化学结构与药理活性讲稿.ppt

关于化学结构与药理活性第一页，讲稿共一百零八页哦n药物的化学结构与药效之间的关系，简称构效关系（structure-activity relationships SAR）。研究药物的构效关系是药物化学的中心内容之一。第二页，讲稿共一百零八页哦n非特异性结构药物（structurally no-nspecific drug）n特异性结构药物（structurally specific drug）。根据药物化学结构对生物活性的影响程度或药物在分子水平上的作用方式，宏观上将药物分为两种类型：第三页，讲稿共一百零八页哦n其生物活性与化学结构关系较少，而主要受药物的理化性质的影响。如全身麻醉药，从化学结构上看，有低分子量的烃、卤烃、醇和醚等，其作用主要受药物的脂水分配系数的影响。非特异性结构药物第四页，讲稿共一百零八页哦n大多数药物属于特异性结构药物，其生物活性除与药物的理化性质相关外，主要受药物的化学结构与受体相互作用关系的影响。这类药物的化学结构稍加改变，就直接影响其药效。特异性结构药物第五页，讲稿共一百零八页哦n是一种具有立体结构的生物大分子，大部分为蛋白质，部分为糖蛋白或脂蛋白，有时也将酶、核酸和膜聚合体等包括在内，统称为受体。受体存在于细胞膜上或细胞膜内，对特定的生物活性物质有识别能力，并可选择性与之结合成复合物。受体（receptor）第六页，讲稿共一百零八页哦n可使受体兴奋，传递信息，激活有关生物大分子，产生一系列特定的生理生化反应。受体对药物的识别主要表现在结构互补和立体化学的选择性方面，因此与受体结合的药物均为特异性结构药物。药物与受体的结合第七页，讲稿共一百零八页哦第一节 药物的基本结构与药效的关系n一、药物产生药效的决定因素n药物从吸收进入机体后，到产生作用要经历一系列的过程。药物的体内过程一般分为吸收、分布、代谢和排泄，吸收、分布和排泄统称为药物转运，代谢变化则称为生物转化。第八页，讲稿共一百零八页哦第九页，讲稿共一百零八页哦n这中间的每一过程都影响药物的药效，在这些因素中，决定某种药物药效的主要因素有以下两方面。n（一）药物在作用部位的浓度n（二）药物和受体的相互作用第十页，讲稿共一百零八页哦n药物必须以一定浓度到达作用部位，才能产生药效。药物在转运过程中，必须通过生物膜，才能到达受体部位。n药物的转运过程将影响药物在受体部位的浓度，而转运过程是以药物理化性质和结构为基础。n在转运过程中，药物的代谢可使药物的结构发生变化，使药物活性增强或失活。（一）药物在作用部位的浓度第十一页，讲稿共一百零八页哦n在作用部位，药物和受体形成复合物，通过复合物的作用，产生生理和生化变化，其过程如图所示：（二）药物和受体的相互作用第十二页，讲稿共一百零八页哦n主要依赖于药物的化学结构，同时也受代谢和转运的影响。n药物与受体的结合方式多样，以共价键结合时形成不可逆复合物，但在大多数情况下，药物与受体以离子键、氢键、离子偶极、范德华力和疏水力等结合，形成可逆复合物。药物与受体的相互作用第十三页，讲稿共一百零八页哦n药物与受体大分子相互作用，二者在立体空间上互补，就像钥匙和锁的关系；在电荷分布上相互匹配，通过各种作用力，使二者有效地相互结合，进一步引起受体构象改变，产生与药效有关的一系列药理效应。药物与受体的相互作用第十四页，讲稿共一百零八页哦n在构效关系研究中，具有相同药理作用的药物，将其化学结构中相同的部分，称为基本结构或药效结构（phar-macophore）。n许多类药物都可以找出其基本结构，如局部麻醉药（2-1）、磺胺类药物（2-2）、拟肾上腺素药物（2-3）、-受体阻断药（2-4）、青霉素类药物（2-5）的基本结构可分别表示如下。二、药物的基本结构对药效的影响第十五页，讲稿共一百零八页哦局部麻醉药磺胺类药物拟肾上腺素药物-受体阻断药青霉素类药物第十六页，讲稿共一百零八页哦第二节 药物的理化性质和药效的关系n药物的理化性质包括溶解度、分配系数、解离度、表面活性、热力学性质和波谱性质等。n药物产生药效的决定因素之一是到达作用部位的浓度，而药物到达作用部位必须通过生物膜转运，其通过能力由药物的理化性质和分子结构决定。n非特异性结构药物的活性主要受理化性质的影响。第十七页，讲稿共一百零八页哦 水是生物系统的基本溶剂。药物要转运扩散至血液或体液，需要有一定的水溶性（又称亲水性或疏脂性）。药物要通过脂质的生物膜（包括各种细胞膜、线粒体和细胞核的外膜等），则需要有一定的脂溶性（又称亲脂性或疏水性）。一、溶解度和分配系数对药效的影响第十八页，讲稿共一百零八页哦 其吸收和分布过程大致是：先在胃肠介质水溶液内溶解，然后在水和脂质两相间分配，吸收进入血液，如图2-3所示。药物的水溶性和脂溶性过大或过小，都可影响到药物的吸收过程。以口服剂型为例第十九页，讲稿共一百零八页哦n药物的脂溶性和水溶性的相对大小一般以脂水分配系数P表示，他是指药物在生物相的浓度与水相中的浓度之比。n由于药物在生物相中的浓度不易测定，常用有机相和水相来模拟生物相和水相。脂水分配系数P第二十页，讲稿共一百零八页哦n为药物在互不混溶的非水相（多采用正辛醇）和水相中分配平衡后，在非水相中的浓度Co和水相中的浓度Cw的比值。即：nP值的大小表示化合物脂溶性的大小，P值越大，则脂溶性越高。由于P的数值通常较大，常用其对数lgP表示。分配系数P第二十一页，讲稿共一百零八页哦n药物的水溶性大小与分子的极性、所含极性基团数量、形成氢键的能力、晶格能等有关。n若分子结构中含有较大的烃基、卤素原子、碳键和脂环等非极性基团时，则药物的脂溶性增大。n药物的水溶性和脂溶性的大小取决于水溶性基团和脂溶性基团多少以及分子中原子间的相互影响。药物的化学结构决定其水溶性和脂溶性第二十二页，讲稿共一百零八页哦n当药物分子中引入-COOH、-NH2、-OH等极性基团时，将使水溶性增加。n如在药物分子中引入-OH，可使脂水分配系数下降，-O-替代-CH2-成醚键，脂水分配系数下降。反之，在药物分子中引入烃基、卤素原子往往使脂溶性增高。药物的化学结构决定其水溶性和脂溶性第二十三页，讲稿共一百零八页哦n作用于中枢神经系统的药物，需通过血脑屏障，因此需要有较高的脂溶性和较大的lgP。n全身麻醉药和镇静催眠药的活性与lgP值相关。药物的药理作用不同，对脂溶性的要求也不同第二十四页，讲稿共一百零八页哦n二、解离度对药效的影响n多数药物为弱酸、弱碱或其盐类，在体液中部分解离，以离子型和分子型同时存在。n药物常以分子型通过生物膜，在膜内的水介质中解离成离子型而产生作用，因此药物要有适宜的解离度。第二十五页，讲稿共一百零八页哦n阿司匹林、维生素C等弱酸性药物，在酸性的胃液中几乎不解离，呈分子型，易在胃中吸收。n可待因、麻黄碱、地西泮等弱碱性药物在胃液中几乎全部呈离子型，吸收很少，而在pH较高的肠内易被吸收。n完全离子化的季铵盐类氯化琥珀胆碱，脂溶性小，消化道吸收少，更不容易通过血脑屏障到达脑部。例如：第二十六页，讲稿共一百零八页哦 在5位有两个烃基取代时，显示出镇静催眠作用，巴比妥酸则没有镇静催眠作用。这是由于5位的活泼氢可互变异构为稳定的芳环结构，在生理pH7.4时，呈离子型，不能透过血脑屏障进入中枢神经系统。当5位双取代后就不能转变为芳环结构，pKa（pKa为药物酸式解离常数的负对数，又称解离指数。）在7.08.5之间，在生理pH下只有部分解离，如苯巴比妥部分以分子型存在，可进入中枢神经系统而发挥作用。巴比妥类药物第二十七页，讲稿共一百零八页哦第二十八页，讲稿共一百零八页哦第三节 电子密度分布和药效的关系一、电子密度分布对药效的影响n不同元素的原子核对其核外电子的引力不同而显示出电负性的差异。n由电负性不同的原子组成的化合物分子就存在着电子密度分布不均匀的状态。第二十九页，讲稿共一百零八页哦n受体大多数是蛋白质，而蛋白质由各种氨基酸经肽键结合而成，除了肽键外，氨基酸上有各种极性基团，其电子云密度的分布是不均匀的。n蛋白质上有些区域电子云密度较高，即带有负电荷或部分负电荷；有些区域电子云密度较低，即带有正电荷或部分正电荷。受体电子密度分布第三十页，讲稿共一百零八页哦n如果药物分子的电子云密度分布能与受体的电子云密度分布呈互补状态，则有利于产生静电引力，使药物与受体相互接近，再经氢键、电荷转移复合物、疏水结合和范德华力等相互结合形成受体复合物。受体复合物第三十一页，讲稿共一百零八页哦n有些药物分子结构中存在一个与多个电负性原子或吸电子基团相连的原子，使其电子云密度降低较多，该原子带有较强的正电荷，在分子中形成一个正电中心，可与受体的负电荷区域相互吸引，形成较稳定的复合物，从而产生药理效应。n如美沙酮（2-6）、苯海拉明（2-7）和异烟肼（2-8）等都存在有正电中心。形成正电中心的药物第三十二页，讲稿共一百零八页哦第三十三页，讲稿共一百零八页哦n其基本结构是对氨基苯甲酸酯类（2-9），分子中的苯环与酯基中的羰基共轭，通过共轭效应使羰基进一步极化。羰基氧原子由于电负性大，带有部分负电荷，羰基碳原子带有部分正电荷，局部麻醉药就可通过偶极偶极相互作用与受体结合。局部麻醉药普鲁卡因（2-10）硝基苯甲酸酯（2-11）第三十四页，讲稿共一百零八页哦n药物的药理作用主要依赖于其化学结构的整体性，但某些特定官能团的变化可使整个分子结构发生变化，从而改变理化性质，进一步影响药物与受体的结合以及药物在体内的转运、代谢，最终使药物的生物活性改变。第四节 官能团对药效的影响第三十五页，讲稿共一百零八页哦（一）烃基n药物分子中引入烃基，可改变溶解度、解离度，还可增加空间位阻，从而增加稳定性。n如睾酮（2-12）、雌二醇（2-13）的C17位羟基在体内易被代谢氧化，口服无效，若在C17位引入-甲基或-乙炔基，分别制得甲睾酮（2-14）和炔雌醇（2-15），因位阻增加，不易代谢而口服有效。一、不同官能团对药效的影响第三十六页，讲稿共一百零八页哦第三十七页，讲稿共一百零八页哦n（二）卤素n卤素是一强吸电子基团，可影响分子间的电荷分布、脂溶性及药物作用时间。n药物分子中引入卤素多增大脂溶性，但氟原子较特殊，将氟原子引入芳香族化合物中，增大脂溶性，引入脂肪族化合物中，却降低脂溶性。第三十八页，讲稿共一百零八页哦n氟原子的高电负性和碳氟键在代谢中的高稳定性n使氟原子的引入，多能使作用增强。n如第三代喹诺酮类抗菌药物诺氟沙星（2-16）由于6位引入氟原子比氢原子的类似物抗菌活性增强。第三十九页，讲稿共一百零八页哦n引入羟基可增加与受体的结合力；或可形成氢键，增加水溶性，改变生物活性。n羟基取代在脂肪链上，常使活性和毒性下降；n取代在芳环上时，有利于和受体的碱性基团结合，使活性和毒性均增强。n当羟基酰化成酯或烃化成醚时，多能使活性降低。（三）羟基和巯基第四十页，讲稿共一百零八页哦n引入巯基时，巯基形成氢键的能力比羟基低，形成的硫醇脂溶性比相应的醇高，更易于吸收。n巯基还有较强的亲核性，可与、不饱和酮加成，也易与金属离子生成硫醇盐，故可作为解毒药，如二巯丁二钠。n巯基还可与一些酶的吡啶环生成复合物，可显著影响代谢。巯基第四十一页，讲稿共一百零八页哦n（四）醚和硫醚n醚类化合物的氧原子上有孤对电子，能吸引质子，具有亲水性，烃基则具有亲脂性，因此，醚类化合物能定向排列于脂-水两相之间，易于通过生物膜。第四十二页，讲稿共一百零八页哦n易被氧化为亚砜或砜，产物极性改变，与受体的结合能力以及作用强度则发生变化。n如质子泵抑制剂奥美拉唑（2-17）结构中的亚砜基（亚磺酰基）是重要的药效基团，还原成硫醚或氧化成砜都将失去活性。硫醚类第四十三页，讲稿共一百零八页哦n（五）磺酸、羧酸、酯n引入磺酸基，可使化合物的水溶性和解离度增加，不易通过生物膜，使生物活性减弱，毒性降低。n仅有磺酸基的化合物一般无生物活性。第四十四页，讲稿共一百零八页哦n羧酸水溶性及解离度均比磺酸小，羧酸成盐后可增加水溶性。解离度小的羧基可与受体的碱性基团结合，因而可增加生物活性。n羧酸成酯可增大脂溶性，易被吸收。酯基易与受体的正电部分结合，其生物活性也增强。有些羧酸成酯后的生物活性与羧酸有很大区别。羧酸、酯第四十五页，讲稿共一百零八页哦n肽为酰胺结构，酰胺能与生物大分子形成氢键，易与受体结合，常显示结构特异性。n如-内酰胺类抗生素和多肽类的胰岛素等均显示独特的生物活性。（六）酰胺第四十六页，讲稿共一百零八页哦n酰胺和酯都存在共轭体系，立体形状近似于平面结构，互为电子等排体。n用酰胺代替酯，生物活性一般无多大改变，如普鲁卡因和普鲁卡因胺都有局部麻醉作用和抗心律失常作用。第四十七页，讲稿共一百零八页哦n胺是碱性基团，易与蛋白质或核酸的酸性基团发生作用，其氮原子上的未共用电子对又可形成氢键，能与多种受体结合，表现出多样的生物活性。n一般伯胺的活性较高，仲胺次之，叔胺最低，季铵易电离成稳定的铵离子，作用较强，但水溶性大，不易通过生物膜和血脑屏障，因此口服吸收不好，也无中枢作用。n内源性的去甲肾上腺素、多巴胺、乙酰胆碱等神经递质和外源性的吗啡、长春新碱、麻黄碱、山莨菪碱等是具有重要生物活性的胺类。（七）胺类第四十八页，讲稿共一百零八页哦 由蛋白质组成的受体，具有严格的空间结构要求。药物要与受体结合形成复合物，除电子密度分布要互补外，在立体结构上也必须与之相互适应，即必须在立体结构上具有互补性。药物的结构特异性越高，和受体的互补性越好，形成的复合物也越牢固，生物活性也越高。因此，药物中官能团之间的距离、手性中心及取代基空间排列的改变，都能影响药物与受体的互补性，从而影响药物与受体的结合。二、官能团之间的距离对药效的影响第四十九页，讲稿共一百零八页哦第五十页，讲稿共一百零八页哦n发现雌二醇的两个含氧官能团及氧原子间的距离对生理作用是必需的，而甾体母核并不是必需部分。n人工合成的己烯雌酚是非甾体激素，在反式己烯雌酚（2-18）中，两个羟基的距离是1.45nm，这与雌二醇（2-19）两个羟基的距离近似，表现出较强的雌激素活性。而顺式己烯雌酚（2-20）两个羟基之间的距离为0.72nm，药理活性则很低。因此，药用品为反式己烯雌酚。雌激素的构效关系研究第五十一页，讲稿共一百零八页哦三、立体异构对药效的影响（一）几何异构n药物分子中的几何异构是由双键或脂环等刚性或半刚性结构部分使分子内旋转受到限制而产生的。几何异构体的理化性质和生物活性也都有较大差别。如反式己烯雌酚的雌激素活性比其顺式异构体强。第五十二页，讲稿共一百零八页哦n它的氨甲环酸的反式异构体（2-21）的止血作用比顺式异构体（2-22）强，其分子中氨基与羧基的距离是0.7nm，而顺式异构体的距离小于0.7nm，与受体的互补性差，故药效较弱。纤维蛋白溶解酶原激活因子抑制剂第五十三页，讲稿共一百零八页哦n（二）光学异构n具有手性中心的药物存在光学异构体，光学异构体分子除旋光性外，具有相同的物理性质和化学性质，但其生物活性则有不同的情况，表现为作用相同但强度（有无或大小）不同、作用完全不同、作用方式不同等几种类型。第五十四页，讲稿共一百零八页哦 氯霉素的四个光学异构体，只有D（-）苏阿糖型（2-23）具有抗菌活性，氧氟沙星的左旋体左氟沙星（2-24）具有抗菌活性，右旋体无效，左氟沙星的抗菌活性是外消旋体氧氟沙星的2倍。光学异构第五十五页，讲稿共一百零八页哦 普萘洛尔（2-25）的两个异构体均有-受体阻滞作用，但S（-）体作用比R（+）体强100倍；维生素C的L（+）异构体（2-26）的活性为D（-）异构体的20倍。普萘洛尔（2-25）和维生素C（2-26）第五十六页，讲稿共一百零八页哦 如异丙嗪（2-27），两个异构体有相同的抗组胺活性和毒性。氯喹（2-28）的两个异构体具有相同的抗疟活性。光学异构体显示相同的生物活性第五十七页，讲稿共一百零八页哦n如索他洛尔（2-29）其R（-）体为-受体阻滞剂，S（+）体显示类抗心律失常作用。左旋体和右旋体具有不同的生物活性类型第五十八页，讲稿共一百零八页哦n（三）构象异构n分子内各原子和基团的空间排列因单键旋转而发生动态立体异构现象，称为构象异构。第五十九页，讲稿共一百零八页哦n柔性分子的构象变化处于快速动态平衡状态，有多种异构体。自由能低的构象，由于稳定，出现几率高，为优势构象。只有能被受体识别并与受体结构互补的构象，才能产生特定的药理效应，称为药效构象。n和受体结合的药物构象，有时为能量最低的优势构象，有时需由优势构象转变为药效构象再与受体结合。药效构象第六十页，讲稿共一百零八页哦 不同构象异构体的生物活性也有差异，如治疗震颤麻痹的药物多巴胺作用于多巴胺受体，其优势构象根据计算和核磁共振测定证明为反式.反式（对位交叉式 2-30）为药效构象，而顺式（邻位交叉式 2-31）是无效的。第六十一页，讲稿共一百零八页哦 反式 -偏转体 顺式 -偏转体第六十二页，讲稿共一百零八页哦第五节 键合特性对药效的影响 药物和受体的相互作用一般是通过氢键、范德华力、疏水结合、电荷转移复合物、静电相互作用（包括离子键、离子偶极之间、偶极偶极之间作用）和共价键等形式结合。第六十三页，讲稿共一百零八页哦n一、氢键对药效的影响n氢键是指药物分子中具有孤对电子的O、N、S、F、Cl等原子和C、N、O、F等共价结合的H原子间形成的化学键。n氢键的键能较弱，为共价键的十分之一，但药物分子和生物大分子中常存在数量众多的氢键，对于药物的理化性质以及药物与受体相互间的结合能产生较大的影响。第六十四页，讲稿共一百零八页哦n若药物分子内或分子间形成氢键，则在极性溶剂中的溶解度减少，而在非极性溶剂中的溶解度增大。n邻位羟基和羧基间的氢键，可使酸性增加，如水杨酸（2-32）的酸性比对羟基苯甲酸和间羟基苯甲酸强。药物和水分子的氢键缔合可促进酯在中性介质中水解。如药物分子与溶剂分子形成氢键，可增加溶解度第六十五页，讲稿共一百零八页哦n在生物大分子脱氧核糖核酸（DNA）和核糖核酸（RNA）的双螺旋结构中，由于嘌呤和嘧啶碱基对之间形成氢键，而增加其稳定性。n蛋白质-螺旋的三级结构也是通过氢键使其稳定。第六十六页，讲稿共一百零八页哦 雌二醇和反式己烯雌酚的两个羟基通过与雌激素受体以氢键结合而产生雌性作用。烷化剂类和抗代谢类抗肿瘤药破坏DNA和RNA螺环核碱基对之间的氢键，也是其发挥抗肿瘤作用的一个因素。在药物与生物大分子的结合中，氢键也起重要作用第六十七页，讲稿共一百零八页哦二、电荷转移复合物对药效的影响n电荷转移复合物（charge transfer complex-es CTC）是在电子相对丰富的分子与电子相对缺乏的分子之间通过电荷转移发生键合形成的复合物。第六十八页，讲稿共一百零八页哦n其分子间相距较远（0.30.34nm），键能比离子键低，一般为4.181641.816kJ/mol，与氢键键能近似，仅高于范德华力，是一种分子键化合物。n其稳定性一般比原化合物高，溶解度也有改变。小分子和小分子之间或小分子和大分子之间，只要电子密度相互能供受，相应互补，即可形成电荷转移复合物。电荷转移复合物第六十九页，讲稿共一百零八页哦n形成电荷转移复合物时，电子相对丰富的分子为电子供体，一般为含有供电子取代基的芳环化合物、多杂环化合物及含孤电子对基团的化合物。n电子相对缺乏的分子为电子受体，一般为含有较多吸电子基团使大部分分子缺电子的化合物。电荷转移复合物第七十页，讲稿共一百零八页哦n某些杂环化合物分子中的电子云密度分布不均匀，有些原子附近的电子云密度较高，有些较低，这些分子既是电子给予体，又是电子接受体。n如嘌呤类化合物咖啡因（2-33），N9和两个羰基氧为电子供体，N1、N3、N7为电子受体。苯甲酸、水杨酸等的钠盐具有羧基负离子，再加上芳环的大键，是良好的电子供体。故苯甲酸钠与咖啡因可形成电荷转移复合物。既是电子给予体，又是电子接受体第七十一页，讲稿共一百零八页哦第七十二页，讲稿共一百零八页哦 如易水解的苯佐卡因（2-34）与咖啡因形成电荷转移复合物（2-35）提高了药物的稳定性，不易水解。这是因为苯佐卡因分子酯基上的羰基碳和氧分别与咖啡因分子中N7和N9上的电荷发生了转移，且前者的氨基氮与后者的羰基氧也发生电荷转移，由于羰基碳的正电性降低，不易受OH-的攻击，增加了稳定性。电荷转移复合物的形成可增加药物的稳定性第七十三页，讲稿共一百零八页哦n如咖啡因与苯甲酸钠、氨茶碱与阿托品、苯巴比妥与奎宁均可形成易溶于水的电荷转移复合物。n微溶于水的维生素B2与5-羟色氨酸或烟酰胺可形成易溶于水的电荷转移复合物。电荷转移复合物的形成可增加药物溶解度第七十四页，讲稿共一百零八页哦n一些药物能与体内活性小分子、有害代谢物或生物大分子形成电荷转移复合物，有助于发挥药效。n如氯丙嗪能与乙酰胆碱、5-羟色胺等神经递质形成电荷转移复合物，其具有安定作用与此有关。n抗疟药氯喹的喹啉环呈平面形，可嵌入疟原虫的DNA双螺旋的一部分碱基对之间，形成电荷转移复合物而起作用。电荷转移复合物形成，有助于发挥药效第七十五页，讲稿共一百零八页哦n配位化合物由金属离子（有不完全价电子层）和配位体（供电子的分子或离子）组成。n螯合物（chelate）是由两个或两个以上配位体和一个金属离子通过离子键、共价键和配位键等形成的环状化合物，通常为四、五、六元环，其中五元环最稳定。三、金属螯合作用对药效的影响第七十六页，讲稿共一百零八页哦n配位体的配基一般含有O、N或S原子。不同金属离子与相同配位体形成的螯合物的稳定性顺序为：Fe3+，Hg2+Cu2+，Al3+Ni2+，Pb2+Co2+，Zn2+Fe2+，Cd2+Mn2+Mg2+Ca2+n在生物系统中存在较多发挥重要作用的螯合物。如含钴的维生素B12，含铜的细胞色素氧化酶，含铁的血红蛋白等。第七十七页，讲稿共一百零八页哦n金属离子对机体存在特殊生物效应，使用时要注意可能产生的不良反应。一些金属离子对生命是必需的，但如果过量即成为毒物。n许多酶的活性中心的巯基，易与重金属离子形成牢固的配合物，因而发生中毒。二巯基丙醇可与汞、锑、砷生成重金属螯合物，可作为这些化合物中毒时的解毒剂。第七十八页，讲稿共一百零八页哦n如与细菌膜上的Mg2+螯合后，使其核糖体失去合成蛋白质的作用而起到抑菌作用，同时螯合物的脂溶性增加，有利于转运；n与Ca2+易形成黄褐色四环素钙螯合物，当骨牙生长旺盛，需钙量多的幼儿服用四环素类药物时，则有色的钙螯合物易随钙被摄入至骨牙等组织，使色素沉积，造成四环素牙。n因此，四环素类药物不能与含Ca2+、Mg2+、Al3+等的食物或药物同服，以免形成不溶于水的螯合物，影响药物的吸收和治疗效果。含多羟基和氨基的四环素类药物易与Ca2+、Mg2+、Al3+等形成稳定的螯合物第七十九页，讲稿共一百零八页哦第六节 结构改造与药效的关系n为提高药物的治疗效果，降低毒副作用，改善药物的药代动力学性质，可将现有药物或先导化合物进行结构优化，主要包括化学结构改造和化学结构修饰。n化学结构改造是利用各种化学原理改造药物的基本结构和基团，提高化合物的活性，增强疗效。n化学结构修饰是保持药物的基本结构，仅在某些官能团上作一定的化学结构改变，以改进药物的某些缺点。第八十页，讲稿共一百零八页哦n在结构优化研究中，生物电子等排原理（bio-isosterism）是应用较多的一种方法，即在基本结构的可变部分，以电子等排体（isostere）相互置换，对药物进行结构改造。n经典的电子等排体是指具有相同外层电子的原子或原子团。一、生物电子等排原理第八十一页，讲稿共一百零八页哦n凡具有相似的物理和化学性质，又能产生相似生物活性的基团或分子都称为生物电子等排体。n以后扩大范围，又将体积、电负性和立体化学等相近似的原子和原子团也包括在内，称为非经典的电子等排体。第八十二页，讲稿共一百零八页哦n1如-F、-Cl、-OH、-NH2、-CH3等为一价生物电子等排体。n2如-O-、-S-、-NH-、-CH2-等为二价生物电子等排体。n3如-CH=、-N=等为三价生物电子等排体。（一）经典的生物电子等排体第八十三页，讲稿共一百零八页哦n这些电子等排体常以等价交换形式相互置换。n如普鲁卡因的-O-以-NH-置换即成普鲁卡因胺，二者都有局部麻醉作用和抗心律失常作用，但在作用强弱和稳定性方面有差异。第八十四页，讲稿共一百零八页哦n环与非环结构的替代 如利多卡因（2-36）分子中的二乙氨基用吡咯环替换，成为吡咯卡因（2-37），其局部麻醉作用与利多卡因相似，可用于牙科。（二）非经典的生物电子等排体第八十五页，讲稿共一百零八页哦 药物经过结构修饰后得到的化合物，体外无活性或活性很低，在体内经酶促或非酶化学反应又转变为原来的药物而发挥药理作用，则称原来的药物为原药或母药（parent drug），修饰后得到的化合物为药物前体，又称前体药物，简称前药（prodrug）。二、前药原理第八十六页，讲稿共一百零八页哦n可分为载体联结前药（carrier linked prodrug）和生物前体药物（bioprecursor）两类。n载体联结前药是指由一个活性药物（原药）和一个可被酶除去的载体部分联结的前药。载体联结前药可在体内经酶水解释放出原药。前药第八十七页，讲稿共一百零八页哦n在体内可被水解的化学结构不多，一般从其化学结构上很容易识别出是否是载体联结前药。n如酯类药物维生素A醋酸酯在体内水解后，成为有活性的维生素A。第八十八页，讲稿共一百零八页哦n在体内经酶催化的，除水解反应以外的氧化、还原、磷酸化和脱羧反应等方式活化的前药则称为生物前体药物，简称生物前体。n生物前体可有不同的结构类型，结构变化较大，不能通过水解反应除去载体得到其前药，其原药和前药的关系不容易识别。如生物前体为伯胺化合物，在体内经氧化代谢成醛，进一步代谢成羧酸化合物发挥药理作用。生物前体第八十九页，讲稿共一百零八页哦n主要是在不改变药效学的前提下，运用体内药物代谢动力学方面的知识，改变药物的特性，从而改善药物在体内的转运和代谢过程。n目前，应用前药原理进行结构修饰已广泛应用于现有药物的改进和新药研究，且获得了较多成就。前药原理（principle of prodrug）第九十页，讲稿共一百零八页哦（一）药物化学结构修饰的目的1提高药物的组织选择性三、药物的结构修饰第九十一页，讲稿共一百零八页哦n但在药物的分布没有选择性的情况下，提高作用部位的血药浓度会使其他组织中的药物浓度也同时提高，因此，毒副作用也可能增加。n如果将药物进行适当的结构修饰，制成无活性或活性很低的前药，使该前药只在转运到达作用部位时才转化为母药发挥药效，而在其他组织中不会释放出原药。这样，就能选择性地提高作用部位的血药浓度，达到增强药效，降低毒副作用的目的。为提高药物的作用强度，必须提高其在作用部位的血药浓度第九十二页，讲稿共一百零八页哦n这种结构修饰特别适用于抗肿瘤药物。肿瘤组织的一个特点是碱性磷酸酯酶、酰胺酶的含量或活性比正常细胞高，pH值较低。利用这些特点，将抗肿瘤药物设计成酯或酰胺类前药，在肿瘤组织中经特异性酯酶或酰胺酶的水解释放出原药，而在其他组织中不被水解或水解较少。n如己烯雌酚二磷酸酯（2-38）是治疗前列腺癌的有效药物，药物吸收到达癌细胞组织后，被磷酸酯酶水解为原药己烯雌酚，使癌细胞组织中的药物浓度高于正常细胞组织，既有利于治疗，又对正常细胞影响较少。抗肿瘤药物第九十三页，讲稿共一百零八页哦n2提高药物的稳定性n有些药物的还原性较强，贮存过程中很不稳定，易氧化分解失效，可将这些基团进行化学修饰以提高稳定性。如维生素A和维生素E均易被氧化，制成醋酸酯后，稳定性增加。第九十四页，讲稿共一百零八页哦n延长药物作用时间主要是减慢原药的代谢失活和排泄速率，延长半衰期，增加药物在组织内的停留时间。n如抗精神失常药物氟奋乃静盐酸盐肌内注射给药，吸收代谢快，药效只能维持一天，但氟奋乃静（2-40）的羟基经酰化反应，生成酯类前药，如氟奋乃静癸酸酯（2-41）肌内注射给药后，缓慢吸收，并分解为氟奋乃静而发挥药效，作用时间延长，药效可保持24周。3延长药物作用时间第九十五页，讲稿共一百零八页哦n药物被机体吸收必须具有合适的脂水分配系数。若药物的脂水分配系数不适宜，可通过制成适当的前药，调整其脂水分配系数，从而改善吸收。n如肾上腺皮质激素制剂的口服吸收差，可把其中羟基酯化，作成乙酸酯形式的前药，其吸收性将得到明显的改善。4改善药物的吸收第九十六页，讲稿共一百零八页哦n药物发挥药效首先必须溶解，而许多有机酸或碱类药物在水中溶解度较低，溶解速度也较慢。若将其制成水溶性的前药，溶解度增大，溶解速度也加快，更能适应制剂的要求。n苯巴比妥难溶于水，制成苯巴比妥钠盐后，水溶性增大，可供注射。硫酸阿托品、盐酸哌替啶等也是利用成盐后增大水溶性，以便于注射使用。5改善药物的溶解度第九十七页，讲稿共一百零八页哦 有些药物具有强烈的苦味，不便服用，有时可采用制备成前药的方法来解决。如含羟基的氯霉素经成酯修饰为氯霉素棕榈酸酯，红霉素修饰为红霉素琥珀酸乙酯后，其苦味可被消除。6消除药物的不良味觉第九十八页，讲稿共一百零八页哦 1成盐n成盐修饰适用于具有酸性或碱性基团的药物，目的是增加溶解度，便于制成注射剂。（二）药物化学结构的修饰方法第九十九页，讲稿共一百零八页哦n具有羧基、磺酸基、磺酰胺基、酰亚胺基、酚羟基、烯醇基等基团的酸性药物成盐时常用的有无机阳离子和有机阳离子。n无机阳离子主要包括钠、钾、锂、钙、锌、镁、铋、和铝等，其中以钾、钠和钙盐为主；n有机阳离子主要包括甲氨基葡萄糖、二乙醇胺、乙二胺、胆碱、普鲁卡因、二苄乙二胺等与质子形成的阳离子。成盐第一百页，讲稿共一百零八页哦n含脂肪氨基的药物碱性较强，常需制成各种无机酸盐；含芳香氨基的药物碱性较弱，常制成有机酸盐；含氮杂环药物多与强无机酸成盐；具肼基或胍基的药物常制成无机酸盐；季铵碱药物碱性很强，常与强酸成盐。n碱性药物成盐时常用的无机阴离子主要有盐酸盐、硫酸盐、氢卤酸盐等；有机阴离子主要有枸橼酸、酒石酸、苯磺酸、维生素C等。第一百零一页，讲稿共一百零八页哦n2成酯及成酰胺n分子中含羟基或羧基的药物，可选择成酯修饰的方法。羟基常是药效基团，也是易被代谢的基团，因此，羟基成酯后常可延长药物的半衰期，增加脂溶性，提高生物利用度。第一百零二页，讲稿共一百零八页哦甲硝唑n如甲硝唑（2-43）外用渗透性差，制成其丁酸酯（2-44）后，透皮吸收大为改善。第一百零三页，讲稿共一百零八页哦 氨基常是药物与受体相互作用的重要位点，成酰胺修饰后，可增加药物的组织选择性，降低毒副作用，延长药物作用时间，增加药物的化学稳定性。如溶肉瘤素的氨基经甲酰化，生成氮甲（甲酰溶肉瘤素，2-47），毒副作用降低。成酰胺修饰常用于含氨基药物的修饰第一百零四页，讲稿共一百零八页哦n有些药物分子中含有羰基，常用的修饰方法有希夫碱、缩酮、肟化物、四氢噻唑、烯醇酯等。n如水杨酸对胃肠道刺激性大，将其羧基还原为醛基后生成的希夫碱前药赛达明（2-48）对胃无刺激性，口服吸收好，在体内先水解为水杨醛，再经氧化变为母药水杨酸而发挥解热镇痛作用。3其他修饰第一百零五页，讲稿共一百零八页哦n在有些药物分子中含有两个或两个以上可供修饰的官能团，有时将它们连接成环状化合物是比较好的修饰方法。n含有邻苯二酚结构特征的药物常有易代谢、口服生物利用度差、半衰期短的缺点。可通过亚甲基将两个羟基连接成五元环，既可口服，又能延长作用时间。如将阿朴吗啡制成环状前药（2-49），即可达到上述目的。第一百零六页，讲稿共一百零八页哦Thank You!第一百零七页，讲稿共一百零八页哦感谢大家观看27.09.2022第一百零八页，讲稿共一百零八页哦