胃癌化疗的优化和个体化选择讲稿.ppt

关于胃癌化疗的优化关于胃癌化疗的优化和个体化选择和个体化选择第一页，讲稿共六十四页哦胃癌：流行病学l在全球范围内，胃癌的发病率占所有恶性肿瘤的第二位，死亡在全球范围内，胃癌的发病率占所有恶性肿瘤的第二位，死亡率位列癌症死亡第四位率位列癌症死亡第四位l我国发病率、死亡率居首位我国发病率、死亡率居首位l发达国家及国内大城市的发病率持平或逐渐降低发达国家及国内大城市的发病率持平或逐渐降低 l胃食管结合部腺癌胃食管结合部腺癌(贲门癌贲门癌)的发病率正呈现上升的趋势的发病率正呈现上升的趋势第二页，讲稿共六十四页哦胃癌患者预后胃癌患者预后55年生存率年生存率AJCC分期美国日本中国AB78958693.780.258A3420715965.744.8B83523.171710.8总计2861.440Cancer 2000,88:921-32检测检测1515个淋巴结个淋巴结进展期胃癌需全身治疗第三页，讲稿共六十四页哦21世纪临床医学界公认的趋势l循证医学l诊疗规范化l诊疗个体化第四页，讲稿共六十四页哦胃癌化疗的目标l 新辅助化疗降低肿瘤分期，提高R0切除率l 辅助化疗降低复发率，提高生存率l 晚期姑息化疗缓解症状，提高生存质量第五页，讲稿共六十四页哦胃癌化疗面临的困惑胃癌化疗面临的困惑l 如何来评价目标的实现？l 如何来平衡化疗的“利”和“弊”？疗效疗效 vs vs 毒性毒性l 如何来制定化疗方案？药物的选择药物的选择 单药单药 vs vs 联合（两药或三药）联合（两药或三药）-疗程疗程l 是否有生物标志物可以预测疗效？第六页，讲稿共六十四页哦 新辅助化疗新辅助化疗/围手术期化疗围手术期化疗 局部进展期胃癌治疗新模式局部进展期胃癌治疗新模式!第七页，讲稿共六十四页哦新辅助化疗的适应征l新辅助化疗的目标：实现肿瘤降期；提高手术切除率减少术后复发转移延长患者生存期尽量减少对患者身体状况和脏器功能的影响以减少围手术期并发症 l新辅助化疗适用于：无远处转移的局部进展期胃癌（2A）第八页，讲稿共六十四页哦新辅助化疗药物及方案的选择新辅助化疗药物及方案的选择l来源于晚期胃癌化疗：非单药！来源于晚期胃癌化疗：非单药！l高效、低毒：降期、安全高效、低毒：降期、安全l手术根治性切除率高手术根治性切除率高l循证医学证据循证医学证据l个体化个体化第九页，讲稿共六十四页哦Magic Study:Magic Study:围手术期围手术期 ECF ECF化疗化疗R RA AND DOMMIZEECF X3ECF X3N=250N=250N=253N=253可切除的远端食道和胃腺癌可切除的远端食道和胃腺癌ECF X3手术手术入组时间入组时间:1994:199477-2002-200244Cunningham et al NEJM 2006Cunningham et al NEJM 2006第十页，讲稿共六十四页哦MAGIC:MAGIC:术前术前ECFECF化疗是否提高切除率化疗是否提高切除率?70%(166/70%(166/240240)1661662402401414天天单纯手术单纯手术单纯手术单纯手术N=253N=2530.030.03P P66%166/2530.6468%R0切除率-ITT169/250R0切除-ITT79%(169/79%(169/219219)R0R0切除率切除率169169R0R0切除切除219219接受手术患者接受手术患者9999天天中位术前治疗时间中位术前治疗时间术前术前术前术前 ECFECFN=250N=250第十一页，讲稿共六十四页哦MAGIC:无进展生存时间*Logrankp-value=0.0001HazardRatio=0.66(95%CI0.53-0.81)PatientsatriskCSCS25015999684632232531245742281580.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0Monthsfromrandomisation0122436486072163250190253EventsTotalCSCSProgression-freeSurvivalrate*包括疾病复发、进展、和任何原因导致的死亡第十二页，讲稿共六十四页哦MAGIC:总体生存期PatientsatriskLogrankp-value=0.009HazardRatio=0.75(95%CI0.60-0.93)CSCS250168111795238272531558050311890.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0Monthsfromrandomisation0122436486072149250170253EventsTotalCSCSSurvivalrate第十三页，讲稿共六十四页哦可切除的胃和低位食道癌的围手术期化疗:l明显提高无进展生存时间l明显延长总体生存期MAGIC:结论结论Cunningham et al NEJM 2006Cunningham et al NEJM 2006第十四页，讲稿共六十四页哦可切除胃癌围手术期化疗可切除胃癌围手术期化疗patient data-based metaanalysis:CT+S vs Spatient data-based metaanalysis:CT+S vs Sl从从1212随机试验，随机试验，22842284患者中筛选出患者中筛选出21022102患者，涉及患者，涉及9 9个个试验，中位随访时间试验，中位随访时间5.35.3年年lCT+S vs S HR 0.87 P=0.003CT+S vs S HR 0.87 P=0.003l转化为转化为5 5年绝对生存率提高年绝对生存率提高4%4%lR0R0切除率切除率67%vs 62%P=0.0367%vs 62%P=0.03P.G.Thirion et al,ASCO 2007 abstr 4512P.G.Thirion et al,ASCO 2007 abstr 4512第十五页，讲稿共六十四页哦新辅助化疗评价及手术时机l首方案无效的患者不在手术前再选择二线化疗l新辅助化疗尽量及时评价，最好不超过6周l新辅助化疗有效患者应根据分期和患者对治疗的反应程度，决定手术时机。如达到目的，尽早手术，如患者一般状况允许，化疗停止三周左右手术为佳.第十六页，讲稿共六十四页哦新辅助化疗推荐方案及疗程l l应遵循高效低毒的原则，选择联合化疗方案，尽量避免选择单药；应遵循高效低毒的原则，选择联合化疗方案，尽量避免选择单药；可考虑的化疗方案有：可考虑的化疗方案有：ECFECF（推荐分级为（推荐分级为1 1）或其衍生方案）或其衍生方案ECXECX、EOXEOX、EOFEOF（2A2A）氟尿嘧啶类药物包括卡培他滨联合顺铂或奥沙利铂（推荐分级为氟尿嘧啶类药物包括卡培他滨联合顺铂或奥沙利铂（推荐分级为2 2），联），联合紫杉烷类（合紫杉烷类（2?2?）如）如FOLFOX/XELOX/XELOPTXFOLFOX/XELOX/XELOPTX等等l l术前化疗周期数为术前化疗周期数为术前化疗周期数为术前化疗周期数为2-32-32-32-3周期（周期（周期（周期（2B2B2B2B）l l新辅助化疗多结合术后辅助化疗同时进行新辅助化疗多结合术后辅助化疗同时进行新辅助化疗多结合术后辅助化疗同时进行新辅助化疗多结合术后辅助化疗同时进行第十七页，讲稿共六十四页哦术后辅助化疗第十八页，讲稿共六十四页哦辅助化疗循证医学辅助化疗循证医学胃癌术后辅助化疗的争议已久从欧美到亚洲国家进行了许多相关研究（随机对照研究和荟萃分析）早年研究对辅助化疗多趋向于否定，近年来的研究中，疗效渐趋向于肯定第十九页，讲稿共六十四页哦病例病例:23 trials，4919 pts方法方法:术后辅助化疗组术后辅助化疗组:2441 术后观察组术后观察组(单纯手术单纯手术):2478 分析结果分析结果:3年总生存率年总生存率:化疗组化疗组60.6%,单纯手术组单纯手术组 53.4%(RR:0.85,95%CI:0.800.90)DFS:化疗组更优化疗组更优 (RR:0.88,95%CI:0.770.99)复发率复发率:化疗组复发率更低化疗组复发率更低 (RR:0.78,95%CI:0.71-0.86)34级毒副反应级毒副反应(骨髓抑制、胃肠道反应骨髓抑制、胃肠道反应):化疗组更多化疗组更多 其中有其中有1010个试验出现化疗相关性死亡，共个试验出现化疗相关性死亡，共1515人，发生率人，发生率1.58%1.58%结论结论结论结论:胃癌根治术后进行辅助化疗胃癌根治术后进行辅助化疗 能提高生存率和无病生存期，减少复发率能提高生存率和无病生存期，减少复发率08年最新辅助化疗年最新辅助化疗Meta分析分析EuropeanJournalofSurgicalOncology(EJSO)2008.02.-European Journal Of Surgical Oncology 2008 02 002European Journal Of Surgical Oncology 2008 02 002第二十页，讲稿共六十四页哦S-1 S-1 在在/期胃癌的辅助治疗期胃癌的辅助治疗（ACTS-GCACTS-GC）随随机机化S-1 80 mg/m2 qd x 4 weeks followed by 2 S-1 80 mg/m2 qd x 4 weeks followed by 2 week rest x 1 yearweek rest x 1 yearobservation1,059 1,059 名名II/IIIII/III期患者期患者 胃癌术后胃癌术后Sakuvamoto et al,NEJM 2007Sakuvamoto et al,NEJM 2007第二十一页，讲稿共六十四页哦S-1 S-1 在胃癌的辅助治疗在胃癌的辅助治疗3-year3-yearRelapse-freeSurvivalRelapse-freeSurvival3-year3-yearOverallSurvivalOverallSurvivalS-1S-172%72%80%80%观察组观察组60%60%70%70%P-valueP-value0.0010.0010.0030.003HazardRatio(95%CI)HazardRatio(95%CI)0.62(0.50-0.77)0.62(0.50-0.77)0.68(0.52-0.87)0.68(0.52-0.87)Sakuvamoto et al,NEJM 2007Sakuvamoto et al,NEJM 2007第二十二页，讲稿共六十四页哦入选标准入选标准:ResectedStage IB-I VM0Gastric or gastroesophageal adenocarcinomaMacdonaldJSetal,ASCOGICancersSymposium2004,Abstract6.术后辅助放化疗 INT-0116研究设计5FU/LV5FU/LVRADIATION5FU/LV4,500 cGy/28d5FU/LV x 2281例例OBSERVATION275例例大部分肿瘤位于胃远端大部分肿瘤位于胃远端:20%20%为贲门癌为贲门癌;69%69%为为T34 T34 期期;85%85%有淋有淋巴结转移巴结转移；D0D0和和D1D1占占90%90%随机第二十三页，讲稿共六十四页哦总生存率：总生存率：INT 0116MacdonaldNEJM345:725-730;2001化放疗化放疗仅手术仅手术(P(P0.001)0.001)41%50%第二十四页，讲稿共六十四页哦无复发生存率：INT 0116Macdonald NEJM 345:725-730;200148%31%(P(P0.001)0.001)第二十五页，讲稿共六十四页哦INT 0116INT 0116复发情况复发情况 观察组观察组 治疗组治疗组 局部局部51（19%）21（7%）区域区域126（46%）76（27%）远处远处32（12%）36（13%）复发部位第二十六页，讲稿共六十四页哦INT0116与ACTS-GC试验结果对比 试验试验随机分组随机分组病例数病例数3 3年年OS%OS%3 3年年RFS%RFS%局部复发局部复发率率%远处转远处转移率移率%INT0116放化疗组2815048713手术组27141311912ACTS-GC化疗组53980.172.21.310.2手术组53070.159.62.811.3第二十七页，讲稿共六十四页哦韩国韩国 IIIIII期试验期试验 (ARTIST):(ARTIST):可切除胃癌术后辅助可切除胃癌术后辅助XPXP与与XP+XP+放疗的放疗的III III 期试验期试验:安全性分析安全性分析Lee,et al.ASCO GI 2009XP:希罗达希罗达 2000 mg/m2/day d1-14顺铂顺铂 60 mg/m2 d1 q3w最多最多 6 疗程疗程D2 根治胃癌根治胃癌l主要终点主要终点:3年无病生存率年无病生存率l次要终点次要终点:总生存总生存,毒性毒性,生物标记分析生物标记分析l458 例患者随机化例患者随机化随随 机机化化XP:2 疗程疗程希罗达希罗达 1625 mg/m2/day+放疗放疗 45 Gy5周周XP:2 疗程疗程第二十八页，讲稿共六十四页哦韩国韩国 IIIIII期试验期试验 (ARTIST):(ARTIST):3/4 3/4 度血液学不良事件度血液学不良事件Lee,et al.ASCO GI 2009不良事件XP(n=228)XP+放疗(n=230)贫血,%0.40.2中性粒细胞减少,%2.01.1中性粒细胞减少性发热,%0.40.3血小板减少,%0.30.2第二十九页，讲稿共六十四页哦韩国韩国 IIIIII期试验期试验 (ARTIST):(ARTIST):3/4 3/4 度临床不良事件度临床不良事件Lee,et al.ASCO GI 2009不良事件XP(n=228)XP+放疗(n=230)恶心,%2.52.5腹泻,%0.50.2便秘,%0.30.2胃炎,%0.30.4手足综合症(2/3度),%4.53.1第三十页，讲稿共六十四页哦韩国韩国 IIIIII期试验期试验 (ARTIST):(ARTIST):结论结论l胃癌术后胃癌术后XPXP化疗可以耐受；化疗可以耐受；l在在XPXP方案辅助化疗基础上加放疗并不明显增加毒性；方案辅助化疗基础上加放疗并不明显增加毒性；l大部分患者完成了计划的术后治疗；大部分患者完成了计划的术后治疗；l无病生存结果将在无病生存结果将在 20112011年公布；年公布；Lee,et al.ASCO GI 2009第三十一页，讲稿共六十四页哦术后辅助化疗术后辅助化疗l目前术后辅助化疗尚未达成共识l适用人群：有淋巴结转移者或T3/T4患者，高危I期患者（分化程度差；淋巴管、血管、神经受侵）l国内推荐方案：ECFECF（ECX/EOX/EOFECX/EOX/EOF？)氟尿嘧啶类药物包括卡培他滨、S1联合顺铂或奥沙利铂:FOLFOX/XELOX/5-FU/CAPE/S1 氟尿嘧啶类药物包括卡培他滨、S1联合紫杉烷类（?）卡培他滨、S1单药第三十二页，讲稿共六十四页哦术后辅助化疗基本原则l术后辅助化疗开始时间：术后各脏器功能基本恢复正常，应尽早进行，最好在术后4周左右开始，不宜超过8-12周如超过3月再进行辅助化疗可能难以带来生存益处l手术分期越晚、淋巴结清扫越不彻底、高危因素越多，术手术分期越晚、淋巴结清扫越不彻底、高危因素越多，术后辅助化疗的力度就应该越强。后辅助化疗的力度就应该越强。l还需结合患者术后体力恢复情况、年龄和伴随基础疾病来还需结合患者术后体力恢复情况、年龄和伴随基础疾病来进行选择。进行选择。如分期较早、高龄、体质差、营养摄入不足而又具有辅助化疗适应征者，推荐采用口服氟尿嘧啶类单药如卡培他滨化疗。第三十三页，讲稿共六十四页哦胃癌术后辅助化疗的疗程胃癌术后辅助化疗的疗程l尚无一致结论，欧美倾向于数月，日本多施行尚无一致结论，欧美倾向于数月，日本多施行1 1年年l由于没有进一步的循证医学依据，部分专家建议沿用由于没有进一步的循证医学依据，部分专家建议沿用结肠癌的经验结肠癌的经验 以以6 6月为合适月为合适?最长不超过最长不超过1212月？月？第三十四页，讲稿共六十四页哦术后放化疗l术后放化疗目的：减少局部复发lD0或D1切除术后患者，放化疗有助于改善生存期。lD2D2根治术后局部复发并非是主要的远期生存影响因素，根治术后局部复发并非是主要的远期生存影响因素，术后放化疗是否会改善术后放化疗是否会改善D2D2根治术后患者的远期生存有待探根治术后患者的远期生存有待探讨讨第三十五页，讲稿共六十四页哦晚期胃癌的姑息化疗晚期胃癌的姑息化疗第三十六页，讲稿共六十四页哦晚期胃癌的姑息化疗晚期胃癌的姑息化疗l治疗的目的：缓解症状，改善治疗的目的：缓解症状，改善QOLQOL，延长，延长OSOSl适应证：可能从全身化疗中受益者适应证：可能从全身化疗中受益者l基本条件：基本条件：KPS评分评分60 预期寿命预期寿命2个月个月 重要脏器功能、血液生化学检查基本正常重要脏器功能、血液生化学检查基本正常l禁忌证：禁忌证：伴有任何不可控制的内科疾病或严重感染需要治疗者；伴有任何不可控制的内科疾病或严重感染需要治疗者；伴有完全或不全肠梗阻、消化道活动性出血、穿孔等；伴有完全或不全肠梗阻、消化道活动性出血、穿孔等；生化、血液学检查存在禁忌症者生化、血液学检查存在禁忌症者第三十七页，讲稿共六十四页哦进展期胃癌三联方案进展期胃癌三联方案总生存研究治疗方案n中位(months)1year(%)pWilsetal.JCO1991FAM1037.3220.004FAMTX10510.541Vanhoeferetal.JCO2000FAMTX96NR280.73(FAMTXvsELF)ELF906.725FUP917.2270.77(FAMTXvsFUP)Webbetal.JCO1997FAMTX1306.1220.0005Watersetal.BJC1999ECF1268.737Rossetal.JCO2002MCF2858.732.70.315ECF2899.440.2l之前，之前，ECFECF是治疗进展期胃癌的标准三联治疗方案是治疗进展期胃癌的标准三联治疗方案第三十八页，讲稿共六十四页哦REAL-2:REAL-2:试验设计试验设计未经治疗的未经治疗的,胃癌胃癌-食管癌食管癌 或或胃癌胃癌(n=1002)Epirubicin+cisplatin+5-FU(ECF)Epirubicin+cisplatin+capecitabine(ECX)Epirubicin+oxaliplatin+5-FU (EOF)Epirubicin+oxaliplatin+capecitabine(EOX)随随机机化化Cunningham et al.NEJM 2008第三十九页，讲稿共六十四页哦REAL-2:疗效（Efficacy）EfficacyECFN=263ECXN=250EOFN=245EOXN=244P:ECFvsEOXRR(%)414642481yearOS(%)37.740.840.446.8OS(mo)9.99.99.311.20.025Cunningham et al.ASCO 2006 LBA 4017第四十页，讲稿共六十四页哦REAL-2:REAL-2:总生存总生存*卡培他滨卡培他滨 非劣效于静脉非劣效于静脉 5-FU奥沙利铂非劣效于顺铂奥沙利铂非劣效于顺铂Capecitabine(n=480)5-FU(n=484)10.99.612Estimated probability24360.80.60.40.20.01.0HR=0.86(95%CI:0.800.99)*Per protocol populationMonths244872123610.410.0HR=0.92(95%CI:0.81.1)601.00.80.60.40.20.0 Oxaliplatin(n=474)Cisplatin(n=490)Estimated probabilityMonths00Cunningham et al.NEJM 2008第四十一页，讲稿共六十四页哦REAL-2:REAL-2:生存获益生存获益*ECF vs EOX ECF vs EOX*ITT population12Months24360.80.60.40.20.01.00HR=0.80(95%CI:0.660.97)Log-rank p=0.0211.29.9Estimated probability1-yr生存(95%CI)EOX(n=244)46.8(40.452.9)ECF(n=263)37.7(31.843.6)Cunningham et al.NEJM 2008第四十二页，讲稿共六十四页哦ECFECFEOFEOFECXECXEOXEOXGrade3/4non-Grade3/4non-haematologicaltoxicity,%haematologicaltoxicity,%3636424233334545Grade3/4neutropenia,%Grade3/4neutropenia,%4242303051512828p-valuep-value 0.0080.0080.00430.00430.0010.001REAL 2:安全性l综合各项安全指标，EOX相对最好Cunninghametal.ASCO2006LBA4017第四十三页，讲稿共六十四页哦REAL-2REAL-2结论结论l奥沙利铂可以替代顺铂奥沙利铂可以替代顺铂l卡培他滨可替代卡培他滨可替代5-FU5-FUlEOXEOX较较ECFECF提高生存提高生存lEOX EOX 是治疗进展期胃癌的新标准是治疗进展期胃癌的新标准Cunningham et al.NEJM 2008第四十四页，讲稿共六十四页哦三药和两药方案的直接比较三药和两药方案的直接比较V-325 III V-325 III 期试验期试验:DCF vs FP:DCF vs FPl首要目的首要目的:DCF:DCF 的疾病进展时间（的疾病进展时间（TTPTTP）优于）优于 FP FP 结果结果(DCF vs FP)(DCF vs FP)lTTP:5.6 vs 3.7 months;HR=1.47;p0.001TTP:5.6 vs 3.7 months;HR=1.47;p0.001l总生存总生存:9.2 vs 8.6 month;HR=1.29;p=0.02:9.2 vs 8.6 month;HR=1.29;p=0.02但是但是l级不良事件级不良事件全部全部:69%vs 59%:69%vs 59%中性粒细胞减少中性粒细胞减少:82%82%vs 57%vs 57%复杂的中性粒细胞减少复杂的中性粒细胞减少:29%vs 12%:29%vs 12%多西紫杉醇多西紫杉醇l+顺铂顺铂+infused 5-FU(DCF)顺铂顺铂+infused 5-FU(FP)Van Cutsem et al.JCO 2006R未未经治治疗的的进展期胃癌展期胃癌(n=445)R未未经治治疗的的进展期胃癌展期胃癌(n=445)R未未经治治疗的的进展期胃癌展期胃癌(n=445)第四十五页，讲稿共六十四页哦多西紫杉醇每周方案多西紫杉醇每周方案:ATTAX:ATTAX一项一项 II II期随机试验期随机试验Tebbutt et al.ASCO 2007DCF(n=50)DX(n=56)有效率47%26%中位PFS5.84.6中位OS11.410.5粒细胞减少相关性发热4%2%Weekly docetaxel 30mg/m2 d1,d8+cisplatin 60mg/m2 d1+infused 5-FU 200mg/m2/day(DCF)Weekly docetaxel 30mg/m2 d1,d8+capecitabine 1600mg/m2 d114 q3w(DX)lDCF每周应用多西紫杉醇是一种可选择的低毒性方案每周应用多西紫杉醇是一种可选择的低毒性方案R未经治疗的未经治疗的进展期胃癌进展期胃癌第四十六页，讲稿共六十四页哦a randomized phase a randomized phase trial of the trial of theSwiss Group for Clinical Cancer Research.Swiss Group for Clinical Cancer Research.ECF vs DC vs DCFECF vs DC vs DCFn=119ECFDCDCFORR25.0%18.5%36.6%MedianOS8.311.010.4neutropeniaG3/434%49%57%QOLsimilarRoth AD,Fazio N,et al,J Clin Oncol.2007 Aug 1;25(22):3217-23.Roth AD,Fazio N,et al,J Clin Oncol.2007 Aug 1;25(22):3217-23.第四十七页，讲稿共六十四页哦A randomized phase study in GermanyA randomized phase study in Germany研究对象：初治的晚期胃腺癌研究对象：初治的晚期胃腺癌n=90ECFDFORR35.6%37.8%MedianOS9.7m9.5mTTP5.3m5.5mThuss-Patience PC,KretzschmarA,et al;J Clin Oncol.2005 Jan 20;23(3):494-501Thuss-Patience PC,KretzschmarA,et al;J Clin Oncol.2005 Jan 20;23(3):494-501 第四十八页，讲稿共六十四页哦紫杉醇紫杉醇 VS VS 多西紫杉醇多西紫杉醇 phase trial in combination with infusional 5-fluorouracil.Result:PF DF Result:PF DF p-value RR 42%33%0.53 RR 42%33%0.53 OS 9.9m 9.3m 0.42 OS 9.9m 9.3m 0.42 grade3/4 toxicities 68%85%0.09 grade3/4 toxicities 68%85%0.09 Global quality of life;similar Global quality of life;similar Pain,dyspnea,constipation and diarrhea favored PF Pain,dyspnea,constipation and diarrhea favored PFConclusion:Conclusion:Both PF and DF appear to have efficacy against metastatic Both PF and DF appear to have efficacy against metastatic gastricancer,with different,but acceptable,safety profiles.gastricancer,with different,but acceptable,safety profiles.Park SH et al,Anticancer Drugs.2006 Feb;17(2):225-9Park SH et al,Anticancer Drugs.2006 Feb;17(2):225-9多西紫杉醇多西紫杉醇+5-FU(DF)+5-FU(DF)紫杉醇紫杉醇+5-FU(PF)R未经治疗的未经治疗的进展期胃癌进展期胃癌(n=77)(n=77)第四十九页，讲稿共六十四页哦S1(n=150)S1+cisplatin(n=148)2418061230364248544.06.0MonthsKoizumi et al.Lancet Oncol 2008HR=0.57(95%CI:0.440.73)Log-rank,p0.0001Median follow-up:34.7 monthsSPIRITS SPIRITS 试验:PFS:PFS1.00.80.60.40.20.0Estimated probability第五十页，讲稿共六十四页哦S1(n=150)S1+cisplatin(n=148)1-yearsurvival(%)46.754.12-yearsurvival(%)15.323.624180612303642485411.013.0MonthsKoizumi et al.Lancet Oncol 2008HR=0.774(95%CI:0.6080.985)Log-rank,p=0.0366Median follow-up:34.7 monthsSPIRITS SPIRITS 试验:总生存生存1.00.80.60.20.0Estimated probability0.4第五十一页，讲稿共六十四页哦CPT-11 for AGC期多中心临床研究（2003 ASCO）FFCD 9803 法国例数RRmTTPmOSLV5FU24513%3.2m6.8mLV5FU2-DDP4427%4.9m9.5mLV5FU2-CPT-114540%6.7m11.3mBouche O et al.J Clin Oncol2004;22:431927第五十二页，讲稿共六十四页哦晚期姑息化疗晚期姑息化疗l与最佳支持治疗相比化疗可改善生存与最佳支持治疗相比化疗可改善生存l 联合化疗优于单药联合化疗优于单药l三药疗效优于两药，但毒性明显增加三药疗效优于两药，但毒性明显增加l对于老年体弱患者可选择单药希罗达或对于老年体弱患者可选择单药希罗达或S1S1l肿瘤全身播散、恶液质，肿瘤出血并发贫血等并发症，这肿瘤全身播散、恶液质，肿瘤出血并发贫血等并发症，这些患者无法耐受常规的联合化疗，临床上可给予个体化的些患者无法耐受常规的联合化疗，临床上可给予个体化的单药化疗，如化疗有效，一般情况改善后可获得联合化疗单药化疗，如化疗有效，一般情况改善后可获得联合化疗的机会的机会 l疗程尚未达成共识疗程尚未达成共识 第五十三页，讲稿共六十四页哦胃癌常规方案的选择所有的选择:1.5FU/CAPE/S-12.DDP+5FU3.OXA+CAPE/5FU4.ECFECF（ECX/EOX/EOFECX/EOX/EOF？)5.DCF（PF/DF/wDCF/DC/DX PF/DF/wDCF/DC/DX）6.CPT-11+5FU/CAPE/S-1/DDP7.分子靶点药物第五十四页，讲稿共六十四页哦生物标志物的疗效预测第五十五页，讲稿共六十四页哦个体化化疗个体化化疗 通过药物基因组学对患者的基因进行检测，如对一些疾病相关基因的单核苷酸多态性(SNP)检测，进而发现对特定药物具敏感性或抵抗性的患病人群的SNP 差异，指导临床开出适合每个个体治疗的“基因处方”。不仅患者能获得最佳治疗效果，而且能避免药物不良反应，真正达到“用药个体化”的目的。第五十六页，讲稿共六十四页哦胃癌常用药物l氟尿嘧啶类（氟尿嘧啶类（5-Fu5-Fu、卡培他滨、卡培他滨、S-1S-1）l铂类（顺铂、草酸铂）铂类（顺铂、草酸铂）l紫杉类（紫杉醇、多西他赛）紫杉类（紫杉醇、多西他赛）l蒽环类（阿霉素、表阿霉素）蒽环类（阿霉素、表阿霉素）l伊立替康伊立替康l靶向药物靶向药物第五十七页，讲稿共六十四页哦5-Fu 5-Fu TSTSl胸苷酸合成酶胸苷酸合成酶(thymidylate synthase,TS)(thymidylate synthase,TS)lDNA 合成途径中的一种限速酶。lTS 基因位于18 号染色体p11.32，有7 个外显子、6 个内含子，长16kb。l5-FU 通过尿苷激酶的作用生成磷酸氟尿嘧啶脱氧核苷 (FdUMP)，FdUMP 抑制TS 而阻止肿瘤细胞DNA 的合成。TS 的高表达因为需要释放足够多的5-FU 来抑制TS的活性，这就导致了对5-FU 的耐药。TS 蛋白和基因的表达水平与5-FU 为基础的胃癌患者化疗疗效呈负相关。第五十八页，讲稿共六十四页哦5-Fu二氢嘧啶脱氢酶二氢嘧啶脱氢酶,DPD),DPD)二氢嘧啶脱氢酶二氢嘧啶脱氢酶(dihydropyrimidine dehydrogenase,DPD)(dihydropyrimidine dehydrogenase,DPD)1.DPD 是一种内生嘧啶，是5-FU 分解代谢的限速酶。2.DPD 活性缺乏可导致5-FU 体内清除受阻，半衰期显著延长，分解减弱而合成增加，细胞毒性也相应增强；相反，当DPD 高表达即活性增加时，5-FU 分解增加而合成减少这样就导致了耐药。第五十九页，讲稿共六十四页哦胃癌的应用（2）铂类药物lERCC1（Excision Repair Cross Complement Group 1，核苷酸切除修复交叉互补基因1）是第一个被发现的人类DNA 损伤修复基因，位于19号染色体长臂，其编码产物是高度保守的单链DNA核酸内切酶，参与DNA链的切割和损伤识别。l临床研究已证实ERCC1参与铂类化疗耐药发生，其表达水平与多种癌症铂类化疗疗效和生存期呈负相关，即表达水平低的患者对铂类药物敏感，反之表达水平高的患者表现耐药。ERCC1 基因高表达与顺铂为基础的对胃癌化疗的疗效和生存率呈负相关。第六十页，讲稿共六十四页哦紫杉醇类药物-微管蛋白III 紫杉醇类药物如紫杉醇(paclitaxel)能促进微管的聚合，抑制微管解聚，使细胞的有丝分裂停止，导致细胞凋亡。-微管蛋白III(-tubulin III)H4 基因编码的亚基-微管蛋白同型物的表达增加可能是耐药性产生的一个机制。水平的增高同细胞对紫杉醇类药物的耐药性呈正相关第六十一页，讲稿共六十四页哦伊立替康伊立替康 -UGT1A1-UGT1A1 l尿苷二磷酸葡醛酸转移酶尿苷二磷酸葡醛酸转移酶1A(UGT1A)1A(UGT1A)是是CPT-11CPT-11的活性产物的活性产物SN38SN38在体内代谢失活的主要代谢酶在体内代谢失活的主要代谢酶,l在在CPT-11CPT-11治疗中，治疗中，UGT1A1*28UGT1A1*28等位基因的存在导致活性代等位基因的存在导致活性代谢产物谢产物SN-38SN-38的显著增加，从而发生腹泻的显著增加，从而发生腹泻/中性粒细胞减少中性粒细胞减少的几率显著增加。的几率显著增加。lUGT1A1UGT1A1启动子区启动子区7/7TA7/7TA纯合子基因型患者在使用伊立替康纯合子基因型患者在使用伊立替康治疗时应减量。治疗时应减量。UGT1A1UGT1A1启动子区启动子区TATA重复序列进行检测以预重复序列进行检测以预测毒副作用的发生。测毒副作用的发生。l UGT1A1UGT1A1基因型的检测可能用于临床预测与基因型的检测可能用于临床预测与CPT-11CPT-11相关的相关的严重毒副作用的发生。严重毒副作用的发生。第六十二页，讲稿共六十四页哦小结小结l遵循循证医学原则，方案有据可循l辅助化疗，首先考虑安全性，尤其是远期毒性需要避免l新辅助化疗，首选疗效高的方案l姑息化疗，有症状者，首先选择疗效l经济因素和患者意愿也是选择方案的考虑l分子标志物在将来可能指导个体化治疗的选择第六十三页，讲稿共六十四页哦感谢大家观看第六十四页，讲稿共六十四页哦