培养基灌装验证讲稿.ppt

培养基灌装验证1 1第一页，讲稿共五十九页哦培训的内容介绍培养基灌装的过程介绍培养基失败后的调查介绍培养基灌装的检查案例分析问与答2 2第二页，讲稿共五十九页哦培养基灌装的过程3 3第三页，讲稿共五十九页哦培养基灌装试验的目的证明在无菌粉针分装过程中所采用的各种方法和各种规程以防止微生物的水平达到可接受的合格标准的能力，或提供保证所生产产品的无菌性的可信限度达到可接受的合格标准的证据。4 4第四页，讲稿共五十九页哦验证前的准备需要完成的验证需要完成的验证l l公用设施确认和验证公用设施确认和验证 空调系统的确认和验证空调系统的确认和验证 水系统的确认和验证水系统的确认和验证 其它设施的验证其它设施的验证l l设备的确认和验证（设备的确认和验证（IQ,OQ,PQIQ,OQ,PQ等）等）l l灭菌工艺的验证灭菌工艺的验证 无菌室消毒验证无菌室消毒验证 湿热，干热灭菌工艺湿热，干热灭菌工艺 在线灭菌验证在线灭菌验证 除菌过滤的验证除菌过滤的验证 过滤器的泡点测试过滤器的泡点测试l l清洗验证清洗验证 胶塞的清洗胶塞的清洗 瓶子的清洗瓶子的清洗l l计算机验证计算机验证5 5第五页，讲稿共五十九页哦验证前的准备主要程序的建立主要程序的建立l l人流，物流的确定人流，物流的确定l l设备使用要求和参数设备使用要求和参数l l无菌室消毒和维护的要求无菌室消毒和维护的要求l l粒子和微生物监控的要求和频率粒子和微生物监控的要求和频率l l.人员培训人员培训l l设备使用的培训设备使用的培训l l人员的更衣培训和无菌技术的培训人员的更衣培训和无菌技术的培训l l取样的培训取样的培训6 6第六页，讲稿共五十九页哦培养基灌装的一般流程（粉针剂）Filling灌装灌装MediaPEGFilling灌装灌装Depyrogenation灭灭菌菌Washing洗涤洗涤Media filler灌装机灌装机Filling machine灌装机灌装机Compressed air压缩空气压缩空气Container washing洗瓶机洗瓶机Tunnel隧道烘箱隧道烘箱Capping machine轧盖机轧盖机Capping轧盖轧盖Aluminum cap铝盖铝盖Stopper machine橡塞机橡塞机Stopper加橡塞加橡塞Stopper橡塞橡塞目检培养7 7第七页，讲稿共五十九页哦培养基灌装的方法方法方法1 1l l灌装培养基液体，然后压塞，轧盖灌装培养基液体，然后压塞，轧盖方法方法2 2l l灌装干粉培养基，然后加入注射用水，压塞，轧盖灌装干粉培养基，然后加入注射用水，压塞，轧盖方法方法3 3l l灌装惰性粉末，再加入液体培养基，压塞，轧盖灌装惰性粉末，再加入液体培养基，压塞，轧盖8 8第八页，讲稿共五十九页哦培养基的准备（1）培养基选择培养基选择l l常用培养基 SCDMSCDM培养基（培养基（Soybean-CaseinDigestMediumSoybean-CaseinDigestMedium）l l特殊培养基 FTMFTM培养基（培养基（FluidThioglycolateMediumFluidThioglycolateMedium）9 9第九页，讲稿共五十九页哦培养基的准备（2）培养基的消毒培养基的消毒l l过滤灭菌过滤灭菌(0.2umfilter)(0.2umfilter)优点：不会破坏培养基本身的性质优点：不会破坏培养基本身的性质 缺点：过滤时易堵塞，增加了无菌操作缺点：过滤时易堵塞，增加了无菌操作l l蒸汽灭菌蒸汽灭菌 要求：要求：整个灭菌过程，必须要进行严格地验证整个灭菌过程，必须要进行严格地验证灭菌后，培养基必须完成生长促进试验灭菌后，培养基必须完成生长促进试验 优点：灭菌后，减少了无菌操作优点：灭菌后，减少了无菌操作 缺点：容易使培养基失活缺点：容易使培养基失活1010第十页，讲稿共五十九页哦培养基的准备（3）预培养预培养l l7272小时的预培养小时的预培养l l培养温度：培养温度：303035C35Cl l检查：液体纯清，无絮状物检查：液体纯清，无絮状物培养基的转移培养基的转移l l转移进入无菌区，容器外表面应进行蒸汽消毒转移进入无菌区，容器外表面应进行蒸汽消毒1111第十一页，讲稿共五十九页哦惰性粉末的准备（1）选材要求：选材要求：l l无活性无活性l l易灭菌易灭菌l l易溶解易溶解l l对培养基促进生长作用无副作用对培养基促进生长作用无副作用l l易灌装，流动性要好易灌装，流动性要好种类种类l l聚乙二醇聚乙二醇PolyethyleneglycolPolyethyleneglycol系列系列(PEG6000,PEG(PEG6000,PEG80008000）,甘露醇甘露醇MannitolMannitol，乳糖，乳糖LactoseLactose等等1212第十二页，讲稿共五十九页哦惰性粉末的准备（2）灭菌灭菌l l应进行伽马辐照灭菌（钴应进行伽马辐照灭菌（钴6060辐照灭菌，用量辐照灭菌，用量151525kGy25kGy）测试测试l l无菌性的测试无菌性的测试l l抑菌性测试抑菌性测试l l溶解度的测试溶解度的测试1313第十三页，讲稿共五十九页哦容器（瓶子）的选择选瓶原则：选瓶原则：l l首次验证首次验证 瓶口最大，灌装速度最慢瓶口最大，灌装速度最慢l l确认验证确认验证 轮换轮换注意事项注意事项l l棕色等影响目检的瓶子，需要更换棕色等影响目检的瓶子，需要更换l l瓶子和瓶口均小，但灌装速度很快，实际操作时，干预瓶子和瓶口均小，但灌装速度很快，实际操作时，干预频率高的，验证时也应考虑频率高的，验证时也应考虑1414第十四页，讲稿共五十九页哦橡塞的选择选择的原则：无抑菌作用的橡塞测试：应对橡塞进行抑菌作用的测试1515第十五页，讲稿共五十九页哦灌装设备的选择惰性粉子的灌装设备液体的灌装设备 1616第十六页，讲稿共五十九页哦其它设备的准备其它设备其它设备l l应按应按SOPSOP要求进行清洗，灭菌要求进行清洗，灭菌 记录记录l l应按应按SOPSOP要求进行安装要求进行安装 非常非常重要非常非常重要 取样取样 注意无菌操作是否规范注意无菌操作是否规范1717第十七页，讲稿共五十九页哦灌装剂量的确定培养基的剂量l l不小于瓶子体积的10惰性粉末的剂量l l不小于100mg/1mlmedia注意事项l l灌装体积的多少，应充分考虑瓶子倒转或旋转时，培养基能充分地接触到容器和密封件的内表面1818第十八页，讲稿共五十九页哦培养基灌装的执行-最差条件的设计（1）灌装数量：灌装数量：5000500010,00010,000瓶瓶 备注：生产批量小于备注：生产批量小于50005000瓶，按最大批量进行瓶，按最大批量进行灌装运行速度：最低灌装速度或灌装运行速度：最低灌装速度或 的最低的灌装速度的最低的灌装速度瓶子的要求：瓶子的要求：首次验证：选择最大瓶口的瓶子首次验证：选择最大瓶口的瓶子确认验证：可以轮换不同的瓶子确认验证：可以轮换不同的瓶子1919第十九页，讲稿共五十九页哦培养基灌装的执行-最差条件的设计（2）手工灌装手工灌装模拟日常班次轮换，暂停模拟日常班次轮换，暂停/休息和更衣过程：休息和更衣过程：2 2班或班或3 3班的变化，中午班的变化，中午/晚饭的休息时间，进出的更衣等晚饭的休息时间，进出的更衣等模拟常规干预操作模拟常规干预操作l l模拟装量的核对模拟装量的核对l l模拟装量的调节模拟装量的调节l l模拟物料的添加（橡塞，粉子等）模拟物料的添加（橡塞，粉子等）l l模拟瓶子堵塞，橡塞堵塞，粉子堵塞等的操作模拟瓶子堵塞，橡塞堵塞，粉子堵塞等的操作模拟非常规干预的操作模拟非常规干预的操作更换灌装头，更换或调节剂量盘，修理传送带等更换灌装头，更换或调节剂量盘，修理传送带等2020第二十页，讲稿共五十九页哦培养基灌装的执行-最差条件的设计（3）人员的要求（每次要求）人员的要求（每次要求）l l参加无菌操作的人员（操作工，参加无菌操作的人员（操作工，QCQC，工程部等）每年至少，工程部等）每年至少参加一次验证参加一次验证l l验证时，在无菌操作的人员应不少于日常生产时的操作验证时，在无菌操作的人员应不少于日常生产时的操作人员人员设备等储存时间的验证（首次验证和每年一次）设备等储存时间的验证（首次验证和每年一次）l l灌装的设备，储罐，灭菌后原料，胶塞等的储存的最长时间应灌装的设备，储罐，灭菌后原料，胶塞等的储存的最长时间应在培养基灌装验证中得到验证在培养基灌装验证中得到验证最长生产时间的确认（首次验证和每年一次）最长生产时间的确认（首次验证和每年一次）l l培养基的灌装时间一般要大于等于最长的生产时间培养基的灌装时间一般要大于等于最长的生产时间2121第二十一页，讲稿共五十九页哦培养基灌装的执行-最差条件的设计（4）设备的安装和连接设备的安装和连接l l培养基灌装时设备的安装和连接应和日常时设备的安装连接一致培养基灌装时设备的安装和连接应和日常时设备的安装连接一致人员疲劳度的模拟人员疲劳度的模拟l l对无菌人员连续工作强度进行模拟对无菌人员连续工作强度进行模拟更换气体更换气体总结总结l l验证设计时，应综合考虑生产线可能造成污染的各种因素，尽量模拟这验证设计时，应综合考虑生产线可能造成污染的各种因素，尽量模拟这些可能的情况些可能的情况l l尽可能模拟生产时的无菌操作尽可能模拟生产时的无菌操作2222第二十二页，讲稿共五十九页哦培养基目检目检目检l l可丢弃的瓶子：可丢弃的瓶子：根据根据SOPSOP要求，冷爆瓶，轧盖问题等危害到无菌结果的产要求，冷爆瓶，轧盖问题等危害到无菌结果的产品，可丢弃品，可丢弃l l不可丢弃的瓶子不可丢弃的瓶子灌装剂量少，瓶子的外观缺陷等不可丢弃灌装剂量少，瓶子的外观缺陷等不可丢弃2323第二十三页，讲稿共五十九页哦培养基灌装产品的培养和测试培养条件：培养条件：l l第一阶段：第一阶段：22.522.52.5C,72.5C,7天培养天培养l l第二第二阶阶段：段：32.52.5C,732.52.5C,7天培养天培养培养基的培养基的检查检查l l一般在第三，七和十四天一般在第三，七和十四天进进行行检查检查检查检查人人员员的培的培训训l l检查检查人人员应进员应进行行专门专门的培的培训训检查检查的要求的要求l l灯光要求：明亮的灯光灯光要求：明亮的灯光l l检查检查要求：慢慢地旋要求：慢慢地旋转转l l阳性瓶的阳性瓶的检查检查要求：必要求：必须须主管主管进进行复核行复核备备注：培养箱要注：培养箱要进进行温度分布的行温度分布的验证验证2424第二十四页，讲稿共五十九页哦生长试验测试测试的要求：生的要求：生长试验长试验必必须须在在产产品培养品培养结结束（束（1414天）后天）后进进行行测试测试所用的菌所用的菌l l常常规规菌（菌（药药典要求）：典要求）：枯草芽枯草芽孢孢杆菌杆菌 BacilussubtilisBacilussubtilis 白色念珠球菌白色念珠球菌 CandidaalbicansCandidaalbicansl l非常非常规规菌：菌：生生产现场产现场中中经经常常发现发现的菌的菌 对该产对该产品比品比较较敏感的敏感的标标准菌准菌接种的接种的浓浓度度l l小于小于100CFU/100CFU/瓶瓶2525第二十五页，讲稿共五十九页哦培养基灌装的环境，人员和物料的监控人员人员l l进出的人员要进行取样进出的人员要进行取样环境环境l l应按照生产的要求进行取样应按照生产的要求进行取样设备设备l l除了日常进行的取样，生产后应对粉斗，橡塞斗，所用气体等进行取样除了日常进行的取样，生产后应对粉斗，橡塞斗，所用气体等进行取样物料物料l l灌装结束后，应对灌装物料（灌装结束后，应对灌装物料（PEGPEG）进行取样）进行取样2626第二十六页，讲稿共五十九页哦文件记录生产记录生产记录l l清洁记录清洁记录l l消毒记录消毒记录l l灭菌记录灭菌记录l l灌装记录灌装记录l l目检记录等目检记录等验证记录验证记录l l整个验证过程应进行详细地记录，包括整个验证过程应进行详细地记录，包括 灌装的开始和结束时间灌装的开始和结束时间 任何的过程模拟任何的过程模拟 任何的异常情况任何的异常情况实验记录实验记录l l培养基消毒灭菌记录培养基消毒灭菌记录l l环控记录环控记录l l样品定期检查记录样品定期检查记录l l人员培训记录人员培训记录l l促进生长记录促进生长记录2727第二十七页，讲稿共五十九页哦培养基灌装的合格标准WHO1973WHO1973合格标准：合格标准：0.3%0.3%PDAmid-1970sPDAmid-1970s合格标准：合格标准：0.1%0.1%PDAmid-1980sPDAmid-1980s引入了统计学的概念引入了统计学的概念l l当样本当样本30003000瓶，可信限为瓶，可信限为95%95%时污染率小于等于时污染率小于等于0.1%0.1%为合格标准为合格标准l l计算公式：计算公式：实际污染率（实际污染率（9595可信限的控制上限）可信限的控制上限）100100模拟分装的瓶数模拟分装的瓶数 实际污染率应小于等于实际污染率应小于等于0.1%0.1%，判为合格，判为合格2828第二十八页，讲稿共五十九页哦培养基灌装的合格标准l l污染瓶数，灌装瓶数和污染瓶数，灌装瓶数和9595置信限值的关系置信限值的关系污染瓶数污染瓶数0 01 12 23 34 45 59595可信可信值的控制上值的控制上限限3 34.744.746.36.37.757.759.159.1510.5110.51最少的灌装最少的灌装数量数量30003000475047506300630077607760916091601052010520举例：模拟分装了举例：模拟分装了50005000瓶，发现有一瓶污染，问结果是否合格？瓶，发现有一瓶污染，问结果是否合格？答：有一瓶污染，其答：有一瓶污染，其95%95%可信值的控制上限为：可信值的控制上限为：4.744.74实际污染率实际污染率=4.74/5000*100%=0.0949%0.1%=4.74/5000*100%=0.0949%0.1%判为合格。判为合格。2929第二十九页，讲稿共五十九页哦培养基灌装的合格标准FDA和EU要求50005000瓶瓶l l0 0污污染，合格染，合格l l1 1瓶瓶污污染，染，调查调查原因，原因，3 3批再批再验证验证50005000瓶瓶100001000010000瓶瓶l l1 1瓶瓶污污染，染，调查调查原因，重复一次原因，重复一次验证验证l l2 2瓶瓶污污染，染，调查调查原因，原因，3 3批再批再验证验证3030第三十页，讲稿共五十九页哦培养基灌装的合格标准企业的要求5000瓶l l0污染，合格l l1污染，调查原因，回顾最近3批验证 最近最近3 3批批0 0污污染，重复一次染，重复一次验证验证 最近最近3 3批有批有1 1污污染，染，3 3批的再批的再验证验证l l2污染，调查原因，3批的再验证3131第三十一页，讲稿共五十九页哦再验证（3批验证）新设施新的设备或过程，并使用不同的操作原则生产线被安装到新的厂房或新的房间超过一年以上停止无菌生产无菌区域多个地方同时进行房间或设备的整修任何首次验证或确认验证失败任何环境或无菌测试失败，质量部根据调查结果，所作出再验证的决定3232第三十二页，讲稿共五十九页哦确认验证（1批验证）一年二次一年二次验证验证（间间隔隔4 48 8个月）个月）非非计计划的空气流向的改划的空气流向的改变变（如停（如停电电等），并且根据等），并且根据QAQA判断，需要判断，需要验证验证无菌灌装无菌灌装间间重大的，重大的，单单个个设备设备的的维维修或修或设备设备的改的改变变无菌灌装无菌灌装间间灌装灌装设备设备布局的重新布局的重新调调整整超超过过半年以上停止无菌生半年以上停止无菌生产产灌装灌装验证验证中有一个阳性中有一个阳性非非过过程原因程原因导导致的模致的模拟拟灌装灌装验证验证的失的失败败3333第三十三页，讲稿共五十九页哦无菌液体制剂对培养基灌装的要求如果液体产品本身是通过无菌过滤，那么验证时，准备好如果液体产品本身是通过无菌过滤，那么验证时，准备好液体培养基按照相同程序进行过滤。液体培养基按照相同程序进行过滤。如果液体产品是先灭菌，然后灌装，那么先对液体培养如果液体产品是先灭菌，然后灌装，那么先对液体培养基进行灭菌，然后进行灌装。基进行灭菌，然后进行灌装。如果液体产品在制备时，由无菌粉子加入的步骤，如果液体产品在制备时，由无菌粉子加入的步骤，那么在验证时，应用惰性粉末进行替代，模拟这个那么在验证时，应用惰性粉末进行替代，模拟这个步骤，然后进行灌装。步骤，然后进行灌装。3434第三十四页，讲稿共五十九页哦冻干制剂对培养基灌装的要求模拟过程：模拟过程：从药液除菌过滤或灭菌开始，到完成无从药液除菌过滤或灭菌开始，到完成无菌灌装，然后进行部分冻干程序，然后轧盖。菌灌装，然后进行部分冻干程序，然后轧盖。冻干粉针剂生产工艺流程：冻干粉针剂生产工艺流程：非无菌原料溶解配制无菌过滤玻璃瓶的灌装半上胶塞胶塞全压塞轧盖检查包装在冷冻机内冻结真空干燥3535第三十五页，讲稿共五十九页哦冻干制剂对培养基灌装的要求模拟要求模拟要求l l模拟冻干设备的每一个过程模拟冻干设备的每一个过程l l培养基代替产品，将培养基灌装在容器中培养基代替产品，将培养基灌装在容器中l l冷冻和干燥循环不要模拟冷冻和干燥循环不要模拟l l产品在冻干机中放置的最长时间应进行挑战产品在冻干机中放置的最长时间应进行挑战l l在冻干机中，产品应控制在室温在冻干机中，产品应控制在室温l l用无菌空气破真空，不使用惰性气体用无菌空气破真空，不使用惰性气体l l如果在冻干机中装载不同，应选择最大的装载如果在冻干机中装载不同，应选择最大的装载l l开门的频率也应进行模拟开门的频率也应进行模拟l l未轧盖的最长时间应进行挑战未轧盖的最长时间应进行挑战3636第三十六页，讲稿共五十九页哦无菌API对培养基灌装的要求封闭系统应完成保压测试应用惰性粉末模拟开口系统的每一步骤应避免一些会引起杀菌作用的步骤：极端PH值，高温等模拟最多的操作人数模拟设备消毒后的放置时间3737第三十七页，讲稿共五十九页哦培养基灌装失败的调查3838第三十八页，讲稿共五十九页哦培养基灌装失败行动QAQA通知相关人员通知相关人员l l放行部放行部l l相关部门（计划，生产，工程等）相关部门（计划，生产，工程等）l l厂长等厂长等紧急行动紧急行动l l停止相关产品的放行停止相关产品的放行l l停止该生产线的生产停止该生产线的生产l l停止相关灌装人员在其它无菌生产线的工作停止相关灌装人员在其它无菌生产线的工作调查小组调查小组l lQAQA，验证，生产，验证，生产，QCQC等等3939第三十九页，讲稿共五十九页哦培养基灌装失败调查实验室（1）生生产环产环境的境的监监控数据控数据评评估估l l人人员样员样l l表面表面样样l l环环境空气境空气样样对培养基污染的评估对培养基污染的评估l l培养条件培养条件l l对污染培养基的菌种必须进行鉴定对污染培养基的菌种必须进行鉴定l l确定培养基污染可能发生的时间确定培养基污染可能发生的时间对培养基评估对培养基评估l l培养基的配制和消毒记录培养基的配制和消毒记录l l培养基预培养的条件培养基预培养的条件l l培养基预培养的结果培养基预培养的结果4040第四十页，讲稿共五十九页哦培养基灌装失败调查实验室（2）对气体取样结果的评估l l压缩空气l l氮气等对水的微生物的评估l l纯水l lWFI惰性粉子无菌测试的评估4141第四十一页，讲稿共五十九页哦培养基灌装失败调查生产部（1）设备设备的的评评估估l l消毒消毒锅锅 消毒消毒锅验证锅验证状状态态 分装分装设备设备，分装物料的装，分装物料的装载载情况，情况，灭灭菌程序，消毒菌程序，消毒记录记录等等 最近的穿透最近的穿透试验试验，泄漏，泄漏试验试验和干燥和干燥试验试验的的结结果果l l隧道烘箱，洗瓶机等隧道烘箱，洗瓶机等 运行状运行状态态，参数是否正确，参数是否正确 隧道烘箱各段隧道烘箱各段层层流流压压差是否正确差是否正确l l分装机分装机设备设备的状的状态态 层层流流压压差的控制差的控制l l完整性完整性测试评测试评估估 过滤过滤器器测试测试的的结结果果 产产品的完整性品的完整性测试结测试结果果4242第四十二页，讲稿共五十九页哦培养基灌装失败调查生产部（2）粒子粒子监监控控评评估估l l当天当天监监控情况控情况l l历历史的史的监监控情况和控情况和趋势趋势清清洁洁和消毒和消毒评评估估l l设备设备的清的清洁洁消毒消毒l l房房间间的清的清洁洁和消毒和消毒记录记录消毒消毒剂剂的配制的配制检查检查l l配制比例配制比例l l效期效期4343第四十三页，讲稿共五十九页哦培养基灌装失败调查生产部（3）人人员进员进出的出的评评估估l l灌装灌装间间最多的人数最多的人数l l操作人操作人员连续员连续工作工作时间时间l l其它人其它人员员干干预预操作的操作的评评估估l l频频次次l l危危险险的程度的程度l l污污染的染的样样品与干品与干预预的关的关联联4444第四十四页，讲稿共五十九页哦培养基灌装失败调查工程部空空调调系系统统的的维护记录维护记录l l高效高效过滤过滤器泄漏器泄漏测试测试（PAOPAO测试测试）l l空气平衡空气平衡报报告告l l压压差差记录记录l l温湿度温湿度记录记录l l粒子粒子测试测试l l报报警警记录记录l l烟烟雾测试雾测试等等校验记录校验记录l l重要设备上仪表的校验重要设备上仪表的校验4545第四十五页，讲稿共五十九页哦培养基灌装失败的原因分析无菌测试中产品无菌测试中产品无菌测试中产品无菌测试中产品阳性阳性阳性阳性培养基灌装时环培养基灌装时环培养基灌装时环培养基灌装时环境超标境超标境超标境超标日常生产时环境超日常生产时环境超日常生产时环境超日常生产时环境超标标标标无菌测试时环境无菌测试时环境无菌测试时环境无菌测试时环境超标超标超标超标培养基灌培养基灌培养基灌培养基灌装中发现装中发现装中发现装中发现阳性瓶阳性瓶阳性瓶阳性瓶增加增加MDMD灌装数量灌装数量和环境监控的频率，和环境监控的频率，特别是设备安装时特别是设备安装时的监控数据的监控数据增加监控的频率，增加监控的频率，找出潜在的原因找出潜在的原因增加增加MDMD环境监控的环境监控的频率频率审核一下培养基配审核一下培养基配制和消毒的过程制和消毒的过程无菌测试无菌测试无菌测试无菌测试中产品阳中产品阳中产品阳中产品阳性性性性增加培养基灌装的增加培养基灌装的瓶数瓶数增加日常环境超标增加日常环境超标位置的取样频率位置的取样频率增加培养基灌装的瓶增加培养基灌装的瓶数数增加增加MDMD环境超标位环境超标位置的取样频率置的取样频率审核无菌测试的程审核无菌测试的程序序审核测试房间的灭审核测试房间的灭菌和消毒程序菌和消毒程序培养基灌培养基灌培养基灌培养基灌装时发现装时发现装时发现装时发现环境超标环境超标环境超标环境超标增加培养基灌装的瓶增加培养基灌装的瓶数，确定对产品影响数，确定对产品影响审核取样过程审核取样过程审核人员的操作，更审核人员的操作，更衣，消毒等衣，消毒等审核取样过程审核取样过程审核人员的操作，审核人员的操作，更衣，消毒等更衣，消毒等日常生产日常生产日常生产日常生产时环境超时环境超时环境超时环境超标标标标审核取样过程审核取样过程审核人员的操作，审核人员的操作，更衣，消毒等更衣，消毒等4646第四十六页，讲稿共五十九页哦培养基灌装失败处理（1）确定原因l l过程中引起l l非过程中引起采取行动l l进行整改重新验证l l1批or3批4747第四十七页，讲稿共五十九页哦培养基灌装失败处理（2）产品的处理l l培养基灌装后生产产品的处理l l培养基灌装前生产产品的处理4848第四十八页，讲稿共五十九页哦培养基灌装的检查4949第四十九页，讲稿共五十九页哦无菌操作的检查检查的方法l l培养基灌装的录像l l观察日常的生产检查的重点l l观察设备的安装l l观察进无菌室的更衣状况l l观察灌装过程中的操作是否规范 常规干预的操作常规干预的操作 非常规干预的操作非常规干预的操作5050第五十页，讲稿共五十九页哦培养基灌装的文件检查程序文件的检查（程序文件的检查（SOPSOP）l l培养基灌装的验证总计划培养基灌装的验证总计划 定期的验证要求定期的验证要求 最差条件的定义和验证要求最差条件的定义和验证要求l l常规干预，每次的要求常规干预，每次的要求l l非常规干预，轮换要求非常规干预，轮换要求l l最差条件是否进行了挑战最差条件是否进行了挑战l l培养基灌装失败后的调查培养基灌装失败后的调查l l以及其它配套的以及其它配套的SOPSOP 消毒灭菌消毒灭菌 清洁清洁 取样等取样等5151第五十一页，讲稿共五十九页哦培养基灌装的文件检查生产文件的检查生产文件的检查l l灌装的程序是否和日常操作要求一致灌装的程序是否和日常操作要求一致l l生产生产/验证文件是否记录了培养基灌装的每一次重要的过程验证文件是否记录了培养基灌装的每一次重要的过程 常规干预的时间，事项，人员常规干预的时间，事项，人员 非常规干预的时间，事项，人员非常规干预的时间，事项，人员 人员进出的记录，无菌灌装间的人员和数量人员进出的记录，无菌灌装间的人员和数量 灌装的瓶数，丢弃的瓶数，原因等灌装的瓶数，丢弃的瓶数，原因等 灌装的速度，开始的时间，换班的时间，暂停的时间等灌装的速度，开始的时间，换班的时间，暂停的时间等5252第五十二页，讲稿共五十九页哦培养基灌装的文件检查实验室测试记录l l无菌灌装区域和无菌测试间的环境，人员和设备监控记录l l培养温度记录l l产品检查记录，包括移出培养箱的最长时间l l促进生长试验记录 菌种的类型，批号菌种的类型，批号 控制的温度控制的温度 接种的数量接种的数量5353第五十三页，讲稿共五十九页哦案例分析5454第五十四页，讲稿共五十九页哦WarningLetter#1：PuertoRico工厂（2010）b.Yourfirmfailedtodesignandperformanadequateasepticb.Yourfirmfailedtodesignandperformanadequateasepticprocesssimulation(i.e.,mediafill)baseduponthesameprocesssimulation(i.e.,mediafill)baseduponthesamecontrolsusedforroutineproduction.Wenotethatthecontrolsusedforroutineproduction.Wenotethatthe(b)(4)(b)(4)wasobservedwasobserved(b)(4)(b)(4)duringactualproduction.However,duringactualproduction.However,thisinterventionwasperformedonlyonceduringthethisinterventionwasperformedonlyonceduringthemediafillin2009.mediafillin2009.l lInyourresponse,youstatethatyouhaveamendedyourSOPInyourresponse,youstatethatyouhaveamendedyourSOP(b)(4)(b)(4)toensurethatthemediafillsimulationmaintainstoensurethatthemediafillsimulationmaintainsalignmentwithroutineasepticfillingprocesses.alignmentwithroutineasepticfillingprocesses.5555第五十五页，讲稿共五十九页哦WarningLetter#2：India工厂（2010）4.Yourfirmhasnotestablishedappropriatewrittenproceduresdesignedtoprevent4.Yourfirmhasnotestablishedappropriatewrittenproceduresdesignedtopreventmicrobiologicalcontaminationofdrugproductspurportingtobesterile21C.F.R.microbiologicalcontaminationofdrugproductspurportingtobesterile21C.F.R.211.113(b).Forexample:211.113(b).Forexample:l lThewrittenproceduresrelatedtotheproductionsimulations“mediafills”-conductedThewrittenproceduresrelatedtotheproductionsimulations“mediafills”-conductedtovalidateyourcapabilitytoasepticallyproducesmallvolumeparenteral(SVP)weretovalidateyourcapabilitytoasepticallyproducesmallvolumeparenteral(SVP)werefoundtobeinadequate.foundtobeinadequate.ThemediafillsforthislineThemediafillsforthisline didnotrepresentactualoperationsdidnotrepresentactualoperationsusedintheasepticproductionusedintheasepticproduction ofampoulesandvialsofampoulesandvials.Forinstance,themediafill.Forinstance,themediafillperformedbyyourfirminOctober2009failedtosimulatetheinterventionsperformedinperformedbyyourfirminOctober2009failedtosimulatetheinterventionsperformedinactual,routineproduction.Forexample,aroutineproductionofaactual,routineproduction.Forexample,aroutineproductionofa(b)(4)(b)(4)InjectionvialslotInjectionvialslotwouldtakeapproximatelywouldtakeapproximately(b)(4)(b)(4)hourstobefilled.Yourwrittenprocedureshourstobefilled.Yourwrittenprocedures(reflectedinproductionprotocolsandbatchrecordforms)forroutineproduction(reflectedinproductionprotocolsandbatchrecordforms)forroutineproductionrequirethataninterventiontakeplaceeveryrequirethataninterventiontakeplaceevery(b)(4)(b)(4)minutesforfill-weightverificationminutesforfill-weightverificationmeasurements.Ourreviewfound,however,writtenproceduresforthemediafillsimulationmeasurements.Ourreviewfound,however,writtenproceduresforthemediafillsimulation(reflectedinmediafillprotocol),requireperformanceofthisfill-weightverification(reflectedinmediafillprotocol),requireperformanceofthisfill-weightverificationmeasurementonlymeasurementonly(b)(4)(b)(4)timesthroughoutthemediafillprocess.timesthroughoutthemediafillprocess.Inyourresponsetothisletter,providethefinalizedprotocolandthesummaryreportInyourresponsetothisletter,providethefinalizedprotocolandthesummaryreportincludingalldatageneratedduringtheexecutionofthismediafill.includingalldatageneratedduringtheexecutionofthismediafill.5656第五十六页，讲稿共五十九页哦WarningLetter#3：Italy工厂（2010）1.Yourfirmhasnotestablishedappropriatewrittenprocedures1.Yourfirmhasnotestablishedappropriatewrittenproceduresdesignedtopreventmicrobiologicalcontaminationofdrugproductsdesignedtopreventmicrobiologicalcontaminationofdrugproductspurportingtobesterile21C.F.R.211.113(b).purportingtobesterile21C.F.R.211.113(b).l lForexample,theprocesssimulations(mediafill)donotrepresentactualproductionForexample,theprocesssimulations(mediafill)donotrepresentactualproductionoperationsforyoursterileAPI.TheprocesssimulationperformedbyyourfirminJuly2009operationsforyoursterileAPI.TheprocesssimulationperformedbyyourfirminJuly2009failedtoincludesimulationoftheroutineinterventionsperformedinatypicalcampaignof13failedtoincludesimulationoftheroutineinterventionsperformedinatypicalcampaignof13batches.batches.l lPlacebomediumsshouldbeevaluatedfortheirabilitytosupportgrowth.TheirplacebousedPlacebomed