐前0-150-15分钟服分钟服进餐服药，不进餐不服药非磺脲类（格列奈类）药物第二十五页，讲稿共六十一页哦瑞格列奈的结合位点瑞格列奈的结合位点去极化去极化 CaCa+K K+K K+关闭关闭 ATPATPADPADP瑞格列奈结合位点瑞格列奈结合位点CaCa+磺脲类降糖药物结合位点磺脲类降糖药物结合位点 Fuhlendorff,Diabetes 1998;47Fuhlendorff,Diabetes 1998;47第二十六页，讲稿共六十一页哦作用机制作用机制作用靶位：依赖ATP钾离子通道(K-ATP)上的36KD蛋白作用机制：与细胞膜K-ATP上36KD结合关闭K-ATP细胞去极化Ca通道开放细胞内Ca离子升高刺激Ins分泌与磺脲类的根本不同是：在细胞膜上的结合位点不同。促胰岛素分泌及降低餐后血糖的作用较磺酰脲类药快。第二十七页，讲稿共六十一页哦瑞格列奈药代动力学瑞格列奈药代动力学 服药后时间服药后时间(分钟分钟)0 0100100200200瑞瑞格格列列奈奈浓浓度度 (mg/l)mg/l)25252020151510105 50 0300300400400起效时间：起效时间：0 03030分钟分钟达峰时间：达峰时间：1 1小时小时半衰期：半衰期：1 1小时小时92%92%经粪胆途径排出，经粪胆途径排出，小于小于8 8经肾脏排出经肾脏排出第二十八页，讲稿共六十一页哦瑞格列奈总结适应症用法用量代谢特点不良反应注意事项瑞格列奈餐后血糖升高为主的2型糖尿病患者、肥胖或超重患者餐前0-30分钟服用，0.5 mg a.c.新患者或HbA1c1.4mg/dl Scr1.4mg/dl 静注碘化造影静注碘化造影剂时，暂时停止服用二甲双胍剂时，暂时停止服用二甲双胍禁用于慢性阻塞性肺病等缺氧性疾病患者 严重心功能衰竭严重心功能衰竭 禁用于酗酒、肝硬化、肝、肾功能不全、心功能不全患者 肝功能损害或酗酒者肝功能损害或酗酒者 缺氧性疾病缺氧性疾病 第三十六页，讲稿共六十一页哦噻唑烷二酮类（TZDsTZDs）罗格列酮吡格列酮第三十七页，讲稿共六十一页哦噻唑烷二酮类的作用机制 1.刺激细胞核过氧化物酶增殖体激活受体 （PPAR-）2.降低血脂，改善胰岛素抵抗第三十八页，讲稿共六十一页哦临床应用适用于胰岛素抵抗为突出表现的2型糖尿病患者，即肥胖超重的患者可与SU、二甲双胍和胰岛素合用显示降糖作用需较长时间，一般24周开始起效，612周出现明显疗效第三十九页，讲稿共六十一页哦噻唑烷二酮类药物通用名通用名常用常用商品名商品名规格规格(mg/(mg/片片常用剂量范围常用剂量范围主要不良反应主要不良反应罗格列酮罗格列酮文迪亚文迪亚4 44-8mg;14-8mg;1日日1 1次次早餐前或后早餐前或后体重增加、水肿、增体重增加、水肿、增加心衰发生的危险加心衰发生的危险吡格列酮吡格列酮瑞彤瑞彤15/3015/3015-45mg;115-45mg;1日日1 1次次早餐前或后早餐前或后第四十页，讲稿共六十一页哦适应症用法用量代谢特点不良反应注意事项噻唑烷二酮类适用于胰岛素抵抗为突出表现的2型糖尿病患者，即肥胖超重的患者每天早上服用，一天一次肾脏代谢 肝脏代谢 可出现贫血、水肿和高胆固醇血症；可出现体重增加；可导致血红蛋白和红细胞压积下降；可能使绝经前期和无排卵型的妇女恢复排卵而增加受孕的危险；水肿患者慎用本品，心功能、级患者不宜使用本品；第四十一页，讲稿共六十一页哦-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理双糖酶葡萄糖淀粉酶多糖单糖寡糖或双糖阿卡波糖-伏格列波糖-第四十二页，讲稿共六十一页哦-糖苷酶抑制剂主要作用机理:淀粉在小肠吸收需要-葡萄糖苷酶，因而竞争性抑制这些消化酶可推迟碳水化合物的吸收，降低餐后血糖抑制作用是可逆的，持续约46小时对葡萄糖的吸收过程没有影响第四十三页，讲稿共六十一页哦-葡萄糖苷酶抑制剂药代动力学达峰时间：11.5小时半衰期：2.7-9.6小时片剂量：阿卡波糖-50mg；伏格列波糖-0.2mg第四十四页，讲稿共六十一页哦临床应用空腹血糖在6.1-7.8mmol/L，餐后血糖升高为主的2型糖尿病患者是单独使用AGI的最佳适应症对于空腹及餐后血糖均升高的患者，可与其他口服降糖药或胰岛素合用治疗IGT的餐后高血糖，延缓或减少2型糖尿病的发生炎症性肠病、血肌酐大于177umol/L的糖尿病患者不适合使用第四十五页，讲稿共六十一页哦-糖苷酶抑制剂通用名通用名常用常用商品名商品名规格规格(mg/(mg/片片)常用剂量范围常用剂量范围主要不良反应主要不良反应阿卡波糖阿卡波糖拜唐苹拜唐苹505025-300mg;125-300mg;1日日3 3次次;随第一口饭嚼服随第一口饭嚼服腹胀，排气腹胀，排气伏格列波糖伏格列波糖倍欣倍欣0.20.20.2-0.9mg;10.2-0.9mg;1日日3 3次次;随第一口饭嚼服随第一口饭嚼服第四十六页，讲稿共六十一页哦u注意事项u有明显消化和吸收障碍的慢性胃肠功能紊乱者禁用。u有由于肠胀气而可能恶化的疾患的病人禁用。u严重肾功能损害的患者禁用。u孕妇、哺乳期妇女、18岁以下患者不应使用本品。u不良反应u胃肠道反应u低血糖：u单独服用本类药物通常不会发生低血糖；u如果出现低血糖，治疗时需使用葡萄糖第四十七页，讲稿共六十一页哦DPP-IV抑制剂 Sitagliptin （西格列汀）Vildagliptin（维格列汀）第四十八页，讲稿共六十一页哦以肠促胰岛激素为基础的治疗:作用机制DPP-IV=dipeptidyl peptidase IVAdapted from Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87100;Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372.肠道肠道GLP-1释放释放无活性无活性GLP-1(9-36)进餐进餐活性活性GLP-1(7-36)DPP-4抑制抑制剂DPP-4GLP-1 类似物似物肠促胰岛激素GLP-1和GIP由肠道全天性释放，其水平在餐后升高第四十九页，讲稿共六十一页哦DPP-4抑制剂捷诺维抑制剂捷诺维(西格列汀西格列汀)的作用机制的作用机制 活性肠促胰岛激素活性肠促胰岛激素GLP-1和和GIP释放释放餐前及餐后餐前及餐后葡萄水平葡萄水平摄食摄食胰高血糖素胰高血糖素(GLP-1)肝糖生成肝糖生成胃肠道胃肠道DPP-4 酶酶失活的失活的GLP-1X捷诺维捷诺维(DPP-4 inhibitor)肠促胰岛激素GLP-1和GIP由肠道全天性释放，其水平在餐后升高GLP-1:胰高血糖素样肽-1；GIP:胃肠释放肽胰岛素胰岛素(GLP-1&GIP)葡萄糖依赖性的葡萄糖依赖性的 葡萄糖依赖性的葡萄糖依赖性的胰腺失活的失活的GIPGLP-1=glucagon-like peptide-1;GIP=glucose-dependent insulinotropic polypeptide.Beta cellsAlpha cells 外周组织对外周组织对葡萄的摄取葡萄的摄取第五十页，讲稿共六十一页哦ATP敏感性敏感性钾通道钾通道胰岛素释放胰岛素释放胰岛素颗粒胰岛素颗粒胰岛胰岛细胞细胞GLP-1受体受体葡萄糖转运蛋白葡萄糖转运蛋白GLP-1:GLP-1:真正葡萄糖依赖性真正葡萄糖依赖性依赖葡萄糖产生的依赖葡萄糖产生的ATPATPCAMPCAMP放大促泌放大促泌葡萄糖葡萄糖Km=7-9mM葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖激酶葡萄糖激酶电压依赖性电压依赖性Ca2+通道通道第五十一页，讲稿共六十一页哦DPP-4抑制抑制剂药物物西格列汀西格列汀stagliptin维格列汀格列汀Vildagliptin沙格列汀沙格列汀Saxagliptin半衰期（小半衰期（小时）12.4小小时2.1小小时2.8小小时服用方法服用方法QD Bid or QdQd Joshua J,et al.Pharmacotherapy2010,30(5):463484第五十二页，讲稿共六十一页哦通用名通用名常用常用商品名商品名规格格(mg/片片常用常用剂量范量范围主要不良反主要不良反应西格列汀西格列汀捷捷维诺100100mg;1日日1次次可与或不与食物同服可与或不与食物同服中重度中重度肾功能不全需功能不全需减量减量头痛、上呼吸痛、上呼吸道感染、鼻咽道感染、鼻咽炎、低血糖、炎、低血糖、腹泻腹泻沙格列汀沙格列汀安立安立泽55mg;1日日1次次不受不受进餐影响餐影响中重度中重度肾功能不全需功能不全需减量减量第五十三页，讲稿共六十一页哦2型糖尿病控制目标 良好 一般 不良血浆葡萄糖mmol/L 空腹：4.4-6.1 7.0 7.0 非空腹：4.4-8.0 10.0 11.1糖化血红蛋白 7.5 血压 mmHg 130/80-160/95 160/95体重指数Kg/m2 M25 M27 M 27 F24 F26 F 26 总胆固醇mmol/L 1.1 1.1-0.9 0.9甘油三酯mmol/L 1.5 2.2 2.2 LDL-c 计算 4.0 数据来自欧洲，体重指数和血脂应在各自国家人群的正常值范围内第五十四页，讲稿共六十一页哦胰岛素抵抗胰岛素抵抗刺激胰岛刺激胰岛B B细胞释放胰岛素细胞释放胰岛素肥胖的糖尿病患者肥胖的糖尿病患者空腹血糖正常而餐后明显升高者空腹血糖正常而餐后明显升高者罗格列酮罗格列酮格列本脲格列本脲瑞格列奈瑞格列奈二甲双胍二甲双胍阿卡波糖阿卡波糖该用什么药？该用什么药？第五十五页，讲稿共六十一页哦中国糖尿病治疗指南：2型糖尿病的阶梯治疗 多次胰岛素注射多次胰岛素注射口服药物联合基础胰岛素口服药物联合基础胰岛素口服药物（单药或联合）口服药物（单药或联合）饮食控制饮食控制&运动运动第五十六页，讲稿共六十一页哦选择口服降糖药物的一般原则 对肥胖的2型病人，首选药物为双胍类、葡萄糖苷酶抑制剂或噻唑烷二酮，消瘦则用磺脲类、非磺脲类促进剂或胰岛素。第五十七页，讲稿共六十一页哦饮食控制及运动治疗增加双胍/糖苷酶抑制/噻唑烷二酮失败失败成功成功成功成功 失败上述药物互相联合或加用磺脲类或格列奈类成功成功肥胖及超重的肥胖及超重的2型糖尿病患者型糖尿病患者成功：成功：保持血糖控制达标继续原治疗方案开始加用或改为胰岛素治疗开始加用或改为胰岛素治疗第五十八页，讲稿共六十一页哦饮食控制及运动治疗增加磺脲类或格列奈类、双胍类或糖苷酶抑制剂失败失败成功成功成功成功 失败联合磺脲、格列奈类和双胍类和/或糖苷酶抑制剂和/或噻唑烷二酮成功成功非肥胖非肥胖2型糖尿病患者型糖尿病患者成功：成功：保持血糖控制达标继续原治疗方案开始加用或改为胰岛素治疗开始加用或改为胰岛素治疗第五十九页，讲稿共六十一页哦2型糖尿病治型糖尿病治疗路径（路径（2010CDS）第六十页，讲稿共六十一页哦第六十一页，讲稿共六十一页哦
