药物合成反应酰化反应课件.pptx
第1页，此课件共87页哦v1 1 定定义义：有有机机物物分分子子中中 O O、N N、C C、S S等等原原子子上上导入酰基的反应导入酰基的反应v2 2 分类：分类：v根根据据接接受受酰酰基基原原子子的的不不同同可可分分为为：氧氧酰酰化化、氮氮酰化、碳酰化等酰化、碳酰化等v3 3 意义：意义：药物本身有酰基；合成手段药物本身有酰基；合成手段 第一节第一节 概述概述第2页，此课件共87页哦常用的酰化试剂常用的酰化试剂第3页，此课件共87页哦酰化机理酰化机理v酰化机理：酰化机理：加成加成-消除机理消除机理v vL:L:加成阶段反应是否易于进行决定于羰基的活性；加成阶段反应是否易于进行决定于羰基的活性；v若若L L的电子效应是吸电子的，不仅有利于亲核试剂的电子效应是吸电子的，不仅有利于亲核试剂v的进攻，而且使中间体稳定；若是给电子的则相反。的进攻，而且使中间体稳定；若是给电子的则相反。v v 诱导效应：诱导效应：v 共轭效应：共轭效应：第4页，此课件共87页哦v在消除阶段在消除阶段v v 反反应应是是否否易易于于进进行行主主要要取取决决于于L L的的离离去去倾倾向向。L L-碱碱性性越越强强，越越不不容容易易离离去去，CICI-是是很很弱弱的的碱碱，-OCOROCOR的的碱碱性性较较强强些些，OHOH-、OROR-是是相相当当强强的的碱碱，NHNH2 2-是是更更强强的的碱碱。RCOCIRCOCI(RCO)(RCO)2 2O ORCOOH RCOOH、RCOOR RCOOR RCONHRCONH2 2 RCONRRCONR2 2 vR:R:R R带带吸吸电电子子基基团团 利利于于进进行行反反应应；R R带带给给电电子子不不利利于于反应反应v R R的的体体积积若若庞庞大大，则则亲亲核核试试剂剂对对羰羰基基的的进进攻攻有有位位阻阻，不不利利于于反应进行。反应进行。第5页，此课件共87页哦v酸碱催化酸碱催化v 碱催化作用是可以使较弱的亲核试剂H-Nu转化成亲核性较强的亲核试剂Nu-，从而加速反应。v 酸催化的作用是它可以使羰基质子化，转化成羰基碳上带有更大正电性、更容易受亲核试剂进攻的基团，从而加速反应进行。v例：例：第6页，此课件共87页哦第二节第二节 氧原子的酰化反应氧原子的酰化反应1.1.是一类形成羧酸酯的反应是一类形成羧酸酯的反应2.2.是羧酸的酯化反应是羧酸的酯化反应3.3.是羧酸衍生物的醇解反应是羧酸衍生物的醇解反应一、一、醇氧原子的酰化醇氧原子的酰化第7页，此课件共87页哦1)1)羧酸为酰化剂羧酸为酰化剂v提高收率提高收率:v(1)(1)增加反应物浓度增加反应物浓度v(2)(2)不断蒸出反应产物之一不断蒸出反应产物之一 v(3)(3)添加脱水剂或分子筛除水（无水添加脱水剂或分子筛除水（无水 CuSOCuSO4 4，无无水水AlAl2 2(SO(SO4 4)3 3，(CF(CF3 3CO)CO)2 2O O，DCCDCC）v加快反应速率加快反应速率:v(1)(1)提高温度提高温度v(2)(2)催化剂催化剂(降低活化能降低活化能)（1)1)羧酸为酰化剂羧酸为酰化剂第8页，此课件共87页哦vA.A.醇的结构对酰化反应的影响醇的结构对酰化反应的影响v立体影响因素使得反应活性下降立体影响因素使得反应活性下降:v伯醇仲醇叔醇伯醇仲醇叔醇vB.B.催化剂对酰化反应的影响催化剂对酰化反应的影响v(1)(1)质子酸催化法质子酸催化法:浓硫酸浓硫酸,氯化氢气体氯化氢气体,磺酸等磺酸等第9页，此课件共87页哦v(2)(2)LewisLewis酸催化法酸催化法:(:(AlClAlCl3 3,SnCl,SnCl4 4,FeCl,FeCl3 3,等等)v(3)(3)酸性树脂酸性树脂(Vesley)Vesley)催化法催化法:v 采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙法采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙法第10页，此课件共87页哦应用实例：应用实例：第11页，此课件共87页哦(4)(4)DCC DCC 二环己基碳二亚胺及其类似物二环己基碳二亚胺及其类似物第12页，此课件共87页哦第13页，此课件共87页哦（5 5）偶氮二羧酸二乙酯法）偶氮二羧酸二乙酯法 (DEAD)(DEAD)（活化醇制备羧酸酯）（活化醇制备羧酸酯）第14页，此课件共87页哦例：镇痛药盐酸呱替啶的合成例：镇痛药盐酸呱替啶的合成例：局部麻醉药盐酸普鲁卡因的合成例：局部麻醉药盐酸普鲁卡因的合成第15页，此课件共87页哦（2)2)羧酸酯为酰化剂羧酸酯为酰化剂酸催化机理：酸催化机理：碱催化机理：碱催化机理：第16页，此课件共87页哦酯交换完成某些特殊的合成酯交换完成某些特殊的合成酯交换完成某些特殊的合成酯交换完成某些特殊的合成第17页，此课件共87页哦例：局麻药丁卡因例：局麻药丁卡因第18页，此课件共87页哦例：抗胆碱药溴美喷酯（宁胃适）的合成例：抗胆碱药溴美喷酯（宁胃适）的合成 第19页，此课件共87页哦例：抗胆碱药格隆溴胺（胃长宁）的合成例：抗胆碱药格隆溴胺（胃长宁）的合成第20页，此课件共87页哦活性酯的应用活性酯的应用 羧酸硫醇酯羧酸硫醇酯第21页，此课件共87页哦羧酸吡啶酯羧酸吡啶酯第22页，此课件共87页哦羧酸三硝基苯酯羧酸三硝基苯酯第23页，此课件共87页哦羧酸异丙酯（适用于立体障碍大的羧酸）羧酸异丙酯（适用于立体障碍大的羧酸）第24页，此课件共87页哦（3 3）酸酐为酰化剂）酸酐为酰化剂 H H+催化催化第25页，此课件共87页哦 LewisLewis酸催化酸催化 碱催化碱催化:无机碱：（Na2CO3、NaHCO3、NaOH),有机碱：吡啶，Et3N(去酸剂)第26页，此课件共87页哦混合酸酐的应用混合酸酐的应用 羧酸-三氟乙酸混合酸酐（适用于立体位组较大的羧酸的酯化）第27页，此课件共87页哦应用举例：应用举例：第28页，此课件共87页哦羧酸羧酸-磺酸混合酸酐磺酸混合酸酐 羧酸羧酸-取代苯甲酸混合酸酐取代苯甲酸混合酸酐第29页，此课件共87页哦第30页，此课件共87页哦例：镇痛药阿法罗定（安那度尔）的合成例：镇痛药阿法罗定（安那度尔）的合成第31页，此课件共87页哦（4 4）酰氯为酰化剂）酰氯为酰化剂(酸酐、酰氯均适于位阻较大的醇)LewisLewis酸催化：酸催化：碱催化：碱催化：第32页，此课件共87页哦应用举例：第33页，此课件共87页哦（5)5)酰胺为酰化剂酰胺为酰化剂(活性酰胺活性酰胺)第34页，此课件共87页哦（6)6)乙烯酮为酰化剂乙烯酮为酰化剂(乙酰化乙酰化)对于某些难以酰化的叔羟基对于某些难以酰化的叔羟基,酚羟基以及位阻较大的羟基采用本法。酚羟基以及位阻较大的羟基采用本法。制备方法：制备方法：第35页，此课件共87页哦第36页，此课件共87页哦第37页，此课件共87页哦二、二、酚氧原子酰化酚氧原子酰化用强酰化剂用强酰化剂:酰氯、酸酐、活性酯酰氯、酸酐、活性酯第38页，此课件共87页哦应用举例：应用举例：第39页，此课件共87页哦应用举例：应用举例：第40页，此课件共87页哦第三节第三节 氮原子上的酰化反应氮原子上的酰化反应一、一、脂肪氨脂肪氨-N N酰化酰化比羧酸的反应更容易，应用更广。比羧酸的反应更容易，应用更广。第41页，此课件共87页哦第42页，此课件共87页哦第43页，此课件共87页哦应用举例：应用举例：第44页，此课件共87页哦应用举例：应用举例：第45页，此课件共87页哦3 3 酸酐为酰化剂酸酐为酰化剂第46页，此课件共87页哦如用环状酸酐酰化时，在低温下常生成单酰化产物，高温加热则可得双酰化亚胺。第47页，此课件共87页哦4 4 酰氯为酰化剂酰氯为酰化剂第48页，此课件共87页哦二、芳胺二、芳胺N-N-酰化酰化第49页，此课件共87页哦第50页，此课件共87页哦药物菲那西汀的一种合成路线如下：药物菲那西汀的一种合成路线如下：第51页，此课件共87页哦第三节第三节 碳原子上的酰化反应碳原子上的酰化反应一一、芳烃的芳烃的C-C-酰化酰化 1.Friedel-Crafts 在在芳芳香香环环上上引引入入酰酰基基主主要要方方法法有有：在在LewisLewis酸酸催催化化下下直直接接对对芳芳环环酰酰化化的的Friedel-CraftsFriedel-Crafts；以以及及通通过过正正碳碳离离子子活活化化的的正正碳碳离离子子中中间间体体间间接接对对芳芳环环酰酰化化的的HoeschHoesch、Vilsmeier-HaaucVilsmeier-Haauc、GattermannGattermann、Reimer-Reimer-TiemannTiemann反应。反应。第52页，此课件共87页哦1.Friedel-Crafts(F-C)傅傅-克酰化反应克酰化反应第53页，此课件共87页哦F-CF-C反应的影响因素：反应的影响因素：酰化剂的影响：酰化剂的影响：酰卤酸酐羧酸、酯第54页，此课件共87页哦第55页，此课件共87页哦第56页，此课件共87页哦 被酰化物的影响被酰化物的影响（电效应，立体效应）（电效应，立体效应）邻对位定位基对反应有利（给电子基团）邻对位定位基对反应有利（给电子基团）有吸电子基（有吸电子基（-NONO2 2.-CN,-CF.-CN,-CF3 3等）不发生反应等）不发生反应有有-NHNH2 2基要事先保护基要事先保护,因为因为,其可使催化剂失去活性，变为其可使催化剂失去活性，变为 再反应。再反应。导入一个酰基后，使芳环钝化，一般不再进行傅导入一个酰基后，使芳环钝化，一般不再进行傅-克反应克反应芳杂环芳杂环 立体效应立体效应第57页，此课件共87页哦 F-C F-C反应常用催化剂有：反应常用催化剂有：BFBF3 3,AlCl,AlCl3 3,SnCl,SnCl4 4,ZnCl,ZnCl2 2等等LewisLewis酸以及酸以及HF,HCl,HHF,HCl,H2 2SOSO4 4,H,H3 3BOBO3 3,HClO,HClO4 4,CF,CF3 3COOH,COOH,甲烷磺酸，三氟甲磺酸甲烷磺酸，三氟甲磺酸等。近年来，开发出一系列三氟甲磺酸盐催化剂。等。近年来，开发出一系列三氟甲磺酸盐催化剂。催化剂的影响催化剂的影响第58页，此课件共87页哦 溶剂的影响溶剂的影响溶剂对反应影响也很大，常用溶剂有：二硫化碳溶剂对反应影响也很大，常用溶剂有：二硫化碳硝基苯，石油醚，四氯化碳，四氯乙烷，二氯乙硝基苯，石油醚，四氯化碳，四氯乙烷，二氯乙烷，四氢呋喃，二氧六环等烷，四氢呋喃，二氧六环等CCl4,CS2，惰性溶剂最好选用。第59页，此课件共87页哦 酚或酚醚在氯化氢和氯化锌等酚或酚醚在氯化氢和氯化锌等LewisLewis酸的存在下，酸的存在下，与腈作用，随后进行水解，得到酰基酚或酰基酚醚：与腈作用，随后进行水解，得到酰基酚或酰基酚醚：2.Hoesch 2.Hoesch 反应反应（间接酰化（间接酰化)第60页，此课件共87页哦Hoesch Hoesch 反应实例：反应实例：Hoesch Hoesch 反应机理反应机理第61页，此课件共87页哦影响因素：影响因素：要求电子云密度高，即苯环上一定要有要求电子云密度高，即苯环上一定要有2 2个供电子基（一元酚不反应）。个供电子基（一元酚不反应）。第62页，此课件共87页哦3.Gattermann3.Gattermann反应反应(HoeschHoesch反应的特例反应的特例)芳香化合物在三氯化铝或二氯化锌存在下与芳香化合物在三氯化铝或二氯化锌存在下与HCNHCN和和HClHCl作用作用所发生的芳环氢被甲酰基取代的反应。最终产物为苯甲醛（适用所发生的芳环氢被甲酰基取代的反应。最终产物为苯甲醛（适用于酚类及酚醚类芳烃）。该反应与于酚类及酚醚类芳烃）。该反应与Gattermann-KochGattermann-Koch反应不同的反应不同的是，可用于酚或酚醚，也可用于吡咯、吲哚等杂环化合物，但是，可用于酚或酚醚，也可用于吡咯、吲哚等杂环化合物，但不适用于芳胺。活化的芳环可以在较缓和的条件下反应。有些不适用于芳胺。活化的芳环可以在较缓和的条件下反应。有些甚至可以不要催化剂。芳烃则一般需要较剧烈的条件。反应的甚至可以不要催化剂。芳烃则一般需要较剧烈的条件。反应的中间产物中间产物(ArCH=NHHCl)ArCH=NHHCl)通常不经分离而直接加水使之转化成醛，收率一般较好。通常不经分离而直接加水使之转化成醛，收率一般较好。第63页，此课件共87页哦第64页，此课件共87页哦4.Vilsmeier 反应反应 芳烃、活泼烯烃化合物用二取代甲酰胺及三氯氧磷处理芳烃、活泼烯烃化合物用二取代甲酰胺及三氯氧磷处理得到醛类：这是目前在芳环上引入甲酰基的常用方法。得到醛类：这是目前在芳环上引入甲酰基的常用方法。N,N-N,N-二甲基甲酰胺、二甲基甲酰胺、N-N-甲基甲基,N-,N-苯基甲酰胺是常用的甲酰化试剂。苯基甲酰胺是常用的甲酰化试剂。第65页，此课件共87页哦机理：机理：第66页，此课件共87页哦实例：实例：第67页，此课件共87页哦5 Reimer-Tiemann反应反应 芳香族化合物在碱溶液中与氯仿作用，也能发芳香族化合物在碱溶液中与氯仿作用，也能发生芳环氢被甲酰基取代的反应，叫做生芳环氢被甲酰基取代的反应，叫做Reimer-Reimer-TiemannTiemann反应。反应。第68页，此课件共87页哦实例：实例：第69页，此课件共87页哦第四节第四节 碳原子上的酰化反应碳原子上的酰化反应一、脂一、脂 肪肪 族族 碳碳第70页，此课件共87页哦二、烯烃的二、烯烃的C-C-酰化酰化第71页，此课件共87页哦第72页，此课件共87页哦第73页，此课件共87页哦三 羰基位C-酰化 1.1.活性亚甲基化合物的活性亚甲基化合物的C-C-酰化酰化第74页，此课件共87页哦第75页，此课件共87页哦例：制备例：制备第76页，此课件共87页哦2.2.酮及羧酸衍生物的酮及羧酸衍生物的-C-C酰化酰化 （1）a Claisen反应反应第77页，此课件共87页哦2 2 酮及羧酸衍生物的酮及羧酸衍生物的-C-C酰化酰化第78页，此课件共87页哦影响因素：影响因素：第79页，此课件共87页哦（3)3)酯的结构的影响酯的结构的影响不同酯之间的交叉缩合，产物复杂，只有两种不同酯之间的交叉缩合，产物复杂，只有两种酯之间一个不含酯之间一个不含-H,H,交叉酯缩合才有意义。交叉酯缩合才有意义。常用的不含常用的不含-H H的酯是：的酯是：HCOOCHCOOC2 2H H5 5、(COOC(COOC2 2H H5 5)2 2、CO(OC CO(OC2 2H H5 5)2 2ArCOOCArCOOC2 2H H5 5第80页，此课件共87页哦应用举例：应用举例：第81页，此课件共87页哦例：苯基丙二酸二乙酯（苯巴比妥中间体）的合成例：苯基丙二酸二乙酯（苯巴比妥中间体）的合成第82页，此课件共87页哦（1）DieckmannDieckmann反应（分子内的反应（分子内的ClaisenClaisen反应）反应）第83页，此课件共87页哦（2 2）酯与有酯与有-C-C位氢的酮、腈的酰化位氢的酮、腈的酰化第84页，此课件共87页哦第85页，此课件共87页哦第86页，此课件共87页哦三三 羰基羰基位位C-C-酰化酰化 3 3 烯胺的烯胺的C-C-酰化酰化烯胺的生成：烯胺的生成：第87页，此课件共87页哦
