核苷酸代谢 (7).ppt

关于核苷酸代谢(7)现在学习的是第1页，共49页1.掌握核苷酸合成原料及从头合成途径的主要中间过程。2.掌握核苷酸抗代谢物的作用及嘌呤核苷酸分解的终产物。3.熟悉各类核苷酸的相互转变，核苷酸合成过程的反馈调节。目的要求：目的要求：现在学习的是第2页，共49页核酸的消化与吸收核酸的消化与吸收蛋白质蛋白质食物核蛋白食物核蛋白核酸核酸（RNA及及DNA）核苷酸核苷酸核苷核苷磷酸磷酸(H3PO4)碱基碱基戊糖戊糖胃酸胃酸胰核酸酶胰核酸酶胰、肠核苷酸酶胰、肠核苷酸酶核苷酶核苷酶人体内的核苷酸主要由机体细胞自身合成u核苷酸是核酸的基本结核苷酸是核酸的基本结构单位。构单位。u人体内的核苷酸主要人体内的核苷酸主要由机体细胞自身合成。由机体细胞自身合成。因此，与氨基酸不同，因此，与氨基酸不同，核苷酸不属于营养必需核苷酸不属于营养必需物质。物质。现在学习的是第3页，共49页u作为核酸合成的原料作为核酸合成的原料(最主要功能最主要功能)u体内能量的利用形式体内能量的利用形式(ATP UTP CTP GTP)u参与代谢和生理调节参与代谢和生理调节(cAMP cGMP)(cAMP cGMP)u组成辅酶（组成辅酶（FMN、FAD、NAD、辅酶辅酶A)u活化中间代谢物活化中间代谢物(UDPG CDP-(UDPG CDP-二酰基甘油）二酰基甘油）核苷酸的生物学功能核苷酸的生物学功能现在学习的是第4页，共49页第一节第一节 嘌呤核苷酸的合成与分解代谢嘌呤核苷酸的合成与分解代谢 Metabolism of Purine Nucleotides现在学习的是第5页，共49页 一、嘌呤核苷酸的合成存在从头合成和补救合成一、嘌呤核苷酸的合成存在从头合成和补救合成两种途径两种途径 利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷，经过简单的反利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷，经过简单的反应过程，合成嘌呤核苷酸。应过程，合成嘌呤核苷酸。n 从头合成途径从头合成途径(de novo synthesis)n 补救合成途径补救合成途径(salvage pathway)利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及CO2等等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘌简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘌呤核苷酸。呤核苷酸。现在学习的是第6页，共49页 肝肝是是体体内内从从头头合合成成嘌嘌呤呤核核苷苷酸酸的的主主要要器器官官，其次是其次是小肠小肠和和胸腺胸腺。脑、骨髓脑、骨髓则无法进行此合成途径。则无法进行此合成途径。（一）嘌呤核苷酸的从头合成（一）嘌呤核苷酸的从头合成1 1、从头合成途径除某些细菌外，几乎所有生物体都能、从头合成途径除某些细菌外，几乎所有生物体都能合成嘌呤碱。合成嘌呤碱。n 哺乳动物合成部位哺乳动物合成部位现在学习的是第7页，共49页嘌呤碱合成的元素来源嘌呤碱合成的元素来源COCO2 2天冬氨酸天冬氨酸甲酰基甲酰基（一碳单位）（一碳单位）甘氨酸甘氨酸甲酰基甲酰基（一碳单位）（一碳单位）谷氨酰胺谷氨酰胺（酰胺基）（酰胺基）现在学习的是第8页，共49页n嘌呤核苷酸的结构嘌呤核苷酸的结构GMPAMP现在学习的是第9页，共49页嘌呤核苷酸从头合成的过程嘌呤核苷酸从头合成的过程(1)IMP(1)IMP的合成的合成(2)AMP(2)AMP和和GMPGMP的生成的生成现在学习的是第10页，共49页R-5-P（5-5-磷酸核糖磷酸核糖）ATPAMPPRPP合成酶合成酶PP-1-R-5-P（磷酸核糖焦磷酸磷酸核糖焦磷酸）在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳单在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳单位、二氧化碳及天冬氨酸的逐位、二氧化碳及天冬氨酸的逐步参与下步参与下IMPIMP AMP AMP GMP GMPH H2 2N-1-R-5N-1-R-5-P-P（5 5-磷酸核糖胺）磷酸核糖胺）谷氨酰胺谷氨酰胺谷氨酸谷氨酸酰胺转移酶酰胺转移酶(1)IMP的合成的合成现在学习的是第11页，共49页R-5-PR-5-PPRPPPRPPPRPPPRPPPRAPRAPRAPRAGARGARGARGAR（5-5-磷酸核糖）磷酸核糖）（磷酸核糖焦磷酸）（磷酸核糖焦磷酸）谷氨酰胺（N9）甘氨酸（C4C5N7）谷氨酰胺谷氨酰胺谷氨酸谷氨酸酰胺转移酶酰胺转移酶FGARFGAR一碳单位（C8C8）FGAMFGAM谷氨酰胺（N3）AIRAIRCAIRCAIR CO CO2 2（C6C6）SAICARSAICAR天冬氨酸（N1N1）AICARAICARFAICARFAICAR一碳单位（C2C2）IMPIMPATPATPATPATPATPATPATPATPATPATPIMP生成总反应过程生成总反应过程现在学习的是第13页，共49页腺苷酸代琥珀酸合成酶腺苷酸代琥珀酸合成酶 IMPIMP脱氢酶脱氢酶腺苷酸代琥珀酸裂解酶腺苷酸代琥珀酸裂解酶 GMPGMP合成酶合成酶(2)AMP和和GMP的生成的生成现在学习的是第14页，共49页三磷酸嘌呤核苷的合成：三磷酸嘌呤核苷的合成：AMP/GMPADP/GDP核苷单磷酸激酶核苷单磷酸激酶ATP ADPATP/GTP核苷二磷酸激酶核苷二磷酸激酶ATP ADPdATP/dGTP核苷二磷酸激酶核苷二磷酸激酶ATP ADPdADP/dGDPNADPH+H+NADP+H2O核糖核苷酸还原酶核糖核苷酸还原酶合成合成RNA合成合成DNA现在学习的是第15页，共49页u嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成嘌呤环逐步合成嘌呤环的。的。uIMPIMP的合成需的合成需5 5分子分子ATPATP，6 6个高能磷酸键。个高能磷酸键。AMPAMP或或GMPGMP的合成又各需的合成又各需1 1分子分子ATP(ATP(前者需要前者需要1 1个高能个高能磷酸键磷酸键,后者需要后者需要2 2个高能磷酸键个高能磷酸键)。嘌呤核苷酸从头合成特点嘌呤核苷酸从头合成特点现在学习的是第16页，共49页2.从头合成的调节从头合成的调节调节的意义：调节的意义：一方面保证合成核酸的需要；另一方面节省一方面保证合成核酸的需要；另一方面节省营养物及能量营养物及能量调节部位：调节部位：A：合成起始阶段即：合成起始阶段即PRPP合成酶及合成酶及PRPP 酰胺转移酶酰胺转移酶 B：AMP和和GMP形成过程中形成过程中调节方式：调节方式：反馈调节和交叉调节反馈调节和交叉调节现在学习的是第17页，共49页R-5-PATPPRPP合成酶合成酶PRPP酰胺转移酶酰胺转移酶PRAIMP腺苷酸代腺苷酸代琥珀酸琥珀酸AMP ADPATPXMPGMPGDP GTP+_IMP腺苷酸代腺苷酸代琥珀酸琥珀酸XMPAMPADPATPGMPGDPGTPATPGTP_+从头合成的调节从头合成的调节反馈调节反馈调节交叉调节交叉调节现在学习的是第18页，共49页1.1.腺嘌呤磷酸核糖转移酶腺嘌呤磷酸核糖转移酶(adenine phosphoribosyl transferase,APRT)(adenine phosphoribosyl transferase,APRT)2.2.次黄嘌呤次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(hypoxanthine-(hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase,HGPRT)guanine phosphoribosyl transferase,HGPRT)3.3.腺苷激酶腺苷激酶(adenosine kinase)(adenosine kinase)参与补救合成的酶参与补救合成的酶(二二)嘌呤核苷酸的补救合成有两种方式嘌呤核苷酸的补救合成有两种方式现在学习的是第19页，共49页腺嘌呤腺嘌呤 +PRPPAMP+PPiAPRT次黄嘌呤次黄嘌呤 +PRPPIMP+PPiHGPRT鸟嘌呤鸟嘌呤 +PRPPHGPRTGMP+PPi合成过程合成过程腺嘌呤核苷腺嘌呤核苷腺苷激酶腺苷激酶ATPADPAMP现在学习的是第20页，共49页补救合成的生理意义补救合成的生理意义l补救合成节省能量和一些氨基酸。补救合成节省能量和一些氨基酸。l体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能进行补体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能进行补 救救合成。合成。如如HGPRTHGPRT缺乏时，表现为自毁缺乏时，表现为自毁容貌征：容貌征：临床表现：智力发育障碍，临床表现：智力发育障碍，共济不佳；自咬口唇、手、足、共济不佳；自咬口唇、手、足、指等自毁容貌行为指等自毁容貌行为 该征为该征为X X连锁隐性遗传病连锁隐性遗传病现在学习的是第21页，共49页（四）（四）脱氧核糖核苷酸的生成脱氧核糖核苷酸的生成（N N代表代表A A、G G、U U、C C等碱基）等碱基）在核苷二磷酸水平上进行在核苷二磷酸水平上进行现在学习的是第23页，共49页（五）嘌呤核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤、氨基酸（五）嘌呤核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤、氨基酸或叶酸等的类似物。或叶酸等的类似物。次黄嘌呤次黄嘌呤(H)(H)6-6-巯基嘌呤巯基嘌呤(6-MP)(6-MP)6-6-巯基嘌呤的结构巯基嘌呤的结构现在学习的是第25页，共49页种类种类作用机理作用机理作用作用嘌呤类似物6-巯基嘌呤6-巯基鸟嘌呤8-氮杂鸟嘌呤等1.6MP1.6MP磷酸核糖化磷酸核糖化2.2.竞争性抑制竞争性抑制HGPRTHGPRT3.3.抑制（反馈）抑制（反馈）PRPPPRPP酰胺转移酶酰胺转移酶1.1.抑制抑制IMPIMP转变为转变为AMPAMP及及GMPGMP2.2.阻止补救合成途径阻止补救合成途径3.3.阻断从头合成途径阻断从头合成途径氨基酸类似物氮杂丝氨酸等与谷氨酰胺相似与谷氨酰胺相似,在在合成过程中合成过程中,作为底作为底物参加反应物参加反应,干扰嘌呤环中干扰嘌呤环中N9N9及及N3N3的合成；抑制的合成；抑制IMPIMP转变转变为为GMPGMP。从而抑制嘌呤。从而抑制嘌呤核苷酸的合成核苷酸的合成叶酸类似物氨蝶呤甲氨蝶呤等竞争性抑制竞争性抑制二氢叶酸还二氢叶酸还原酶原酶四氢叶酸生成障碍，四氢叶酸生成障碍，故嘌呤环中故嘌呤环中C8C8及及C2C2得得不到供应不到供应,从而抑制嘌从而抑制嘌呤核苷酸的合成呤核苷酸的合成现在学习的是第26页，共49页甲酰甘氨酰甲酰甘氨酰胺核苷酸胺核苷酸（FGARFGAR）PRPPPRPP谷氨酰胺谷氨酰胺（GlnGln）=PRAPRA甘氨酰胺甘氨酰胺核苷酸核苷酸（GARGAR）=甲酰甘氨甲酰甘氨脒核苷酸脒核苷酸（FGAMFGAM）5-5-氨基异咪唑氨基异咪唑-4-4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸（AICARAICAR）=5-5-甲酰胺基咪唑甲酰胺基咪唑-4-4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸（FAICARFAICAR）IMPIMP次黄嘌呤次黄嘌呤（H H）PRPPPRPPPPiPPi=AMPAMP=PRPPPRPPPPiPPi=腺嘌呤（腺嘌呤（A A）GMPGMP=PRPPPRPPPPiPPi鸟嘌呤鸟嘌呤(G)(G)6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸MTXMTXMTXMTX现在学习的是第27页，共49页嘌呤碱的最嘌呤碱的最终代谢产物终代谢产物AMPGMPH（次黄嘌呤）（次黄嘌呤）GX（黄嘌呤）（黄嘌呤）黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧黄嘌呤氧化酶化酶尿酸尿酸0.12-0.36mmol/L 0.12-0.36mmol/L（2 26 6mg%mg%）（鸟嘌呤）（鸟嘌呤）血尿酸血尿酸8mg%时时 尿酸盐在关节等尿酸盐在关节等痛风症痛风症二二.嘌呤核苷酸的分解代谢终产物是尿酸嘌呤核苷酸的分解代谢终产物是尿酸现在学习的是第28页，共49页痛风是人体内嘌呤的物质的新陈代谢发生紊乱，尿酸的合成增加或排出减少，造成高尿酸血症，血尿酸浓度过高时，尿酸以钠盐的形式沉积在关节、软骨和肾脏中，引起组织异物炎性反应，属于关节炎一种。现在学习的是第29页，共49页鸟嘌呤鸟嘌呤次黄嘌呤次黄嘌呤黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤黄嘌呤尿酸尿酸黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶别嘌呤醇别嘌呤醇痛风症的治疗机制痛风症的治疗机制一一现在学习的是第30页，共49页第二节第二节嘧啶核苷酸的合成与分解代谢嘧啶核苷酸的合成与分解代谢Metabolism of Pyrimidine Nucleotides现在学习的是第31页，共49页 从头合成途径从头合成途径 补救合成途径补救合成途径嘧啶核苷酸的合成代谢嘧啶核苷酸的合成代谢合成代谢合成代谢一、嘧啶核苷酸的合成同样有从头合成与一、嘧啶核苷酸的合成同样有从头合成与补救合成两条途径补救合成两条途径现在学习的是第32页，共49页主要是主要是肝肝细胞细胞胞液胞液利利用用5-5-磷磷酸酸核核糖糖、氨氨基基酸酸、二二氧氧化化碳碳等等简简单单物物质质为为原原料料，经经过过一一系系列列酶酶促促反反应应，合合成成嘧嘧啶啶核核苷苷酸酸的途径。的途径。u定义定义u合成部位合成部位首先合成嘧啶环，再与首先合成嘧啶环，再与5-5-磷酸核糖相连而成磷酸核糖相连而成u合成特点合成特点(一一)嘧啶核苷酸的从头合成比嘌呤核苷酸简单嘧啶核苷酸的从头合成比嘌呤核苷酸简单u 合成原料合成原料谷氨酰胺、谷氨酰胺、COCO2 2和天冬氨酸和天冬氨酸 现在学习的是第33页，共49页嘧啶碱合成的元素来源嘧啶碱合成的元素来源氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸GlnCO2AspC5C4N3C2C6N1|Gln：谷氨酰胺：谷氨酰胺Asp：天冬氨酸：天冬氨酸嘧嘧啶啶核核苷苷酸酸的的结结构构现在学习的是第34页，共49页1.从头合成过程从头合成过程（1 1）尿嘧啶核苷酸的合成尿嘧啶核苷酸的合成谷氨酰胺谷氨酰胺 +HCO+HCO3 3-氨基甲酰氨基甲酰磷酸合成磷酸合成酶酶IIII2ATP2ATP2ADP+Pi2ADP+Pi谷氨酸谷氨酸 +氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸现在学习的是第35页，共49页现在学习的是第36页，共49页现在学习的是第37页，共49页（2 2）胞嘧啶核苷酸（）胞嘧啶核苷酸（CTP）的合成）的合成ATPADP尿苷酸激酶尿苷酸激酶UDP二二磷酸核苷激酶磷酸核苷激酶ATPADPUTPCTP合成酶合成酶谷氨酰胺谷氨酰胺ATP谷氨酸谷氨酸ADP+Pi现在学习的是第38页，共49页3.dTMP（或或TMP）的生成的生成TMPTMP合酶合酶N5,N10-甲烯甲烯FH4FH2FHFH2 2还原酶还原酶FH4NADP+NADPH+H+dUMPdTMPUDP脱氧核苷酸还原酶脱氧核苷酸还原酶dUDPCTPCDPdCDPdCMPTMP合酶合酶和和FH2还原酶还原酶是肿瘤化疗药的靶点是肿瘤化疗药的靶点现在学习的是第39页，共49页（二）（二）嘧啶核苷酸的补救合成嘧啶核苷酸的补救合成嘧啶嘧啶 +PRPP磷酸嘧啶核苷磷酸嘧啶核苷 +PPi嘧啶磷酸嘧啶磷酸核糖转移酶核糖转移酶尿嘧啶核苷尿嘧啶核苷 +ATP+ATP尿苷激酶尿苷激酶UMP+ADP胸腺嘧啶核苷胸腺嘧啶核苷 +ATP 胸苷激酶胸苷激酶 TMP+ADP现在学习的是第41页，共49页（三）嘧啶核苷酸的抗代谢物（三）嘧啶核苷酸的抗代谢物能够抑制嘧啶核苷酸合成的抗代谢药物也是一些能够抑制嘧啶核苷酸合成的抗代谢药物也是一些嘧啶类似物嘧啶类似物、氨基酸类似物氨基酸类似物、叶酸类似物叶酸类似物及及核苷核苷类似物类似物，通过，通过对酶的竞争性抑制对酶的竞争性抑制而而干扰或抑制嘧干扰或抑制嘧啶核苷酸的合成。啶核苷酸的合成。现在学习的是第42页，共49页主要的抗代谢嘧啶类似物是主要的抗代谢嘧啶类似物是5-5-氟尿嘧啶（氟尿嘧啶（5-5-FUFU）。5-FU5-FU在体内可转变为在体内可转变为FdUMPFdUMP，其结构与，其结构与dUMPdUMP相似，可竞争性抑制相似，可竞争性抑制胸苷酸合酶胸苷酸合酶的活性，的活性，从而抑制胸苷酸的合成。从而抑制胸苷酸的合成。胸腺嘧啶胸腺嘧啶(T)(T)5-5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶(5-FU)(5-FU)1.嘧啶类似物：嘧啶类似物：现在学习的是第43页，共49页2.氨基酸类似物：氨基酸类似物：氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸类似谷氨酰胺，可抑制类似谷氨酰胺，可抑制CTP的合成。的合成。3.叶酸类似物：叶酸类似物：氨甲蝶呤氨甲蝶呤干扰叶酸代谢，使干扰叶酸代谢，使dUMP不能被甲基不能被甲基化生成化生成dTMP。现在学习的是第44页，共49页4.改变了核糖结构的改变了核糖结构的核苷类似物：核苷类似物：阿糖胞苷阿糖胞苷和和环胞苷环胞苷属于核苷类似物，能抑制属于核苷类似物，能抑制CDP还原成还原成dCDP。现在学习的是第45页，共49页胞嘧啶胞嘧啶NHNH3 3尿嘧啶尿嘧啶二氢尿嘧啶二氢尿嘧啶 H H2 2O OCOCO2 2+NH+NH3 3-丙氨酸丙氨酸胸腺嘧啶胸腺嘧啶-脲基异丁酸脲基异丁酸-氨基异丁酸氨基异丁酸H H2 2O O肝肝尿素尿素二二.嘧啶核苷酸的分解代谢嘧啶核苷酸的分解代谢现在学习的是第47页，共49页八、核苷酸代谢1.核苷酸代谢（1）两条嘌呤核苷酸合成途径的原料（2）嘌呤核苷酸的分解代谢产物（3）两条嘧啶核苷酸合成途径的原料（4）嘧啶核苷酸的分解代谢产物2.核苷酸代谢的调节（1）核苷酸合成途径的主要调节酶（2）抗核苷酸代谢药物的生化机制2012执业医师资格考试大纲-生化现在学习的是第48页，共49页感感谢谢大大家家观观看看现在学习的是第49页，共49页