基因多态性与个体化给药的讨论.ppt

基因多态性与个体化给药的讨论现在学习的是第1页，共22页背景介绍 文献来源 文献分析与评论 结论与启示 1234现在学习的是第2页，共22页1背景介绍 现在学习的是第3页，共22页u什么是基因多态性？什么是基因多态性？u对于个体而言，基因多态性碱基顺序终生不变，对于个体而言，基因多态性碱基顺序终生不变，并按孟德尔规律世代相传。并按孟德尔规律世代相传。u所以基因多态性又称为遗传多态性。所以基因多态性又称为遗传多态性。现在学习的是第4页，共22页u基因的多态性使同一疾病的不同个体，体内生物基因的多态性使同一疾病的不同个体，体内生物活性物质的功能及效应出现差异，即基因多态性活性物质的功能及效应出现差异，即基因多态性影响药物代谢的过程及清除率，导致治疗反应性影响药物代谢的过程及清除率，导致治疗反应性上悬殊，从而影响治疗效果。上悬殊，从而影响治疗效果。u正如正如ScienceScience载文指出，药物代谢酶、转运药载文指出，药物代谢酶、转运药物的蛋白质、受体和其它药物靶体的遗传多态性物的蛋白质、受体和其它药物靶体的遗传多态性与药物效应、毒性的个体差异密切相关。与药物效应、毒性的个体差异密切相关。EvansWE,RellingMV.Pharmacogenomics:translating functional genomics into rational therapeutics J.Science,1999,286(5439):487-491.现在学习的是第5页，共22页u从药代学角度，影响药物体内效应的重要因素是从药代学角度，影响药物体内效应的重要因素是肝的药物代谢酶系统，而造成酶功能差异的基础肝的药物代谢酶系统，而造成酶功能差异的基础则是基因突变后的多态性。则是基因突变后的多态性。u目前研究较多的有细胞色素目前研究较多的有细胞色素P450P450酶系、酶系、S-S-甲基转甲基转移酶和移酶和N-N-乙酰转移酶等，这些药物代谢酶的基因乙酰转移酶等，这些药物代谢酶的基因多态性具有重要的临床意义。多态性具有重要的临床意义。生物芯片生物芯片现在学习的是第6页，共22页u酶系：在细胞内的某一代谢过程中，由几个或多酶系：在细胞内的某一代谢过程中，由几个或多个酶形成的反应链体系。个酶形成的反应链体系。u细胞色素细胞色素P450P450酶系，作为功能单位，由多种组分酶系，作为功能单位，由多种组分组成，目前已知，细胞色素组成，目前已知，细胞色素P450P450酶系主要包括两酶系主要包括两种细胞色素（细胞色素种细胞色素（细胞色素P450P450和细胞色素和细胞色素b5b5）和两）和两种黄素蛋白（种黄素蛋白（NADPH-NADPH-细胞色素细胞色素P450P450还原酶和还原酶和NADH-NADH-细胞色素细胞色素b5b5还原酶）和磷脂等。还原酶）和磷脂等。u该系中主要组成部分为细胞色素该系中主要组成部分为细胞色素P45OP45O，其，其P450P450蛋蛋白与白与COCO的结合在的结合在450nm450nm处有特征吸收峰，故将该酶处有特征吸收峰，故将该酶系命名为细胞色素系命名为细胞色素P45OP45O酶系。酶系。uNADPHNADPH：烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸。：烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸。uNADHNADH：烟酰胺腺嘌呤二核苷酸。：烟酰胺腺嘌呤二核苷酸。现在学习的是第7页，共22页u细胞色素细胞色素P450P450（CYPCYP）的化学本质是蛋白质，它不）的化学本质是蛋白质，它不是一种蛋白，而是分子质量在是一种蛋白，而是分子质量在46-60kDa46-60kDa的结构类的结构类似而又不尽相同，性质类似而又有差异的一族蛋似而又不尽相同，性质类似而又有差异的一族蛋白质。白质。uCYPCYP存在广泛的基因多态性和表型多态性，使其对存在广泛的基因多态性和表型多态性，使其对于各种化合物的代谢存在统计学个体差异。于各种化合物的代谢存在统计学个体差异。主要分布在内质网和主要分布在内质网和线粒体内膜上线粒体内膜上现在学习的是第8页，共22页2文献来源 现在学习的是第9页，共22页1.EvansWE,RellingMV.Pharmacogenomics:translating functional genomics into rational therapeutics J.Science,1999,286(5439):487-491.2.Wrighton SA,vardonbradon M,RingBJ.The human drug metabolizing cytochromes P450J.J Pharm Biopharm,1996,24(5):461-473.3.华梓婷华梓婷,郭养浩郭养浩,孟春等孟春等.细胞色素细胞色素P450P450的基因多态性与药物代谢的基因多态性与药物代谢J.J.中国新药杂志中国新药杂志,2007,16(7):510-515.,2007,16(7):510-515.4.4.李纳李纳,施孝金施孝金.细胞色素细胞色素P450P450酶基因多态性的研究进展及临床意义酶基因多态性的研究进展及临床意义J.J.中国临床药理学与治中国临床药理学与治疗学疗学,2009,14(10):1193-1200.,2009,14(10):1193-1200.5.5.郑露郑露,邵建国邵建国.CYP2C19.CYP2C19的基因多态性与临床的基因多态性与临床J.J.第二军医大学学报第二军医大学学报,2007,28(11):1262-1265.,2007,28(11):1262-1265.6.6.曾晓晖曾晓晖,石磊石磊,关慧等关慧等.中国中国CYP2C19CYP2C19强代谢者和弱代谢者的兰索拉唑及其代谢产物的药代动强代谢者和弱代谢者的兰索拉唑及其代谢产物的药代动力学力学J.J.中国临床药理学杂志中国临床药理学杂志,2013,29(162):269-272.,2013,29(162):269-272.7.Niemi M,Cascorbi I,Timm R,et al.Glyburide and glimepiride pharmacokinetics in subjects with different CYP2C9 genotypesJ.Clin Pharmacol Ther,2002,72(3):326-332.8.韩璐韩璐,刘洁刘洁.CYP2D6.CYP2D6基因多态性及对药物代谢的影响基因多态性及对药物代谢的影响JJ中国临床药理学与治疗学中国临床药理学与治疗学,2011,16(1):105-110.2011,16(1):105-110.9.洪飚洪飚,李岚李岚,咸云淑咸云淑.CYP2D6*10.CYP2D6*10基因多态性对托烷司琼术后止吐效果的影响基因多态性对托烷司琼术后止吐效果的影响JJ广东医学广东医学,2012,33(16):2413-2415.,2012,33(16):2413-2415.10.张璇张璇,张瑜张瑜,杨叶雅杨叶雅,等等.CYP3A4CYP3A4基因多态性对阿立哌唑血药浓度及精神分裂症临床疗效的影响基因多态性对阿立哌唑血药浓度及精神分裂症临床疗效的影响JJ中国新药与临床杂志中国新药与临床杂志,2013,32(3):191-194.,2013,32(3):191-194.现在学习的是第10页，共22页3文献分析与评论现在学习的是第11页，共22页uCYPCYP在人体内主要存在于肝在人体内主要存在于肝脏和小肠中，已发现的脏和小肠中，已发现的CYPCYP近千种，在人类有功能意义的近千种，在人类有功能意义的就有约就有约5050种。种。u根据氨基酸序列同一性，根据氨基酸序列同一性，CYPCYP分为分为1717个家族和许多亚家个家族和许多亚家族。族。u其中，其中，CYP1CYP1，CYP2 CYP2 和和 CYP3 CYP3 家族中各有家族中各有8 81010个同工酶，个同工酶，介导人体内绝大多数药物的代介导人体内绝大多数药物的代谢。谢。CYPCYP与药物代谢与药物代谢 Wrighton SA,vardonbradon M,RingBJ.The human drug metabolizing cytochromes P450J.J Pharm Biopharm,1996,24(5):461-473.现在学习的是第12页，共22页u目前已经证实目前已经证实 CYP1A1CYP1A1，CYP1A2CYP1A2，CYP1B1CYP1B1，CYP2A6CYP2A6，CYP2C9CYP2C9，CYP2C19CYP2C19，CYP2D6CYP2D6，CYP2E1CYP2E1，CYP3A4CYP3A4，CYP3A5CYP3A5等基因存在多态形态。等基因存在多态形态。u药物遗传多态性将人群按酶活性强弱（表型）分药物遗传多态性将人群按酶活性强弱（表型）分类：类：CYPCYP的基因多态性的基因多态性 快代谢型快代谢型(EM)(EM)慢慢代谢型代谢型 (PM)(PM)超强超强代谢型代谢型 (UM)(UM)李纳,施孝金.细胞色素 P450 酶基因多态性的研究进展及临床意义J.中国临床药理学与治疗学,2009,14(10):1193-1200.现在学习的是第13页，共22页现在学习的是第14页，共22页uCYP2C19CYP2C19酶对药物代谢的催化作用多呈二态分布酶对药物代谢的催化作用多呈二态分布 ,即快代谢者与慢代谢者的药物代谢存在较大差异。即快代谢者与慢代谢者的药物代谢存在较大差异。uCYP2C19*2CYP2C19*2，CYP2C19*3CYP2C19*3是酶活性缺失的是酶活性缺失的PMPM代谢者代谢者的最主要的两个突变体，的最主要的两个突变体，99%99%的亚的亚洲人弱代谢者和洲人弱代谢者和85%的白种人弱代谢者都表现为的白种人弱代谢者都表现为2、3的突变。的突变。uCYP2C19CYP2C19可以代谢质子泵抑制剂包括奥美拉唑等，可以代谢质子泵抑制剂包括奥美拉唑等，以及地西泮、氯胍、环己烯巴比妥、甲基苯巴比以及地西泮、氯胍、环己烯巴比妥、甲基苯巴比妥、阿米替林、丙米嗪、氯丙米嗪等妥、阿米替林、丙米嗪、氯丙米嗪等,CYP2C19,CYP2C19的的基因多态性将影响这些药物的代谢，形成个体间基因多态性将影响这些药物的代谢，形成个体间的代谢差异。的代谢差异。S-S-美芬妥英是美芬妥英是CYP2C19CYP2C19经典的探针药经典的探针药物。物。CYP2C19CYP2C19 郑露,邵建国.CYP2C19的基因多态性与临床J.第二军医大学学报,2007,28(11):1262-1265.现在学习的是第15页，共22页CYP2C19CYP2C19强代谢者和弱代谢者的兰索强代谢者和弱代谢者的兰索拉唑及其拉唑及其代谢产物的药代动力学代谢产物的药代动力学u实验对象：实验对象：2424例健康受试者，其中例健康受试者，其中1212名名EMsEMs，1212名名PMsPMs，男女各半。，男女各半。u试验方法：试验方法：2424例受试者空腹口服兰索拉唑例受试者空腹口服兰索拉唑30mg30mg，用用LCLCMS/MSMS/MS法测定法测定14h14h内的兰索拉唑及其主要代内的兰索拉唑及其主要代谢产物的血药浓度，计算药代动力学参数。谢产物的血药浓度，计算药代动力学参数。u结果：结果：兰索拉唑 5-羟基兰索拉唑 曾晓晖,石磊,关慧等.中国CYP2C19强代谢者和弱代谢者的兰索拉唑及其代谢产物的药代动力学J.中国临床药理学杂志,2013,29(162):269-272.现在学习的是第16页，共22页uCYP2C9CYP2C9在人肝脏微粒体中含量丰富，约占在人肝脏微粒体中含量丰富，约占P450P450代代谢药物的谢药物的10%10%。有多种突变等位基因，构成了药物。有多种突变等位基因，构成了药物代谢个体差异的基础。代谢个体差异的基础。u其中其中CYP2C9*2CYP2C9*2、CYP2C9*3CYP2C9*3是最为重要的突变型是最为重要的突变型。CYP2C9*2CYP2C9*2在白种人常见，在白种人常见，CYP2C9*3CYP2C9*3是亚洲人群最是亚洲人群最为常见的为常见的CYP2C9CYP2C9突变型等位基因形式。突变型等位基因形式。u主要经主要经CYP2C9CYP2C9代谢的药物有代谢的药物有:抗癫痫药物苯妥英和抗癫痫药物苯妥英和卡马西平、降血糖药物甲苯磺丁脲、格列吡嗪、卡马西平、降血糖药物甲苯磺丁脲、格列吡嗪、格列本脲格列本脲,非甾体类有布洛芬、双氯芬酸和萘普生非甾体类有布洛芬、双氯芬酸和萘普生 ,还有华法林、阿米替林、氟西汀、磺胺甲基异恶还有华法林、阿米替林、氟西汀、磺胺甲基异恶唑、胺甲基异恶唑、睾酮和洛沙坦等其他药物。唑、胺甲基异恶唑、睾酮和洛沙坦等其他药物。甲苯磺丁脲是最常用的甲苯磺丁脲是最常用的CYP2C9CYP2C9探针药物。探针药物。CYP2C9CYP2C9 李纳,施孝金.细胞色素 P450 酶基因多态性的研究进展及临床意义J中国临床药理学与治疗学,2009,14(10):1193-1200.现在学习的是第17页，共22页u根据根据NiemiNiemi等的研究表明，与正常等的研究表明，与正常CYP2C9CYP2C9相比，相比，CYP2C9*2CYP2C9*2对格列本脲的口服清除率降低了对格列本脲的口服清除率降低了90%90%。uCYP2C9*3CYP2C9*3对格列本脲的口服清除率降低了对格列本脲的口服清除率降低了50%50%。u由此可见，由此可见，CYP2C9*2CYP2C9*2突变基因只少量的降低突变基因只少量的降低CYP2C9CYP2C9对格列本脲的代谢活性，而对格列本脲的代谢活性，而CYP2C9*3CYP2C9*3突变突变基因对格列本脲的代谢活性显著降低。基因对格列本脲的代谢活性显著降低。u从而得出结论，从而得出结论，CYP2C9*3CYP2C9*3突变基因能够显著降低突变基因能够显著降低CYP2C9CYP2C9对磺脲类降糖药的代谢作用，因此糖尿病对磺脲类降糖药的代谢作用，因此糖尿病患者在使用主要经过患者在使用主要经过CYP2C9CYP2C9代谢的磺脲类降糖药代谢的磺脲类降糖药时，时，CYP2C9*3CYP2C9*3基因突变型个体应适当调整给药剂基因突变型个体应适当调整给药剂量，以减少不良反应的发生。量，以减少不良反应的发生。CYP2C9CYP2C9基因多态性对磺脲类降糖药代谢的影响基因多态性对磺脲类降糖药代谢的影响Niemi M,Cascorbi I,Timm R,et al.Glyburide and glimepiride pharmacokinetics in subjects with different CYP2C9 genotypesJ.Clin Pharmacol Ther,2002,72(3):326-332.现在学习的是第18页，共22页u它在肝脏中的含量大约只占肝脏总量的它在肝脏中的含量大约只占肝脏总量的2-5%2-5%，但在临床上却参与，但在临床上却参与了大约了大约30%30%常用药物的代谢活动。常用药物的代谢活动。uCYP2D6CYP2D6是是P450P450家族中唯一不能被诱导的酶家族中唯一不能被诱导的酶,这种酶具有广泛的多这种酶具有广泛的多态性。态性。u高加索慢代谢者主要由高加索慢代谢者主要由CYP2D6*3CYP2D6*3和和CYP2D6*4CYP2D6*4突变引起，东方人突变引起，东方人中慢代谢者主要由中慢代谢者主要由CYP2D6*10CYP2D6*10等位基因发生频率在东方人中为等位基因发生频率在东方人中为50%50%。uCYP2D6CYP2D6可催化异喹胍、阿米替林、去甲替林、氯丙米嗪、氟哌可催化异喹胍、阿米替林、去甲替林、氯丙米嗪、氟哌啶醇、苯乙双胍、可待因、丙米嗪、托烷司琼、美西律等啶醇、苯乙双胍、可待因、丙米嗪、托烷司琼、美西律等 50 50 余种药物代谢余种药物代谢 ,包含了肾上腺素包含了肾上腺素受体阻断剂、抗心律失常药、受体阻断剂、抗心律失常药、抗抑郁药以及抗精神病药等。它的探针底物主要有异喹胍、抗抑郁药以及抗精神病药等。它的探针底物主要有异喹胍、可待因、右美沙芬。可待因、右美沙芬。CYP2D6 CYP2D6 韩璐,刘洁.CYP2D6 基因多态性及对药物代谢的影响J中国临床药理学与治疗学,2011,16(1):105-110.现在学习的是第19页，共22页u实验对象：行腹腔镜胆囊切除术女性患者实验对象：行腹腔镜胆囊切除术女性患者6060例。例。运用等位基因特异扩增法进行基因分型，筛选出运用等位基因特异扩增法进行基因分型，筛选出野生纯合子野生纯合子1111例，杂合子例，杂合子2525例，突变型纯合子例，突变型纯合子2424例。例。u试验方法：试验方法：手术结束前手术结束前30min30min静脉给予托烷司琼静脉给予托烷司琼5mg5mg，记录术后发生恶心呕吐的情况并对其进行呕记录术后发生恶心呕吐的情况并对其进行呕吐分级。吐分级。u结果：结果：CYP2D6*10CYP2D6*10基因多态性对托烷司琼术后止吐效果的基因多态性对托烷司琼术后止吐效果的影响影响m/mm/m患者患者PONVPONV发生率均明发生率均明显低于其他两类患者显低于其他两类患者(P(P0.05)0.05)洪飚,李岚,咸云淑.CYP2D6*10 基因多态性对托烷司琼术后止吐效果的影响J广东医学,2012,33(16):2413-2415.现在学习的是第20页，共22页uCYP3A4CYP3A4是肝脏和胃肠道中主要的是肝脏和胃肠道中主要的P450P450代谢酶，是人代谢酶，是人类肝脏中含量最为丰富的类肝脏中含量最为丰富的P450P450形式几乎代谢了目前形式几乎代谢了目前50%50%的临床用药。其肝脏表达水平有显著的个体差的临床用药。其肝脏表达水平有显著的个体差异，相差可达异，相差可达2020倍。倍。u其中其中CYP3A4*4CYP3A4*4，*5 5，*6 6，*1818，*1919在中国人中在中国人中的发的发生频率分别为生频率分别为1.5%1.5%，0.98%0.98%，0.5%0.5%，2%2%，2 2%。uCYP3A4CYP3A4代谢许多临床药物、内源性化合物和环境污代谢许多临床药物、内源性化合物和环境污染物，大约有染物，大约有3838个类别共个类别共150150多种药物是它的底物，多种药物是它的底物，包括多种抗生素、抗真菌药、抗、抗精神病药、抗包括多种抗生素、抗真菌药、抗、抗精神病药、抗心律失常药和抗动脉粥样硬化药等。病毒药心律失常药和抗动脉粥样硬化药等。病毒药CYP3A4CYP3A4基因的多态性导致其代谢表型的差异基因的多态性导致其代谢表型的差异 ,也是造成药也是造成药物间相互作用的重要原因。物间相互作用的重要原因。CYP3A4 CYP3A4 李纳,施孝金.细胞色素 P450 酶基因多态性的研究进展及临床意义J中国临床药理学与治疗学,2009,14(10):1193-1200.现在学习的是第21页，共22页u实验对象：实验对象：符合诊断标准的符合诊断标准的8 84 4例精神分裂症患者，例精神分裂症患者，应用应用聚合酶链反应聚合酶链反应-限制性片断长度多态性方法限制性片断长度多态性方法，筛出筛出CYP3A4*18BCYP3A4*18B基因基因*1/*1*1/*1型型4646例例，*1/*18B*1/*18B型型3434例，例，*18B/*18B*18B/*18B型型4 4例例。u试验方法：试验方法：患者接受阿立哌唑（患者接受阿立哌唑（10-30mgd10-30mgd-1-1）为为期期4 4周的治疗，周的治疗，采用反相高效液相色谱法测定阿立采用反相高效液相色谱法测定阿立哌唑的谷血药浓度。哌唑的谷血药浓度。u结果：结果：CYP3A4CYP3A4基因多态性对阿立哌唑血药浓度及精神基因多态性对阿立哌唑血药浓度及精神分裂症临床疗效的影响分裂症临床疗效的影响张璇,张瑜,杨叶雅,等.CYP3A4基因多态性对阿立哌唑血药浓度及精神分裂症临床疗效的影响J中国新药与临床杂志,2013,32(3):191-194.基因突变使代谢酶活性基因突变使代谢酶活性增加，从而导致血药浓增加，从而导致血药浓度降低度降低现在学习的是第22页，共22页