药物化学第镇静催眠药和抗癫痫药.ppt

药物化学第镇静催眠药和药物化学第镇静催眠药和抗癫痫药抗癫痫药1现在学习的是第1页，共117页 第一节第一节 镇静催眠药镇静催眠药(sedative-hypnotics)(sedative-hypnotics)1 1、定义、定义 镇静药镇静药镇静药镇静药(sedatives)(sedatives)(sedatives)(sedatives)使中枢神经受到轻微抑制，使患者平静，使中枢神经受到轻微抑制，使患者平静，使中枢神经受到轻微抑制，使患者平静，使中枢神经受到轻微抑制，使患者平静，安宁。催眠药（安宁。催眠药（安宁。催眠药（安宁。催眠药（hypnoticshypnoticshypnoticshypnotics）使患者思睡。）使患者思睡。）使患者思睡。）使患者思睡。2 2、结构类型、结构类型巴比妥类（巴比妥类（2020世纪初）世纪初）苯巴比妥、戊巴比妥、己锁巴比妥苯巴比妥、戊巴比妥、己锁巴比妥 唑吡坦（唑吡坦（2020世纪世纪9090年代）年代）苯二氮苯二氮 类（类（2020世纪世纪6060年代）地西泮、奥沙西泮年代）地西泮、奥沙西泮 2现在学习的是第2页，共117页一、巴比妥类一、巴比妥类（一）结构（一）结构2 23 34 46 61 1、结构式的写法：、结构式的写法：（1 1）丙二酸）丙二酸+脲脲 （尿素）（尿素）丙二酰脲，即巴比妥酸。丙二酰脲，即巴比妥酸。丙二酰脲衍生物丙二酰脲衍生物3现在学习的是第3页，共117页（2 2）掌握编号的要点，注意）掌握编号的要点，注意5 5位的取代基，当位的取代基，当C5C5位上的位上的 两个氢原子被烃基取代后才呈现活性。两个氢原子被烃基取代后才呈现活性。（二）共性（二）共性酸性酸性4现在学习的是第4页，共117页1 1 1 1弱酸性弱酸性弱酸性弱酸性 本类药物因具本类药物因具本类药物因具本类药物因具“COCOCOCONHNHNHNHCOCOCOCO”结构，能形成烯醇型，显弱结构，能形成烯醇型，显弱结构，能形成烯醇型，显弱结构，能形成烯醇型，显弱酸性，其酸性比碳酸弱（酸性，其酸性比碳酸弱（酸性，其酸性比碳酸弱（酸性，其酸性比碳酸弱（pKa=6.37pKa=6.37pKa=6.37pKa=6.37）。）。）。）。应用：其钠盐可供制备注射剂用。应用：其钠盐可供制备注射剂用。应用：其钠盐可供制备注射剂用。应用：其钠盐可供制备注射剂用。应用：本类药物的钠盐水溶液忌与酸性药物配伍，并应应用：本类药物的钠盐水溶液忌与酸性药物配伍，并应应用：本类药物的钠盐水溶液忌与酸性药物配伍，并应应用：本类药物的钠盐水溶液忌与酸性药物配伍，并应避免避免避免避免与空气中的与空气中的与空气中的与空气中的CO2CO2CO2CO2接触接触接触接触，防止析出游离体沉淀。，防止析出游离体沉淀。，防止析出游离体沉淀。，防止析出游离体沉淀。现在学习的是第5页，共117页2 2 2 2水解性水解性水解性水解性 本类药物因具本类药物因具本类药物因具本类药物因具“COCOCOCONHNHNHNHCOCOCOCO”结构（或酰脲结构）易水解失效。结构（或酰脲结构）易水解失效。结构（或酰脲结构）易水解失效。结构（或酰脲结构）易水解失效。应用：鉴别，如与氢氧化钠溶液一起加热时，水解，并放出氨气，应用：鉴别，如与氢氧化钠溶液一起加热时，水解，并放出氨气，应用：鉴别，如与氢氧化钠溶液一起加热时，水解，并放出氨气，应用：鉴别，如与氢氧化钠溶液一起加热时，水解，并放出氨气，可使可使可使可使红色石蕊试纸变蓝。红色石蕊试纸变蓝。红色石蕊试纸变蓝。红色石蕊试纸变蓝。应用：制剂时应注意本类药物钠盐一般不稳定，在吸湿的情况下也应用：制剂时应注意本类药物钠盐一般不稳定，在吸湿的情况下也应用：制剂时应注意本类药物钠盐一般不稳定，在吸湿的情况下也应用：制剂时应注意本类药物钠盐一般不稳定，在吸湿的情况下也能分解为无效的物质，能分解为无效的物质，能分解为无效的物质，能分解为无效的物质，故一般制成粉针使用故一般制成粉针使用故一般制成粉针使用故一般制成粉针使用。现在学习的是第6页，共117页3 3 3 3银盐反应银盐反应银盐反应银盐反应 应用：鉴别，如本类药物在碳酸钠溶液中与硝酸银试剂作用，应用：鉴别，如本类药物在碳酸钠溶液中与硝酸银试剂作用，应用：鉴别，如本类药物在碳酸钠溶液中与硝酸银试剂作用，应用：鉴别，如本类药物在碳酸钠溶液中与硝酸银试剂作用，先生成可溶性的一银盐，当硝酸银试剂微过量时，可生成先生成可溶性的一银盐，当硝酸银试剂微过量时，可生成先生成可溶性的一银盐，当硝酸银试剂微过量时，可生成先生成可溶性的一银盐，当硝酸银试剂微过量时，可生成不溶不溶不溶不溶性的二银盐性的二银盐性的二银盐性的二银盐，此白色沉淀可溶于氨水中。，此白色沉淀可溶于氨水中。，此白色沉淀可溶于氨水中。，此白色沉淀可溶于氨水中。现在学习的是第7页，共117页4 4 4 4铜吡啶反应铜吡啶反应铜吡啶反应铜吡啶反应 本类药物含有本类药物含有本类药物含有本类药物含有“CONHCONHCOCONHCONHCOCONHCONHCOCONHCONHCO”结构，能与重金属结构，能与重金属结构，能与重金属结构，能与重金属铜盐铜盐铜盐铜盐或汞盐或汞盐或汞盐或汞盐，形成，形成，形成，形成有色或不溶性配位化合物有色或不溶性配位化合物有色或不溶性配位化合物有色或不溶性配位化合物。应用：鉴别，如与应用：鉴别，如与应用：鉴别，如与应用：鉴别，如与吡啶硫酸铜吡啶硫酸铜吡啶硫酸铜吡啶硫酸铜试剂作用显紫色；含硫巴比妥则显绿试剂作用显紫色；含硫巴比妥则显绿试剂作用显紫色；含硫巴比妥则显绿试剂作用显紫色；含硫巴比妥则显绿色；苯妥英钠显蓝色。色；苯妥英钠显蓝色。色；苯妥英钠显蓝色。色；苯妥英钠显蓝色。现在学习的是第8页，共117页巴比妥类药物特性巴比妥类药物特性巴比妥类药物特性巴比妥类药物特性 1 1 1 1：含双键巴比妥：含双键巴比妥：含双键巴比妥：含双键巴比妥 可使溴水褪色。可使溴水褪色。可使溴水褪色。可使溴水褪色。可使高锰酸钾溶液褪色。可使高锰酸钾溶液褪色。可使高锰酸钾溶液褪色。可使高锰酸钾溶液褪色。2 2 2 2：含苯环巴比妥：含苯环巴比妥：含苯环巴比妥：含苯环巴比妥 可与甲醛可与甲醛可与甲醛可与甲醛硫酸试剂作用，在两液层交界面产生玫瑰红色环。硫酸试剂作用，在两液层交界面产生玫瑰红色环。硫酸试剂作用，在两液层交界面产生玫瑰红色环。硫酸试剂作用，在两液层交界面产生玫瑰红色环。可与亚硝酸钠可与亚硝酸钠可与亚硝酸钠可与亚硝酸钠硫酸试剂反应，生成橙黄色亚硝基苯衍硫酸试剂反应，生成橙黄色亚硝基苯衍硫酸试剂反应，生成橙黄色亚硝基苯衍硫酸试剂反应，生成橙黄色亚硝基苯衍生物，后又转为橙红色。生物，后又转为橙红色。生物，后又转为橙红色。生物，后又转为橙红色。9现在学习的是第9页，共117页（三）取代基不同，作用强弱不同（结构非特异性药物，主（三）取代基不同，作用强弱不同（结构非特异性药物，主要与理化性质有关）要与理化性质有关）长效类长效类 苯巴比妥苯巴比妥(Phenobarbital)(Phenobarbital)，作用时间可维持，作用时间可维持68h 68h 1 1、药物在体内作用的持续时间不同、药物在体内作用的持续时间不同10现在学习的是第10页，共117页超短效类超短效类 硫喷妥硫喷妥(少于少于1h)1h)短效类短效类 戊巴比妥戊巴比妥(Pentobarbital)(Pentobarbital)司可巴比妥司可巴比妥(Secobarbital)(2(Secobarbital)(23h)3h)取代基为芳烃、烷烃较难以氧化，因此作用时间较长取代基为芳烃、烷烃较难以氧化，因此作用时间较长取代基为烯烃，在体内易被氧化破坏，作用时间较短取代基为烯烃，在体内易被氧化破坏，作用时间较短中效类中效类 异戊巴比妥异戊巴比妥(Amobarbital)(4-6h)(Amobarbital)(4-6h)体内代谢难易不同（体内代谢难易不同（C-5取代基的氧化反应）取代基的氧化反应）2 2、取代基不同，药物的解离度不同、取代基不同，药物的解离度不同解离度越大，镇静催眠作用越小解离度越大，镇静催眠作用越小11现在学习的是第11页，共117页3 3、取代基不同，药物的脂水分配系数不同、取代基不同，药物的脂水分配系数不同（1 1）C-5C-5上的两个取代烃基的碳原子总数为上的两个取代烃基的碳原子总数为4 48 8最好最好（2 2）硫原子代替）硫原子代替2 2位碳上的氧原子，即为硫代巴比妥类，位碳上的氧原子，即为硫代巴比妥类，不仅使分子的酸性降低，而且增大脂溶性不仅使分子的酸性降低，而且增大脂溶性（3 3）氮原子上引入甲基会降低解离度并增加脂溶性）氮原子上引入甲基会降低解离度并增加脂溶性巴比妥类药物的构效关系：巴比妥类药物的构效关系：12现在学习的是第12页，共117页1 1、性质、性质（1 1）溶解性：在乙醇或乙醚中易溶，在水中极微溶解）溶解性：在乙醇或乙醚中易溶，在水中极微溶解（2 2）酸性：）酸性：在氢氧化钠或碳酸钠溶液中溶解，生成异戊巴比妥钠在氢氧化钠或碳酸钠溶液中溶解，生成异戊巴比妥钠（3 3）稳定性：其钠盐不稳定，易水解）稳定性：其钠盐不稳定，易水解 2 2、鉴别方法、鉴别方法（四）代表物（四）代表物异戊巴比妥异戊巴比妥 Amobarbital Amobarbital5-5-乙基乙基-5(3-5(3-甲基丁基甲基丁基)2,)2,4,6(1H4,6(1H，3H3H，5H)5H)嘧啶三酮嘧啶三酮12345613现在学习的是第13页，共117页（2 2）吡啶）吡啶/硫酸铜溶液硫酸铜溶液（1）AgNO3/Na2CO3溶液溶液14现在学习的是第14页，共117页3 3、体内代谢、体内代谢第一：生物转化第一：生物转化第一：生物转化第一：生物转化:官能团转化，包括氧化、还原、水解等官能团转化，包括氧化、还原、水解等官能团转化，包括氧化、还原、水解等官能团转化，包括氧化、还原、水解等第二：结合反应：与机体的内源性物质如葡萄糖醛酸，第二：结合反应：与机体的内源性物质如葡萄糖醛酸，第二：结合反应：与机体的内源性物质如葡萄糖醛酸，第二：结合反应：与机体的内源性物质如葡萄糖醛酸，甘氨酸结合，生成极性更大的物质，便于排泄。甘氨酸结合，生成极性更大的物质，便于排泄。甘氨酸结合，生成极性更大的物质，便于排泄。甘氨酸结合，生成极性更大的物质，便于排泄。代谢分为两方面：代谢分为两方面：代谢分为两方面：代谢分为两方面：Barbiturates Barbiturates Barbiturates Barbiturates的代谢主要发生在肝脏中的代谢主要发生在肝脏中的代谢主要发生在肝脏中的代谢主要发生在肝脏中:包括包括包括包括5-5-5-5-位氧化，位氧化，位氧化，位氧化，N1-N1-N1-N1-位氧化脱甲基，位氧化脱甲基，位氧化脱甲基，位氧化脱甲基，2-2-2-2-位氧化脱硫，及水解开环位氧化脱硫，及水解开环位氧化脱硫，及水解开环位氧化脱硫，及水解开环等。只要求等。只要求等。只要求等。只要求掌握掌握掌握掌握异戊巴比妥的代谢异戊巴比妥的代谢异戊巴比妥的代谢异戊巴比妥的代谢15现在学习的是第15页，共117页16现在学习的是第16页，共117页17现在学习的是第17页，共117页4 4、制备、制备5 5 5 5、缺点：、缺点：、缺点：、缺点：成瘾性，常被成瘾性小，更安全的苯二氮卓类代替成瘾性，常被成瘾性小，更安全的苯二氮卓类代替成瘾性，常被成瘾性小，更安全的苯二氮卓类代替成瘾性，常被成瘾性小，更安全的苯二氮卓类代替18现在学习的是第18页，共117页苯巴比妥（鲁米那）苯巴比妥（鲁米那）5-5-乙基乙基-5-5-苯基苯基-2-2，4 4，6-(1H6-(1H，3H3H，5H)5H)嘧啶三酮嘧啶三酮苯巴比妥钠与酸性药物接触或吸收空气中的苯巴比妥钠与酸性药物接触或吸收空气中的COCO2 2，可析出苯巴比妥沉淀可析出苯巴比妥沉淀19现在学习的是第19页，共117页现在学习的是第20页，共117页二、苯二氮二、苯二氮 类类（一）发展（一）发展1 1 1 1、60s60s60s60s初初初初首先应用于临床治疗失眠，第首先应用于临床治疗失眠，第2 2代镇静催眠药品，代镇静催眠药品，最先发现氯氮卓最先发现氯氮卓最先发现氯氮卓最先发现氯氮卓脒利眠宁利眠宁21现在学习的是第21页，共117页利眠宁的发现利眠宁的发现地西半：安定地西半：安定目的物：苯并庚氧二嗪化合物目的物：苯并庚氧二嗪化合物大部分是：喹唑啉大部分是：喹唑啉N-N-氧氧化物化物-无安定作用无安定作用少量结晶：少量结晶：氯氮卓氯氮卓氯氮卓氯氮卓-利眠宁利眠宁利眠宁利眠宁现在学习的是第22页，共117页2 2、将氯氮卓结构简化得到地西泮（、将氯氮卓结构简化得到地西泮（Diazepam）地西泮（地西泮（安定安定）23现在学习的是第23页，共117页氟地西泮（氟地西泮（氟地西泮（氟地西泮（a a a a）、氟托西泮（）、氟托西泮（）、氟托西泮（）、氟托西泮（b b b b）、硝西泮（）、硝西泮（）、硝西泮（）、硝西泮（c c c c）、氯硝）、氯硝）、氯硝）、氯硝西泮（西泮（西泮（西泮（d d d d）、奥沙西泮（）、奥沙西泮（）、奥沙西泮（）、奥沙西泮（e e e e）硝西泮（硝西泮（硝西泮（硝西泮（c c c c）、氯硝西泮（）、氯硝西泮（）、氯硝西泮（）、氯硝西泮（d d d d）活性比地西泮强）活性比地西泮强）活性比地西泮强）活性比地西泮强24现在学习的是第24页，共117页（二）代表物（二）代表物地西泮（地西泮（Diazepam）1 1、水解、水解7 71 125现在学习的是第25页，共117页2 2、体内代谢、体内代谢1-1-位位位位氮去甲基氮去甲基去甲地西泮去甲地西泮3-3-位羟基化位羟基化位羟基化位羟基化奥沙奥沙奥沙奥沙西泮西泮3-3-位羟基化位羟基化位羟基化位羟基化替马西泮替马西泮葡萄糖醛酸结合物葡萄糖醛酸结合物葡萄糖醛酸结合物葡萄糖醛酸结合物26现在学习的是第26页，共117页5 5、结构改造、结构改造（1 1 1 1）1,2,2,7-1,2,2,7-1,2,2,7-1,2,2,7-位取代基变化位取代基变化位取代基变化位取代基变化（2 2）4,5-4,5-4,5-4,5-位骈入四氢恶唑环，得到唑仑类药物位骈入四氢恶唑环，得到唑仑类药物位骈入四氢恶唑环，得到唑仑类药物位骈入四氢恶唑环，得到唑仑类药物（3 3 3 3）1,2-1,2-1,2-1,2-位骈入咪唑环位骈入咪唑环位骈入咪唑环位骈入咪唑环(或称为三唑环或称为三唑环或称为三唑环或称为三唑环)，得到新一类唑仑药，得到新一类唑仑药，得到新一类唑仑药，得到新一类唑仑药27现在学习的是第27页，共117页三、其他类三、其他类（一）唑吡坦（一）唑吡坦(Zolpidem)(Zolpidem)：目前欧美国家：目前欧美国家最常用的镇静催眠药之一最常用的镇静催眠药之一咪唑并吡啶类咪唑并吡啶类咪唑并吡啶类咪唑并吡啶类代谢：代谢：在肝脏以氧化为主，氧化成苯甲酸和酚羟基化。在肝脏以氧化为主，氧化成苯甲酸和酚羟基化。28现在学习的是第28页，共117页（二）内酰胺结构的杂环化合物（二）内酰胺结构的杂环化合物甲喹酮甲喹酮（安眠酮）（安眠酮）主要作用于大脑皮层，具有镇静和催主要作用于大脑皮层，具有镇静和催眠作用。催眠作用强且起效快，其催眠作用。催眠作用强且起效快，其催眠作用强度为苯巴比妥的眠作用强度为苯巴比妥的3-83-8倍，为格倍，为格鲁米特的鲁米特的3 3倍。可提高睡眠质量，而醒倍。可提高睡眠质量，而醒后无不快感。安全性较大。长期使用后无不快感。安全性较大。长期使用会产生依赖症，停药后有戒断症状。会产生依赖症，停药后有戒断症状。29现在学习的是第29页，共117页30现在学习的是第30页，共117页扎来普隆：扎来普隆：1999199919991999年上市年上市副作用低，没有精神依赖症副作用低，没有精神依赖症现在学习的是第31页，共117页佐匹克隆佐匹克隆催眠作用迅速，并可提高睡眠质量，被称为催眠作用迅速，并可提高睡眠质量，被称为“第三代第三代催眠药催眠药”现在学习的是第32页，共117页水合氯醛水合氯醛水合氯醛水合氯醛本品为三氯乙醛的水合物。虽然两个羟基同连在一个碳原子上，但本品为三氯乙醛的水合物。虽然两个羟基同连在一个碳原子上，但本品为三氯乙醛的水合物。虽然两个羟基同连在一个碳原子上，但本品为三氯乙醛的水合物。虽然两个羟基同连在一个碳原子上，但由于多个电负性强的氯原子的诱导效应和分子内氢键的存在，使其比由于多个电负性强的氯原子的诱导效应和分子内氢键的存在，使其比由于多个电负性强的氯原子的诱导效应和分子内氢键的存在，使其比由于多个电负性强的氯原子的诱导效应和分子内氢键的存在，使其比较稳定，不易脱水分解。较稳定，不易脱水分解。较稳定，不易脱水分解。较稳定，不易脱水分解。本品其水溶液久置、加热等可分解生成三氯乙酸和盐酸等。本品其水溶液久置、加热等可分解生成三氯乙酸和盐酸等。本品其水溶液久置、加热等可分解生成三氯乙酸和盐酸等。本品其水溶液久置、加热等可分解生成三氯乙酸和盐酸等。本品无醛的一般反应。水溶液遇氢氧化钠试液加热生成氯仿和甲本品无醛的一般反应。水溶液遇氢氧化钠试液加热生成氯仿和甲本品无醛的一般反应。水溶液遇氢氧化钠试液加热生成氯仿和甲本品无醛的一般反应。水溶液遇氢氧化钠试液加热生成氯仿和甲酸钠二层液供鉴别。酸钠二层液供鉴别。酸钠二层液供鉴别。酸钠二层液供鉴别。本品具有挥发性及刺激性特臭，内服时应加水稀释并加矫味剂本品具有挥发性及刺激性特臭，内服时应加水稀释并加矫味剂本品具有挥发性及刺激性特臭，内服时应加水稀释并加矫味剂本品具有挥发性及刺激性特臭，内服时应加水稀释并加矫味剂等。等。等。等。代谢：还原反应，与葡萄糖醛酸结合排出体外代谢：还原反应，与葡萄糖醛酸结合排出体外代谢：还原反应，与葡萄糖醛酸结合排出体外代谢：还原反应，与葡萄糖醛酸结合排出体外现在学习的是第33页，共117页第二节第二节 抗癫痫药抗癫痫药(antiepileptics)(antiepileptics)1 1 1 1、定义：癫痫是一种由多种原因引起的脑内异常放电、定义：癫痫是一种由多种原因引起的脑内异常放电、定义：癫痫是一种由多种原因引起的脑内异常放电、定义：癫痫是一种由多种原因引起的脑内异常放电而导致的神经性疾病而导致的神经性疾病而导致的神经性疾病而导致的神经性疾病2 2、类型、类型全身性发作全身性发作部分性发作部分性发作3 3、抗癫痫药作用机理抗癫痫药作用机理抗癫痫药作用机理抗癫痫药作用机理（1 1）通过影响中枢神经元，减轻或防止过度放电）通过影响中枢神经元，减轻或防止过度放电（2 2）通过提高脑组织的兴奋来减弱来自病灶的兴奋）通过提高脑组织的兴奋来减弱来自病灶的兴奋 扩散，防止癫痫发作扩散，防止癫痫发作非典型发作非典型发作34现在学习的是第34页，共117页苯妥英钠、卡马西平和丙戊酸钠苯妥英钠、卡马西平和丙戊酸钠苯妥英钠、卡马西平和丙戊酸钠苯妥英钠、卡马西平和丙戊酸钠4 4、代表物、代表物一、一、乙内酰脲及其同型物乙内酰脲及其同型物（一）结构（一）结构五元环的乙内酰脲五元环的乙内酰脲5 5，5-5-二苯基二苯基-2-2，4-4-咪唑烷二酮钠盐咪唑烷二酮钠盐苯妥英钠苯妥英钠35现在学习的是第35页，共117页（二）性质（二）性质1 1、溶解性、溶解性 苯妥英几乎不溶于水，可溶于氢氧化钠溶液中生成苯妥英几乎不溶于水，可溶于氢氧化钠溶液中生成苯妥英钠溶于水苯妥英钠溶于水2 2、碱性反应、碱性反应露置于空气中吸收二氧化碳析出白色游离的苯妥英，呈现混浊露置于空气中吸收二氧化碳析出白色游离的苯妥英，呈现混浊36现在学习的是第36页，共117页3 3、强碱性下水解、强碱性下水解4 4、与银盐或汞盐（、与银盐或汞盐（二氯化汞）反应反应生成生成不不溶于氨水的溶于氨水的白色白色沉淀沉淀37现在学习的是第37页，共117页 是癫痫大发作和局限性发作的首选药。但对癫痫小发作无效。是癫痫大发作和局限性发作的首选药。但对癫痫小发作无效。也可用于治疗三叉神经痛、坐骨神经痛及某些类型的心律紊乱也可用于治疗三叉神经痛、坐骨神经痛及某些类型的心律紊乱（三）用途（三）用途（四）代谢（四）代谢C5-C5-C5-C5-氧化产物氧化产物氧化产物氧化产物，即，即5-(4-5-(4-羟苯基羟苯基)-5-)-5-苯乙内酰脲苯乙内酰脲38现在学习的是第38页，共117页二、二苯骈氮卓类二、二苯骈氮卓类（一）卡马西平（酰胺咪嗪）（一）卡马西平（酰胺咪嗪）5H-5H-二苯并二苯并bb，ff氮氮杂卓杂卓-5-5-甲酰胺甲酰胺39现在学习的是第39页，共117页1 1、性质、性质 在潮湿光照下可变橙色，生成二聚体和在潮湿光照下可变橙色，生成二聚体和C-10,11C-10,11位位 环氧化物环氧化物2 2、用途、用途 用于治疗其他药物难以控制的成人精神运动性发作和用于治疗其他药物难以控制的成人精神运动性发作和用于治疗其他药物难以控制的成人精神运动性发作和用于治疗其他药物难以控制的成人精神运动性发作和大发作，还可以缓解如三叉神经痛或舌咽神经痛大发作，还可以缓解如三叉神经痛或舌咽神经痛大发作，还可以缓解如三叉神经痛或舌咽神经痛大发作，还可以缓解如三叉神经痛或舌咽神经痛3 3、代谢、代谢10,11-10,11-10,11-10,11-位环氧化位环氧化位环氧化位环氧化环氧卡马西平环氧卡马西平（抗癫痫作用）（抗癫痫作用）脱酰胺的反应脱酰胺的反应脱酰胺的反应脱酰胺的反应40现在学习的是第40页，共117页4 4、结构改造、结构改造1010位引入羰基位引入羰基Oxcarbazepine，奥卡西平，奥卡西平脲10适应症：可用于局限性及全适应症：可用于局限性及全身性癫痫发作。其作用可阻身性癫痫发作。其作用可阻止病灶放电的散布。本品可止病灶放电的散布。本品可单独应用或与其他抗癫痫药单独应用或与其他抗癫痫药合用于治疗局限性及全身性合用于治疗局限性及全身性癫痫发作。癫痫发作。不良反应：用药开始时可能不良反应：用药开始时可能出现轻度的不良反应，如乏出现轻度的不良反应，如乏力、头晕、头痛等，继续用力、头晕、头痛等，继续用药后这些不良反应可消失。药后这些不良反应可消失。偶见胃肠功能障碍、皮肤潮偶见胃肠功能障碍、皮肤潮红、血细胞计数下降等不良红、血细胞计数下降等不良反应。反应。41现在学习的是第41页，共117页三、三、抑制性神经递质抑制性神经递质g-g-氨基丁酸（氨基丁酸（GABAGABA）类似物）类似物氨己烯酸氨己烯酸加巴喷丁加巴喷丁卤加比卤加比药理作用药理作用 ：本品具有抗癫痫作用，其作用机制为不可逆地：本品具有抗癫痫作用，其作用机制为不可逆地抑制抑制GABAGABA氨基转移酶氨基转移酶(GABA-T)(GABA-T)，提高脑内，提高脑内GABAGABA浓度而发挥浓度而发挥作用。临床研究结果表明，氨己烯酸为治疗严重癫痫患儿作用。临床研究结果表明，氨己烯酸为治疗严重癫痫患儿有效而安全的一种抗癫痫药，并对智力障碍的癫痫患者亦有效而安全的一种抗癫痫药，并对智力障碍的癫痫患者亦有效。有效。现在学习的是第42页，共117页四、脂肪酸类四、脂肪酸类丙戊酸、丙戊酸钠丙戊酸、丙戊酸钠丙戊酸、丙戊酸钠丙戊酸、丙戊酸钠【药理毒理】【药理毒理】本品为抗癫痫药。其作用机理尚未完全阐明。实验见本品能增加本品为抗癫痫药。其作用机理尚未完全阐明。实验见本品能增加GABAGABA的合的合成和减少成和减少GABAGABA的降解，从而升高抑制性神经递质的降解，从而升高抑制性神经递质g-g-氨基丁酸（氨基丁酸（GABAGABA）的浓度，）的浓度，降低神经元的兴奋性而抑制发作。在电生理实验中见本品可产生与苯妥英相似降低神经元的兴奋性而抑制发作。在电生理实验中见本品可产生与苯妥英相似的抑制的抑制Na+Na+通道的作用。对肝脏有损害。通道的作用。对肝脏有损害。【功能与主治】【功能与主治】本药为原发性大发作和失神小发作的首选药，对部分性发作（简单部分性和复杂部本药为原发性大发作和失神小发作的首选药，对部分性发作（简单部分性和复杂部分性及部分性发作继发大发作疗效不佳。对婴儿良性肌阵挛癫痫、婴儿痉挛有一定分性及部分性发作继发大发作疗效不佳。对婴儿良性肌阵挛癫痫、婴儿痉挛有一定疗效，对肌阵挛性失神发作需加用乙琥胺或其他抗癫痫药才有效。对难治性癫痫可疗效，对肌阵挛性失神发作需加用乙琥胺或其他抗癫痫药才有效。对难治性癫痫可以试用。本药除用于抗癫痫外，还可用于治疗热性惊厥、运动障碍、舞蹈症、卟啉以试用。本药除用于抗癫痫外，还可用于治疗热性惊厥、运动障碍、舞蹈症、卟啉症、精神分裂症、带状疱疹引发的疼痛、症、精神分裂症、带状疱疹引发的疼痛、肾上腺肾上腺功能紊乱，以及预防酒精戒断综合功能紊乱，以及预防酒精戒断综合征。征。43现在学习的是第43页，共117页精神病(psychosis)指严重的心理障碍，患者的认识、情感、意志、动作行为等心理活动均可出现持久的明显的异常；不能正常的学习、工作、生活、；动作行为难以被一般人理解，显得古怪、与众不同；在病态心理的支配下，有自杀或攻击、伤害他人的动作行为；有程度不等的自制力缺陷，患者往往对自己的精神症状丧失判断力，认为自己的心理与行为是正常的，拒绝治疗。精神病多在青壮年时期发病，有的间歇发作，有的持续进展，并且逐渐趋于慢性化，复发率高、致残率高，如不积极治疗，可出现精神衰退和人格改变，不能适应社会生活，难以完成对家庭和社会应担负的责任。但是，如果早期发现、及时治疗，患者也可以完全痊愈疾病，正常地生活、学习与工作。精神病44现在学习的是第44页，共117页第三节第三节 抗精神失常药抗精神失常药(Antipsychotic drugs)(Antipsychotic drugs)1 1、病因、病因脑内多巴胺脑内多巴胺(DA)(DA)过量过量2 2、作用机制、作用机制 降低中枢神经多巴胺的活性，降低中枢神经多巴胺的活性，降低中枢神经多巴胺的活性，降低中枢神经多巴胺的活性，本类药物属作用强大本类药物属作用强大的多巴胺受体阻滞剂的多巴胺受体阻滞剂45现在学习的是第45页，共117页吩噻嗪吩噻嗪硫杂蒽（硫杂蒽（噻吨噻吨噻吨噻吨）类）类二苯氮卓类二苯氮卓类二苯氮卓类二苯氮卓类三环类抗精神病药三环类抗精神病药丁酰苯类丁酰苯类3 3、种类、种类；抗精神失常药包括抗精神病药、抗抑郁药及；抗精神失常药包括抗精神病药、抗抑郁药及抗焦虑药等。按结构可分为抗焦虑药等。按结构可分为 46现在学习的是第46页，共117页抗组胺药异丙嗪抗组胺药异丙嗪氯丙嗪氯丙嗪一、吩噻嗪类一、吩噻嗪类47现在学习的是第47页，共117页2-氯-N,N-二甲基-10H-吩噻嗪-10-丙胺 1 13 34 46 67 78 89 9氯丙嗪（冬眠灵）氯丙嗪（冬眠灵）（一）结构（一）结构48现在学习的是第48页，共117页（二）性质（二）性质1 1、溶解性、溶解性易溶于水、乙醇或氯仿，不溶于乙醚和苯易溶于水、乙醇或氯仿，不溶于乙醚和苯2 2、水溶液显酸性反应，、水溶液显酸性反应，5 5水溶液的水溶液的pHpH值为值为4-54-53 3、易氧化，在日光下发生光化毒反应易氧化，在日光下发生光化毒反应4 4、与硝酸显红色，、与硝酸显红色，与与FeClFeCl3 3显稳定红色显稳定红色 吩噻嗪化合物的共性吩噻嗪化合物的共性49现在学习的是第49页，共117页深红色深红色50现在学习的是第50页，共117页（三）用途（三）用途 有强的安定作用，主要用于治疗以兴奋症为主的有强的安定作用，主要用于治疗以兴奋症为主的精神病如精神分裂症和狂躁症，亦用于镇吐、强化精神病如精神分裂症和狂躁症，亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等。副作用较大麻醉及人工冬眠等。副作用较大（四）代谢（四）代谢1 1 1 1、硫原子氧化为亚砜、硫原子氧化为亚砜、硫原子氧化为亚砜、硫原子氧化为亚砜2 2、苯核羟基化、苯核羟基化3 3 3 3、N N N N-去甲基和侧链的氧化去甲基和侧链的氧化去甲基和侧链的氧化去甲基和侧链的氧化51现在学习的是第51页，共117页52现在学习的是第52页，共117页53现在学习的是第53页，共117页代代 谢（总结）谢（总结）1 1、5 5位位S S氧化与再氧化氧化与再氧化2 2、1010位位N N脱侧链脱侧链3 3、3 3位氧化位氧化 羟基化羟基化 甲氧基化甲氧基化 磺化磺化4 4、侧链、侧链N N脱甲基（脱甲基（1 1个，两个）个，两个）5 5、侧链、侧链N N羟基化羟基化6 6、侧链脱、侧链脱N N氧化成酸氧化成酸54现在学习的是第54页，共117页（五）制备（五）制备55现在学习的是第55页，共117页2 2、氮原子、氮原子(10(10位位)与侧链碱性氨基之间的碳链以相与侧链碱性氨基之间的碳链以相 隔三个碳原子为宜隔三个碳原子为宜3 3、侧链末端的碱氨基可以是叔胺、二甲氨基，、侧链末端的碱氨基可以是叔胺、二甲氨基，侧链侧链 上的氮也可以上的氮也可以上的氮也可以上的氮也可以哌啶基或哌嗪哌啶基或哌嗪环取代，再引入羟乙环取代，再引入羟乙环取代，再引入羟乙环取代，再引入羟乙 基保证合适的油水分配系数基保证合适的油水分配系数（六）构效关系与结构改造（六）构效关系与结构改造1 1、2 2位取代以电负性越强越好。其中位取代以电负性越强越好。其中CF3C1COCH3H56现在学习的是第56页，共117页4 4、侧链上含有伯醇基的酯类的吩噻嗪药物药效、侧链上含有伯醇基的酯类的吩噻嗪药物药效 维持时间延长（如氟奋乃静庚酸酯）维持时间延长（如氟奋乃静庚酸酯）奋乃静奋乃静氟奋乃静氟奋乃静57现在学习的是第57页，共117页5 5、乙撑基置换、乙撑基置换5 5位硫原子，得一类新的抗精神位硫原子，得一类新的抗精神 失常药（丙咪嗪）失常药（丙咪嗪）58现在学习的是第58页，共117页二、硫杂蒽二、硫杂蒽类（类（噻吨类）噻吨类）氯普噻吨（泰尔登氯普噻吨（泰尔登,Chlorpothixene,Chlorpothixene）通过双键与侧链相连通过双键与侧链相连N N N N10101010更改为碳原子更改为碳原子更改为碳原子更改为碳原子(ciscisciscis-)-)-)-)的活性为的活性为的活性为的活性为(transtranstranstrans-)-)-)-)的的的的7 7 7 7倍倍倍倍59现在学习的是第59页，共117页三、二苯氮卓类三、二苯氮卓类氯氮平（氯氮平（clozapineclozapine）和奥氮平（）和奥氮平（olanzapineolanzapine）19661966，广谱，广谱60现在学习的是第60页，共117页氯氮平本品系二苯二氮杂卓类抗精神病药。对脑内本品系二苯二氮杂卓类抗精神病药。对脑内5-5-羟色胺（羟色胺（5-HT2A5-HT2A）受体和多巴胺（）受体和多巴胺（DA1DA1）受体）受体的阻滞作用较强，对多巴胺（的阻滞作用较强，对多巴胺（DA4DA4）受体的也）受体的也有阻滞作用，对多巴胺（有阻滞作用，对多巴胺（DA2DA2）受体的阻滞作）受体的阻滞作用较弱，此外还有抗胆碱（用较弱，此外还有抗胆碱（M1M1），抗组胺），抗组胺（H1H1）及抗）及抗?-?-肾上腺素受体作用，极少见锥体肾上腺素受体作用，极少见锥体外系反应，一般不引起血中泌乳素增高。能直外系反应，一般不引起血中泌乳素增高。能直接抑制脑干网状结构上行激活系统，具有强大接抑制脑干网状结构上行激活系统，具有强大镇静催眠作用。镇静催眠作用。本品不仅对精神病阳性症状有效，对阴性症状也有一定效果。适用于急性与慢性精神分裂本品不仅对精神病阳性症状有效，对阴性症状也有一定效果。适用于急性与慢性精神分裂症的各个亚型，对幻觉妄想型、青春型效果好。也可以减轻与精神分裂症有关的情感症状症的各个亚型，对幻觉妄想型、青春型效果好。也可以减轻与精神分裂症有关的情感症状（如：抑郁、负罪感、焦虑）。对一些用传统抗精神病药治疗无效或疗效不好的病人，改（如：抑郁、负罪感、焦虑）。对一些用传统抗精神病药治疗无效或疗效不好的病人，改用本品可能有效。本品也用于治疗躁狂症或其他精神病性障碍的兴奋躁动和幻觉妄想。因用本品可能有效。本品也用于治疗躁狂症或其他精神病性障碍的兴奋躁动和幻觉妄想。因导致粒细胞减少症，一般不宜作为首选药。导致粒细胞减少症，一般不宜作为首选药。现在学习的是第61页，共117页（一）氯氮平的代谢（一）氯氮平的代谢哌嗪环的哌嗪环的 N N氧化氧化氯取代基羟基化氯取代基羟基化氯取代基硫醚化氯取代基硫醚化哌嗪环的哌嗪环的 N N脱甲基脱甲基毒性毒性 62现在学习的是第62页，共117页噻唑近年上市的新药近年上市的新药近年上市的新药近年上市的新药63现在学习的是第63页，共117页药理：奥氮平是一种抗精神病药，对多种受体系统具有药理作用。动物试验表明，奥氮平药理：奥氮平是一种抗精神病药，对多种受体系统具有药理作用。动物试验表明，奥氮平对对5-HT5-HT、多巴胺、多巴胺D D、-肾上腺素、组胺肾上腺素、组胺H H等多种受体有亲和力。动物行为研究表明，奥氮平等多种受体有亲和力。动物行为研究表明，奥氮平具有具有5-HT5-HT、多巴胺和胆碱能拮抗作用，与其受体结合情况相符。奥氮平的体外和体内、多巴胺和胆碱能拮抗作用，与其受体结合情况相符。奥氮平的体外和体内5-HT25-HT2受体亲和力大于其与多巴胺受体亲和力大于其与多巴胺D2D2受体的亲和力。电生理研究表明，奥氮平选择性地减少间脑受体的亲和力。电生理研究表明，奥氮平选择性地减少间脑边缘系统（边缘系统（A10A10）多巴胺能神经元的放电，而对纹状体（）多巴胺能神经元的放电，而对纹状体（A9A9）的运动功能通路影响很小。奥）的运动功能通路影响很小。奥氮平在低于产生僵住反应的剂量水平时能减少条件性回避反应。与其它抗精神病药不同，氮平在低于产生僵住反应的剂量水平时能减少条件性回避反应。与其它抗精神病药不同，奥氮平在抗焦虑测试中能增加反应。对照临床试验结果表明，奥氮平能显著改善阴性及阳奥氮平在抗焦虑测试中能增加反应。对照临床试验结果表明，奥氮平能显著改善阴性及阳性症状。性症状。适用于适用于精神分裂症精神分裂症和其它有严重阳性症状（例如：妄想、幻觉、思维障碍、敌意和和其它有严重阳性症状（例如：妄想、幻觉、思维障碍、敌意和猜疑）和猜疑）和/或阴性症状（例如：情感淡漠、情感和社会活动退缩、言语贫乏）的精或阴性症状（例如：情感淡漠、情感和社会活动退缩、言语贫乏）的精神病的急性期和维持治疗。奥氮平亦可缓解精神分裂症及相关疾病常见的继发性情神病的急性期和维持治疗。奥氮平亦可缓解精神分裂症及相关疾病常见的继发性情感症状，对于取得初步疗效、需要继续治疗的患者，奥氮平可有效维持其临床症状感症状，对于取得初步疗效、需要继续治疗的患者，奥氮平可有效维持其临床症状的缓解。的缓解。64现在学习的是第64页，共117页四、丁酰苯类四、丁酰苯类65现在学习的是第65页，共117页（一）代谢（一）代谢酮基的酮基的酮基的酮基的 还原反应还原反应还原反应还原反应氧化性氧化性氧化性氧化性N-N-N-N-脱烷基脱烷基脱烷基脱烷基66现在学习的是第66页，共117页（二）制备（二）制备67现在学习的是第67页，共117页（三）构效关系（三）构效关系氟原子取代，作用最强氟原子取代，作用最强酮基酮基被其电子等排体被其电子等排体被其电子等排体被其电子等排体取代，作用减弱取代，作用减弱取代，作用减弱取代，作用减弱三个碳原子最好三个碳原子最好氮氮原原子子对对位位应应有有取取代代基基六元环碱基活性最好六元环碱基活性最好68现在学习的是第68页，共117页（四）结构改造（四）结构改造多巴胺受体阻滞剂，也是钙离子通道的多巴胺受体阻滞剂，也是钙离子通道的 拮抗剂，作用时间长而广谱拮抗剂，作用时间长而广谱拮抗剂，作用时间长而广谱拮抗剂，作用时间长而广谱五氟利多（五氟利多（PenfluridolPenfluridol）1 1、二苯丁基哌啶类、二苯丁基哌啶类69现在学习的是第69页，共117页2 2、苯酰胺类药物、苯酰胺类药物舒必利舒