药物相互作用与配伍禁忌课件.ppt

药物相互作用与配伍禁忌第1页，此课件共148页哦主要内容主要内容一、序论二、药代动力学药物的相互作用体内作用三、药效学方面的相互作用体内作用四、药剂学方面的相互作用体外配伍五、药物相互作用引起的严重不良反应及预防第2页，此课件共148页哦2022/9/303要求要求第3页，此课件共148页哦 一、序论一、序论第4页，此课件共148页哦药物相互作用（drug interactions）广义：广义：是指某一种药物的作用由于其他药物或化学物质的存在是指某一种药物的作用由于其他药物或化学物质的存在而受到干扰，使该药的疗效发生变化或产生不良反应。而受到干扰，使该药的疗效发生变化或产生不良反应。1 药物相互作用的定义药物相互作用的定义一一 序论序论狭义：狭义：两种或两种以上的药物在体内共存时产生的不良影响，包两种或两种以上的药物在体内共存时产生的不良影响，包括药效降低和毒性增加。括药效降低和毒性增加。第5页，此课件共148页哦药物药物、食物、饮料、烟酒、试剂。食物、饮料、烟酒、试剂。一般发生在一般发生在体内体内;少数在体外发生（药剂学）少数在体外发生（药剂学）。可能有益；可能可能有益；可能有害有害。失效失效毒性毒性第6页，此课件共148页哦药物相互作用范畴联合用药第7页，此课件共148页哦2.药物相互作用的结果药物相互作用的结果v药效增强或减弱v毒副作用增加或减轻v药物理化性质变化v出现始料不及的不良反应出现始料不及的不良反应v有利于临床治疗的相互作用v不利于临床治疗的相互作用v两者兼有的相互作用第8页，此课件共148页哦加强：疗效提高，毒性也可加大加强：疗效提高，毒性也可加大减弱：毒性减轻，疗效也可降低减弱：毒性减轻，疗效也可降低理想：疗效提高，同时毒性减轻理想：疗效提高，同时毒性减轻避免：毒性加大，而疗效降低避免：毒性加大，而疗效降低 药物相互作用的结果药物相互作用的结果：第9页，此课件共148页哦药物相互作用的形式范畴包括：同时或先后间隔使用各种给药途径第10页，此课件共148页哦体外相互作用体外相互作用物理化学性质物理化学性质ADME靶组织敏感性靶组织敏感性药动学药动学药效学药效学配伍变化配伍变化体内相互作用体内相互作用3.药物相互作用的研究对象药物相互作用的研究对象第11页，此课件共148页哦3.药物相互作用的研究对象药物相互作用的研究对象药物在体外和药物在体内的相互作用v药物在体外的相互作用药物在体外的相互作用属药剂学(Pharmaceutics)或药物化学(Medicinalchemistry)的研究范畴v药物在药物在体内体内的相互作用的相互作用属临床药理学(Clinicalpharmacology)和临床药学(Clinicalpharmacy)的研究范畴第12页，此课件共148页哦v体内的药物相互作用远比体外隐蔽；v间隔较长时间用药引起的相互作用，更易被人忽略；v盲目杂乱地并用药物越多，不良反应的几率越高；v病人自行添用自行添用药物或同时接受几位互不同时接受几位互不联系的医生的治疗联系的医生的治疗，不良反应发生的机会增加4 4.体内药物相互作用的特点体内药物相互作用的特点第13页，此课件共148页哦2.药代动力学药代动力学药物的相互作用药物的相互作用体体内相互作用内相互作用第14页，此课件共148页哦(一一)药物代谢动力学的相互作用药物代谢动力学的相互作用吸收吸收代谢代谢分布分布排泄排泄第15页，此课件共148页哦16Pharmacokinetic interactionADME过程第16页，此课件共148页哦1 药物吸收的相互影响药物吸收的相互影响1)胃肠道pH值的影响2)螯合作用3)离子交换树脂的影响4)吸附作用5)药物间的化学反应6)胃肠运动的影响7)改变肠粘膜转运功能8)食物对药物吸收和影响第17页，此课件共148页哦1 1、影响药物吸收的相互作用、影响药物吸收的相互作用药物从用药部位进入血液循环的过程口服药物由胃肠道吸收是一个复杂过程，既取决于药物的理化特点理化特点，又取决于机机体的生理和生化因素体的生理和生化因素老年人胃酸缺乏第18页，此课件共148页哦(1)改变胃肠道改变胃肠道pH抗酸药、H2受体阻断药、质子泵抑制剂减少酮康唑、伊曲康唑的溶解进而影响这些药物在小肠的吸收应用抗酸药后，影响弱酸性药物的吸收第19页，此课件共148页哦(1)改变胃肠道改变胃肠道pH药物在胃肠道的吸收以简单扩散为主药物在胃肠道的吸收以简单扩散为主,解离度小，脂溶性大的药物易经消化道吸收解离度小，脂溶性大的药物易经消化道吸收。酸性药物在酸性环境，碱性药物在碱性酸性药物在酸性环境，碱性药物在碱性环境中解离部分少、脂溶性高，较易通过膜环境中解离部分少、脂溶性高，较易通过膜被吸收。反之被吸收。反之,则不易吸收。则不易吸收。吸收吸收吸收吸收第20页，此课件共148页哦IntestinesStomach弱酸性药物弱酸性药物pH弱碱性药物弱碱性药物HONH2乙酰水杨酸、香豆素、乙酰水杨酸、香豆素、巴比妥、黄酮巴比妥、黄酮 咖啡因、麻黄碱、大咖啡因、麻黄碱、大环内酯、氨茶碱环内酯、氨茶碱抑制胃酸胃液分抑制胃酸胃液分泌：抗胆碱药、泌：抗胆碱药、H H2 2受体阻滞剂受体阻滞剂pH抗酸药：抗酸药：碳酸氢钠、碳酸氢钠、碳酸镁、三氧化二铝碳酸镁、三氧化二铝back第21页，此课件共148页哦酮康唑：在酸性溶液中才能溶解吸收西米替丁影响酮康唑-生物利用度下降65%四环素：胃液中酸度高时，药物溶解完全，吸收较好第22页，此课件共148页哦抗酸药与阿司匹林抗酸药与阿司匹林(巴比妥类巴比妥类)同服同服,对后者的对后者的吸收有何影响吸收有何影响?服用酮康唑后服用酮康唑后,如服用抗酸药，抗胆碱药，如服用抗酸药，抗胆碱药，H2受体阻断药，质子泵抑制药等药受体阻断药，质子泵抑制药等药,应间隔应间隔2h,为什么为什么?问题问题（酮康唑在酸性环境下溶解度高）（酮康唑在酸性环境下溶解度高）第23页，此课件共148页哦抗酸药，抗胆碱药，抗酸药，抗胆碱药，H2受体阻断药，质受体阻断药，质子泵抑制药等，提高胃肠道子泵抑制药等，提高胃肠道PH值。值。第24页，此课件共148页哦第25页，此课件共148页哦(2)改变胃排空或肠蠕动速度改变胃排空或肠蠕动速度药代动力学药代动力学吗丁啉加速胃排空，使某些药物的吸收减少抗酸药、抗胆碱药和镇静催眠药可减慢胃排空，延迟药物的吸收第26页，此课件共148页哦27（2）胃排空或肠蠕动的影响改变胃排空或肠蠕动速度的药物能影响其他口服药的吸收。例如吗丁啉加速胃的排空，从而可使某些药物的吸收减少。例：抗胆碱药物（阿托品）可使胃排空延缓，使有些药物的峰浓度降低，达峰时间变慢；也可使肠蠕动减慢，消化液分泌减少，从而使其他药物如抗凝药吸收减少。第27页，此课件共148页哦当肠蠕动增强时药物很快到小肠起效快药物在小肠内停留时间短吸收不完全血浓当肠蠕动减慢时药物到达小肠时间长起效慢药物在小肠内停留时间长吸收完全血浓增加问题问题灭吐灵与灭吐灵与普鲁本辛对普鲁本辛对地高辛的影响？地高辛的影响？（地高辛在肠道溶解度小而慢）（地高辛在肠道溶解度小而慢）灭吐灵灭吐灵普鲁本辛普鲁本辛(溴丙胺太林）(2)改变胃排空或肠蠕动速度改变胃排空或肠蠕动速度第28页，此课件共148页哦影响影响胃肠蠕动和排空胃肠蠕动和排空的药物的药物延缓延缓_阿托品及其它抗胆碱药(普鲁本辛)_三环类抗抑郁药_吩噻嗪类抗精神病药_抗组胺药(H1拮抗剂)促进_胃动力药：胃复安(甲氧氯普胺)、多潘立酮多潘立酮吗丁林_泻药：大黄、番泻叶 普鲁本辛普鲁本辛(抗胆碱作用)+地高辛地高辛甲氧氯普胺甲氧氯普胺(D2拮抗剂，加强胃肠运动)+地高辛地高辛第29页，此课件共148页哦第30页，此课件共148页哦胃肠道内,金属离子金属离子（Ca2+、Fe2+、Mg2+、Zn2+、Al+,）可与药物形成不被吸收的络合物。四环素类，氟喹酮类四环素类，氟喹酮类钙盐：与四环素类形成难吸收的络合物钙盐：与四环素类形成难吸收的络合物硫糖铝：减少苯妥英钠、喹诺酮类、甲状腺素的吸收硫糖铝：减少苯妥英钠、喹诺酮类、甲状腺素的吸收氢氧化镁，三硅酸镁地高辛阴离子交换树脂阴离子交换树脂 考来烯胺阿司匹林，保泰松，洋地黄毒苷，地高辛，华法林，甲状腺素(3)药物互相结合后妨碍吸收药物互相结合后妨碍吸收药代动力学药代动力学第31页，此课件共148页哦 离子的作用：离子的作用：含多价阳离子药物含多价阳离子药物氟喹诺酮类氟喹诺酮类1 含含Ca2+、Mg2+、Al3+抗酸药物抗酸药物四环素类四环素类2 Fe2+制剂制剂3 补钙制品补钙制品4 Bi3+形成络合物或鳌合物形成络合物或鳌合物 临床应避免抗生素与该类药物同时服用，必须合用临床应避免抗生素与该类药物同时服用，必须合用时，服药时间应间隔小时时，服药时间应间隔小时第32页，此课件共148页哦第33页，此课件共148页哦(4)吸附作用吸附作用吸附：药用炭、活性炭 白陶土 蒙脱石散第34页，此课件共148页哦(5)肠道菌群改变肠道菌群改变药代动力学药代动力学 肠道内菌群可分解代谢某些药物广谱抗生素抑制菌群数量后，增加地高辛的吸收增加口服抗凝药的作用减少维生素K合成减少口服避孕药的肠肝循环第35页，此课件共148页哦36肠道菌群改变肠道菌群改变第36页，此课件共148页哦(6)胃肠道环境的改变胃肠道环境的改变 药物A损害肠道粘膜吸收机能受损药物BB药吸收减少例如结核治疗PAS使利福平吸收;环磷酰胺使-乙酰地高辛吸收.新霉素新霉素PASPAS柳氮磺胺吡啶柳氮磺胺吡啶环磷酰胺环磷酰胺长春新碱长春新碱长春碱长春碱博莱霉素博莱霉素丙卡巴肼丙卡巴肼第37页，此课件共148页哦一般情况下食物减少药物的吸收。如铁剂、钾盐一般情况下食物减少药物的吸收。如铁剂、钾盐 可因进食而吸收缓慢可因进食而吸收缓慢,但吸收总量不变。但吸收总量不变。如卡托普利、如卡托普利、利福平利福平进食情况下吸收增加进食情况下吸收增加,与早餐同服与早餐同服,其吸收明显高于空腹其吸收明显高于空腹服药。如安体舒通服药。如安体舒通饮食脂溶性成分：脂溶性药物迅速溶解饮食脂溶性成分：脂溶性药物迅速溶解,吸收增加吸收增加,血浆浓度血浆浓度增加。如：灰黄霉素增加。如：灰黄霉素(7)食物对药物吸收的影响食物对药物吸收的影响第38页，此课件共148页哦1.药物影响血流量而发生药物相互作用药物影响血流量而发生药物相互作用 改变肝血流量，经肝脏代谢的药物发生动力学改变。改变肝血流量，经肝脏代谢的药物发生动力学改变。2.影响药物影响药物血浆蛋白结合血浆蛋白结合率而发生药物相互作用率而发生药物相互作用药物液血游离型药物游离型药物结合型药物结合型药物2、影响药物分布的相互作用、影响药物分布的相互作用第39页，此课件共148页哦l 影响药物的分布影响药物的分布 结合型药物的特性结合型药物的特性：1 不呈现药理活性；不呈现药理活性；2 不能通过血脑屏障；不能通过血脑屏障；3 不被肝脏代谢灭活；不被肝脏代谢灭活；4 不被肾排泄不被肾排泄游离型药物血浆蛋白结合型药物第40页，此课件共148页哦41主要表现在药物与血浆蛋白结合的竞争主要表现在药物与血浆蛋白结合的竞争 第41页，此课件共148页哦靶位血浆受体游离药物A B 白蛋白白蛋白药物竞争蛋白结合部位药物竞争蛋白结合部位A 单独给甲药单独给甲药 B 甲药甲药+乙药乙药游离药物第42页，此课件共148页哦临床意义临床意义：当当D2具备以下特性时，具备以下特性时，1 分布容积小分布容积小2 量效曲线斜度大量效曲线斜度大3 起效快起效快产生结果：产生结果：D2游离型药物浓度增加，疗游离型药物浓度增加，疗效增强、同时毒性也可能增加效增强、同时毒性也可能增加第43页，此课件共148页哦(1)竞争蛋白结合部位多数药物不同程度与血浆蛋白可逆性结合，结合部位发生竞争性相互置换；置换后，游离型药物增多，排泄和生物转化作用增强；药物分布容积大小、t1/2长短、治疗窗狭窄与否，被置换后的临床意义?2、影响药物分布的相互作用、影响药物分布的相互作用第44页，此课件共148页哦竞争血浆蛋白结合竞争血浆蛋白结合几种药物同时共有相同的蛋白结合部位,其中一种药物能置换另一种药物,有时可使药物疗效起明显的变化。大剂量快速注射一些高血浆蛋白结合率的药物,可能使另一药物产生不良反应或出现明显的毒性症状。A置换BB血浆游离浓度B重新分布组织蓄积第45页，此课件共148页哦华法令+保泰松竞争同一血浆蛋白结合部位游离型华法令增至4%结合型华法令降至96%华法令结合型华法令98%因此：保泰松与华法令合用,须减低华法令量。否则：导致致命的出血并发症。游离型华法令2%例例1 1第46页，此课件共148页哦此时不应增加苯妥英剂量。此时不应增加苯妥英剂量。丙戊酸与苯妥英合用，使苯妥英的血浓度下降80%，但实际游离浓度增加。丙戊酸与苯妥英都是强结合剂。而苯妥英的Vd大。例例2 2第47页，此课件共148页哦引起核黄疸：血中的游离胆红素大量增加并进入大脑而引起核黄疸。新生儿静注磺胺新生儿静注磺胺置换胆红素游离胆红素核黄疸血脑液胆红素胆红素大例例3 3第48页，此课件共148页哦与血浆蛋白结合的置换作用基本规律基本规律药代动力学药代动力学相互作用药(强力结合药)目标药(被置换药)水杨酸类、呋塞米磺酰脲类水合氯醛华法林水杨酸类呋塞米、磺胺类甲氨蝶呤乙氨嘧啶奎宁呋塞米水合氯醛维拉帕米卡马西平、苯妥英钠第49页，此课件共148页哦药物在蛋白结合部位的置换作用药物在蛋白结合部位的置换作用被置换药物被置换药物置换药物置换药物结结 果果甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲水杨酸盐水杨酸盐,保泰松保泰松,磺胺磺胺药药低血糖低血糖华法林华法林水杨酸盐水杨酸盐,氯贝丁酯氯贝丁酯,水水合氯醛合氯醛出血出血甲氨蝶蛉甲氨蝶蛉水杨酸盐水杨酸盐,磺胺药磺胺药肝毒性，粒细胞缺肝毒性，粒细胞缺乏症乏症硫喷妥钠硫喷妥钠磺胺类磺胺类麻醉延长麻醉延长胆红素胆红素磺胺类磺胺类新生儿核黄疸新生儿核黄疸注：仅在两个高蛋白结合率的药物合用时注：仅在两个高蛋白结合率的药物合用时,才会发生并具有才会发生并具有临床意义临床意义第50页，此课件共148页哦v血浆蛋白结合率大于85%的不良反应后果严重v血浆蛋白结合率小于85%的不良反应后果相对较轻注：仅在两个高蛋白结合率的药物合用时注：仅在两个高蛋白结合率的药物合用时,才会发生并具才会发生并具有临床意义有临床意义第51页，此课件共148页哦(2)改变组织分布量1)组织结合位点的竞争置换奎尼丁将地高辛从骨骼肌的结合位点上置换下来，使地高辛的血药浓度增高2)改变组织血流量去甲肾上腺素减少肝脏血流量，使利多卡因的代谢速度下降，血药浓度增加作用的后果取决于被置换药物的蛋白结合率和分布容积基本规律基本规律药代动力学药代动力学第52页，此课件共148页哦许多药物进入机体主要在肝药酶的作用下代谢失活。许多药物进入机体主要在肝药酶的作用下代谢失活。两药并用两药并用,其中一种影响其中一种影响肝药酶肝药酶活性活性,可使另一种药物的药可使另一种药物的药效或毒性发生改变。效或毒性发生改变。实验证明实验证明,约约200 种以上的药物可增加或抑制肝药酶的活性。种以上的药物可增加或抑制肝药酶的活性。3 3、影响药物代谢的相互作用、影响药物代谢的相互作用第53页，此课件共148页哦药物代谢（药物代谢（Drug metabolism）指药物在生物体内发生的有机化学反应过程，通常在酶指药物在生物体内发生的有机化学反应过程，通常在酶的催化下进行。的催化下进行。药物代谢的主要器官药物代谢的主要器官肝脏肝脏 主要酶系主要酶系肝微粒体酶肝微粒体酶（CYP450）第54页，此课件共148页哦分类分类诱导剂诱导剂受影响的药物受影响的药物CYP1A13-甲基胆蒽多环碳氢化合物CYP2A6CYP2C9巴比妥类巴比妥类、氯霉素、氯丙嗪、可的松香豆素类、洋地黄毒苷、雌二醇、苯妥英CYP2C9/CYP2C19利福平利福平香豆素类、地高辛、糖皮质激素、普萘洛尔、口服避孕药CYP3A4 苯妥英可的松、地塞米松、地高辛、茶碱酶诱导剂CYPsCYPs第55页，此课件共148页哦分类分类抑制剂抑制剂受影响的药物受影响的药物CYP1A1CYP1A2CYP2C9CYP2C19CYP2D6CYP3A4萘黄酮喹诺酮类喹诺酮类、氟夫沙明氯霉素、氟康唑、磺胺类、扎鲁司特西米替丁西米替丁、奥美拉唑、地西泮、胺碘酮氟西汀、帕罗西汀红霉素、葡萄柚汁、依葡萄柚汁、依曲康唑曲康唑、酮康唑、环孢环孢素、素、美贝拉地尔、克拉克拉霉素霉素多环碳氢化合物咖啡因、茶碱、华法林安替比林、双香豆素、甲磺丁脲、丙磺舒地西泮、氯氮卓、华法林、苯妥英、华法林、地西泮、三环类抗抑郁药抗抑郁药、锂盐、地西泮特非拉丁、阿司咪唑、钙拮抗剂、西沙比利、他汀类、咪达唑仑、三唑仑酶抑制剂第56页，此课件共148页哦细胞色素细胞色素P-450(CYPs)肾肾肝肝肠肠毒性产物毒性产物底物底物活性活性产物产物清除清除新活性新活性毒性毒性失活失活原活性原活性升高升高抑制剂抑制剂生物生物化学化学屏障屏障CYPsCYPs诱导剂诱导剂第57页，此课件共148页哦1.酶促作用酶促作用（肝药酶诱导）应用某些药物后使肝药酶的浓度和活性增加应用某些药物后使肝药酶的浓度和活性增加,从从而加速许多药物的代谢而加速许多药物的代谢,这种作用称为酶促作用这种作用称为酶促作用 其结果可能是：其结果可能是：缩短药物的半衰期、加速药物的灭缩短药物的半衰期、加速药物的灭活、血药浓度下降活、血药浓度下降 或代谢物增加。或代谢物增加。酶促作用须连续用药酶促作用须连续用药3-5天天,最大效应在用药最大效应在用药1-2周后周后出现出现,停药后可能维持数天乃至数周停药后可能维持数天乃至数周。诱导的结果酶的底物浓度降低代谢产物浓度增高例例例第58页，此课件共148页哦诱导剂：苯巴比妥与苯妥英同用,苯妥英的血浓度单用反复使用促进自身代谢促进其它药物的代谢苯巴比妥强药酶诱导剂强药酶诱导剂第59页，此课件共148页哦双香豆素+苯巴比妥药理活性疗效华法林+灰黄霉素药理活性疗效第60页，此课件共148页哦乙醇：肝药酶诱导药嗜酒者：肝微粒体酶活性较高故：口服降血糖药甲苯磺丁脲时，消除加快。第61页，此课件共148页哦吸烟诱导肝药酶吸烟诱导肝药酶故：故：吸烟者对止痛药镇痛新的代谢较快吸烟者对止痛药镇痛新的代谢较快第62页，此课件共148页哦酶诱导作用引起的相互作用诱导剂目标药物 结果拉莫三嗪 卡马西平代谢产物毒性增强利福平口服避孕药避孕失败苯妥英钠环孢素作用减弱酗酒对乙酰氨基酚代谢产物毒性增强苯妥英钠利福平糖皮质激素治疗失败基本规律基本规律药代动力学药代动力学第63页，此课件共148页哦酶促作用引起的药物相互作用酶促作用引起的药物相互作用 酶促药物 使代谢增快，作用减弱的药物巴比妥类苯妥英钠 乙醇 灰黄霉素、水合氯醛 保泰松基本规律基本规律香豆素类、糖皮质激素洋地黄霉甙、苯妥英钠糖皮质激素、维生素D香豆素类、口服避孕药苯妥英钠、华法林甲苯磺丁脲、氨基比林香豆素类氢化可的松 氨基比林药代动力学药代动力学第64页，此课件共148页哦常见的药酶诱导剂：苯巴比妥，水合氯醛，导眠能，甲丙氨酯，苯妥英钠，扑米酮，保泰松，氨基比林，尼可刹米，灰黄霉素，利福平，安体舒通等。第65页，此课件共148页哦（2）酶抑作用抑制肝微粒体酶活性某些药物抑制肝药酶某些药物抑制肝药酶需经肝药酶代谢的药物与其合用需经肝药酶代谢的药物与其合用则则：代代谢谢受受阻阻,药药物物作作用用加加强强,连连续续并并用用则则逐逐渐渐产产生生蓄积作用。蓄积作用。氯霉素、对氨水杨酸、苯异丙肼、吗啡、度冷丁等氯霉素、对氨水杨酸、苯异丙肼、吗啡、度冷丁等与临床治疗关系密切的酶抑作用的药物有与临床治疗关系密切的酶抑作用的药物有:药代动力学药代动力学第66页，此课件共148页哦甲苯磺丁脲+氯霉素（D-860）代谢作用加强低血糖休克双香豆素+氯霉素Vitk合成代谢抗凝作用出血第67页，此课件共148页哦代谢抗凝作用出血华法林+甲氰咪胍（酶抑制剂）第68页，此课件共148页哦甲氰米胍抑制下列药物的代谢使其活性增加：甲氰米胍抑制下列药物的代谢使其活性增加：乙醇、苯二氮卓类、利多卡因、吗啡、乙醇、度冷乙醇、苯二氮卓类、利多卡因、吗啡、乙醇、度冷丁、华法令、苯妥英、苯巴比妥、普萘洛尔等。丁、华法令、苯妥英、苯巴比妥、普萘洛尔等。例：甲氰米胍与利多卡因合用，使利多卡因的清例：甲氰米胍与利多卡因合用，使利多卡因的清除率、除率、Vd，蛋白结合率下降，蛋白结合率下降,血药浓度上升。血药浓度上升。第69页，此课件共148页哦酶抑作用引起的药物相互作用酶抑作用引起的药物相互作用 酶抑制药使代谢降低，作用增强的药物氯霉素 西咪替丁 酚噻嗪衍生物 红霉素 基本规律基本规律苯妥英钠、甲苯丁脲氯磺磺丙脲、香豆素类华法林、安定、氯氮卓、氨基比林，茶碱三环类抗抑郁药特非那定氨茶碱 药代动力学药代动力学第70页，此课件共148页哦酶抑作用引起的药物相互作用 酶抑制药使代谢降低，作用增强的药利他林 异烟肼 对氨水杨酸 香豆素类 基本规律基本规律茶碱双香豆素类、苯妥英钠巴比妥类苯妥英钠（慢乙酰化型者）异烟肼、苯妥英钠 甲苯磺丁脲药代动力学药代动力学第71页，此课件共148页哦酶抑制剂的作用后果取决于v目标药的毒性与治疗窗的大小酮康唑抑制CYP3A4导致特非那定代谢障碍，引起QT间期延长和扭转性室速v其他代谢途径的强度vCYP450的多态性基本规律基本规律药代动力学药代动力学第72页，此课件共148页哦 患者：患者：68岁，女性。高血压。岁，女性。高血压。经经过过：为为了了治治疗疗高高血血压压，3年年来来，一一直直服服用用尼尼非非地地平平和和阿阿替替洛洛尔尔，血血压压控控制制良良好好。为为了了治治疗疗脚脚气气，开开始始服服用用异异曲曲康康唑唑，200mg，一一天天两两次次，每每月月7日日为为一一疗疗程程，口口服服3个个疗疗程程。开开始始服服用用异异曲曲康康唑唑 2-3天天后后，开开始出现下肢浮肿而停止服用异曲康唑。停药后始出现下肢浮肿而停止服用异曲康唑。停药后2-3天，浮肿消失。天，浮肿消失。案例分析第73页，此课件共148页哦不良反应的机制不良反应的机制 钙拮抗剂剂量相关性地引起下肢浮肿，钙拮抗剂的降压效果，抗心钙拮抗剂剂量相关性地引起下肢浮肿，钙拮抗剂的降压效果，抗心脏狭窄等效果主要是因为这一类药物具有血管扩张作用。主要通过脏狭窄等效果主要是因为这一类药物具有血管扩张作用。主要通过CYP3A4代谢，如果血管扩张过度，会出现面色潮红，眩晕，低血压，代谢，如果血管扩张过度，会出现面色潮红，眩晕，低血压，头痛等不良反应。下肢浮肿是二氢吡啶类钙拮抗剂的特异性的不良反头痛等不良反应。下肢浮肿是二氢吡啶类钙拮抗剂的特异性的不良反应，这种不良反应，当血中药物浓度越高，出现的危险性越高。应，这种不良反应，当血中药物浓度越高，出现的危险性越高。第74页，此课件共148页哦 伊曲康唑对肝药酶伊曲康唑对肝药酶CYP3A4有抑制作用，从给药后开始一有抑制作用，从给药后开始一直持续直持续24小时，即使把服药时间错开也不能避免药物间的小时，即使把服药时间错开也不能避免药物间的相互作用。相互作用。在须联合应用时，应减少钙拮抗剂的用量，并密切观察不良在须联合应用时，应减少钙拮抗剂的用量，并密切观察不良反应的发生。尤其是老年患者，由于其生理上代谢酶活性减低，反应的发生。尤其是老年患者，由于其生理上代谢酶活性减低，药物降压作用会增强，因此要特别注意。药物降压作用会增强，因此要特别注意。第75页，此课件共148页哦案例分析 长期服用格列本脲的糖尿病患者因细菌感染而服用甲氧苄氨嘧啶/磺胺甲噁唑，结果导致低血糖发生磺胺类药物竞争性地抑制了CYP2C9活性，导致磺脲类药物作用增强，产生低血糖 第76页，此课件共148页哦(3)P-glycoprotein(P-gp)对药物代谢的影响a)为多药耐药基因(MDR)的产物b)是外流性转运蛋白(effluxtransporter)c)可减少药物在细胞内的积累d)可将药物转运至肠腔e)某些药物可诱导P-gp表达(利福平、苯巴比妥)f)某些药物可抑制P-gp表达(红霉素)基本规律基本规律药代动力学药代动力学第77页，此课件共148页哦病例分析 1例75岁女性患者服用地高辛(250g/d)长达4年之久，在加服甲基红霉素(250mg,2/d)后的第3天，出现地高辛毒性反应(4.2nmol/L)地高辛剂量减半并停用甲基红霉素，8天后出院肠壁中P-gp，可使地高辛返回肠腔，从而减少药物的吸收甲基红霉素和其他大环内酯抗生素可抑制P-gp的泵作用，使地高辛吸收增加大环内酯类抑制肠道菌群，减少对强心苷的分解第78页，此课件共148页哦4 4、影响药物排泄的相互作用、影响药物排泄的相互作用 排泄是指血液循环内的药物及其代谢产物被转运到体外的过程 药物及其代谢产物主要经肾脏排出体外，包括肾小球滤过、肾小管重吸收和肾肾小球滤过、肾小管重吸收和肾小管分泌小管分泌等等过程 第79页，此课件共148页哦l 影响药物的排泄影响药物的排泄药物在肾脏的转运可分解为药物在肾脏的转运可分解为:1 肾小球滤过肾小球滤过:游离型及低分子量药物可通过肾小球滤过作游离型及低分子量药物可通过肾小球滤过作用进入肾小管管腔用进入肾小管管腔,结合型药物不能通过结合型药物不能通过2 肾小管分泌肾小管分泌(排泌排泌):肾小管通过两种特殊转运系统肾小管通过两种特殊转运系统,分别将分别将酸性药酸性药(酸性通道酸性通道)与碱性药与碱性药(碱性通道碱性通道)分泌到肾小管管腔分泌到肾小管管腔3 肾小管主动重吸收肾小管主动重吸收:通过上述两种特殊转运系统分别将酸性药与通过上述两种特殊转运系统分别将酸性药与碱性药主动再吸收碱性药主动再吸收4 肾小管被动重吸收肾小管被动重吸收(主要形式主要形式):在肾小管管腔内的药物可通在肾小管管腔内的药物可通过被动扩散方式过被动扩散方式(取决于脂溶性取决于脂溶性)再吸收再吸收5 不被肾小管再吸收的药物不被肾小管再吸收的药物由尿中排出体外由尿中排出体外第80页，此课件共148页哦v（1）肾小管的重吸收作用为被动吸收过程，受药物解离度的影响 弱酸性药物在酸性尿液中，非离子型，易被肾小管现吸收，排出较少 碱性尿液时，解离度增大，再吸收减少，排出增多基本规律基本规律药代动力学药代动力学第81页，此课件共148页哦（1）改变尿液PH影响另一药物的排泄酸性尿低pH值碱性药物易离子化碱性药物易离子化在肾小管的重吸收减少在肾小管的重吸收减少,排泄增加排泄增加弱酸类药物弱酸类药物排泄较慢排泄较慢碱性尿高pH值弱碱性药物弱碱性药物排泄较慢排泄较慢弱酸类药物弱酸类药物排泄较快排泄较快第82页，此课件共148页哦尿液酸碱性对药物排泄的影响 尿液性质尿液性质 使排泄增多的药物使排泄增多的药物 碱性碱性 巴比妥类、呋喃妥因、保泰松、磺胺类、香豆素巴比妥类、呋喃妥因、保泰松、磺胺类、香豆素类、对氨水杨酸、水杨酸类、萘啶酸、链霉素类、对氨水杨酸、水杨酸类、萘啶酸、链霉素 酸性酸性 吗啡、哌替啶抗组胺药、美加明、氨茶碱、氯喹吗啡、哌替啶抗组胺药、美加明、氨茶碱、氯喹奎尼丁，阿米替林奎尼丁，阿米替林第83页，此课件共148页哦碳酸氢钠对阿司匹林和苯巴比妥排泄的影响？抢救药物中毒，试验发现当酸化尿液时，药物肾清除率小于肾小球滤过率，碱化尿液时则相反，该药物是（）A.强碱性、B.弱碱性、C.弱酸性、D.强酸性、E.非解离型当尿液pH值在正常范围内波动时,口服苯丙胺48小时后,约30-40%从尿中排出；如尿液酸化至pH5,在同一时间内的排泄量增至60-70%；如尿液碱化,排泄量降至10%。苯苯丙胺与碳酸氢钠或氯化铵合用，其作用时间？丙胺与碳酸氢钠或氯化铵合用，其作用时间？第84页，此课件共148页哦尿液pH值对药物排泄的影响尿液性质 使排泄增多的药物碱性 酸性 基本规律基本规律巴比妥类、呋喃妥因、保泰松 磺胺类、香豆素类、对氨水杨酸水杨酸类、萘啶酸、链霉素 吗啡、哌替啶、抗组胺药、美加明、氨茶碱、氯喹、奎尼丁、阿米替林 药代动力学药代动力学第85页，此课件共148页哦（2）主动排泌过程中药物的相互作用主要是药物竞争肾小管的同一转运系统。药物A肾小管细胞主动转运肾小管细胞主动转运药物药物B或其代谢产物或其代谢产物药物药物B排泄排泄例如：例如：速尿速尿90%以原型经肾小管分泌以原型经肾小管分泌 治疗前用消炎痛治疗前用消炎痛导致：速尿的排泄量减少导致：速尿的排泄量减少18%尿量减少尿量减少23%排钠量减少排钠量减少28%第86页，此课件共148页哦药物在肾脏经肾小球过滤,肾小管重吸收和肾小管主动排泌。肾小管分泌为主动转运过程，需要特殊的转转运运载载体体，即酸性药物载体和碱性药物载体 当两种酸性药物或两种碱性药物合用时，可相互竞争转运系统。基本规律基本规律药代动力学药代动力学相互作用对药物排泄的影响相互作用对药物排泄的影响第87页，此课件共148页哦丙磺舒对青霉素排泄的影响ATS酸性药物转运系统青霉素丙磺舒青霉素青霉素-ATSATS青霉素丙磺舒丙磺舒丙磺舒-ATSATS青霉素血液侧血液侧肾小管细胞管腔侧管腔侧第88页，此课件共148页哦青霉素+丙磺舒（竞争酸性载体）延缓PG排泄药理作用持久速尿+尿酸（体内，竞争酸性载体）（呋喃苯胺酸）排泄减少体内堆积痛风第89页，此课件共148页哦对肾小管分泌有相互作用的药物抑制肾小管分泌药 使分泌减少的药物丙磺舒 水杨酸类 双香豆素类 保泰松 羟基保泰松基本规律基本规律青霉素类、吲哚美辛丙磺舒、保泰松、吲哚美辛碟胺苯吡唑 氯磺丙脲乙酰苯磺酰环乙脲 青霉素药代动力学药代动力学第90页，此课件共148页哦抑制肾小管分泌药抑制肾小管分泌药使分泌减少的药物使分泌减少的药物丙磺舒丙磺舒青霉素类、吲哚美辛（消炎痛）、萘普生青霉素类、吲哚美辛（消炎痛）、萘普生水杨酸类水杨酸类丙磺舒、保泰松、吲哚美辛、碟胺苯吡唑丙磺舒、保泰松、吲哚美辛、碟胺苯吡唑双香豆素类双香豆素类氯磺丙脲氯磺丙脲保泰松保泰松乙酰苯磺酰环乙脲乙酰苯磺酰环乙脲羟基保泰松羟基保泰松青霉素青霉素对肾小管分泌有相互作用的药物 第91页，此课件共148页哦患者：患者：91岁，男性。房颤。岁，男性。房颤。经过：治疗房颤服用地高辛（经过：治疗房颤服用地高辛（0.25mg/日）日）5年以上，地高辛血年以上，地高辛血药浓度为药浓度为1.2 ng/ml左右。合并用药只有阿司匹林。为了治疗肺炎，左右。合并用药只有阿司匹林。为了治疗肺炎，服用克拉霉素（服用克拉霉素（1000mg/日开始给药第日开始给药第9天起，出现腹部痉挛、天起，出现腹部痉挛、腹痛、恶心、呕吐和食欲不振。地高辛血药浓度升高到腹痛、恶心、呕吐和食欲不振。地高辛血药浓度升高到3.5 ng/ml，心电图显示窦性心率过缓。停止服用地高辛和克拉霉，心电图显示窦性心率过缓。停止服用地高辛和克拉霉素后，症状素后，症状36小时内改善。地高辛的血药浓度也逐渐下降到小时内改善。地高辛的血药浓度也逐渐下降到2.0 ng/ml。案例分析：案例分析：地高辛和抗生素的相互作用地高辛和抗生素的相互作用第92页，此课件共148页哦克拉霉素抑制地高辛的肾排泄克拉霉素抑制地高辛的肾排泄地高辛通过肾小球滤过和肾小管分泌，主要由尿中排泄。克拉霉素因地高辛通过肾小球滤过和肾小管分泌，主要由尿中排泄。克拉霉素因抑制抑制P-糖蛋白参与的地高辛肾小管分泌，减少了地高辛尿中排泄量，导致糖蛋白参与的地高辛肾小管分泌，减少了地高辛尿中排泄量，导致血中地高辛浓度上升。血中地高辛浓度上升。第93页，此课件共148页哦1 药物吸收的相互影响药物吸收的相互影响1)胃肠道pH值的影响2)螯合作用3)离子交换树脂的影响4)吸附作用5)药物间的化学反应6)胃肠运动的影响7)改变肠粘膜转运功能8)食物对药物吸收和影响药物代谢相互作用小结：药物代谢相互作用小结：第94页，此课件共148页哦2药物分布的相互影响1)竞争蛋白结合部位2)改变组织血流量3药物代谢的相互作用1)酶促作用2)酶抑作用4药物排泄的相互影响1)尿液pH值的改变2)肾小管主动分泌的改变第95页，此课件共148页哦3.药效学的相互作用药效学的相互作用体内体内第96页，此课件共148页哦指两种药物合用时一种药物增强或减弱另一种药物的生理作用或药物效应对血药浓度无明显影响（排除药动学）通过影响药物与受体的作用，一种药物改变了另一种药物的药理效应，但对药物的药动学指标无明显影响基本规律基本规律药效动力学药效动力学药效学的相互作用第97页，此课件共148页哦98药物效应的协同作用药物效应的协同作用 药理效应相同或相似的药药理效应相同或相似的药物，如合用可发生协同作用，表现为联合用药的物，如合用可发生协同作用，表现为联合用药的效果等于或大于单用效果之和。效果等于或大于单用效果之和。药物效应的拮抗作用药物效应的拮抗作用 药物效应相反，或发生竞争性或药物效应相反，或发生竞争性或生理性拮抗作用的药物合用，表现为联合用药时的效生理性拮抗作用的药物合用，表现为联合用药时的效果小于单用效果之和。果小于单用效果之和。第98页，此课件共148页哦生理性拮抗作用与受体结合的竞争阿托品拮抗M胆碱受体激动剂普萘洛尔拮抗-肾上腺素受体激动剂酚妥拉明拮抗-肾上腺素受体激动剂纳络酮拮抗吗啡（一）拮抗作用（一）拮抗作用第99页，此课件共148页哦两种药物的拮抗效应可能不易检测噻嗪类利尿药的高血糖作用可能对抗胰岛素或口服降血糖药的降糖作用药物效应相反第100页，此课件共148页哦普洛萘尔(受体阻断剂)+地高辛(强心苷类)普洛萘尔普洛萘尔v降低心肌收缩力v降低心输出量v降低心肌耗氧量v减慢窦房结自律性v减慢房室传导强心苷强心苷v加强心肌收缩力v增加心输出量v降低心肌耗氧量v减慢窦房结自律性v减慢房室传导有潜在洋地黄中毒的病人，对普萘洛尔更敏感，合用易导致严重心动过缓和房室阻滞合用对心衰具有良好的治疗作用合用对心衰具有良好的治疗作用（二）效应协同（二）效应协同第101页，此课件共148页哦复方新诺明磺胺甲噁唑(SMZ)甲氧苄啶（TMP）第102页，此课件共148页哦对氨苯甲酸（PABA）+二氢蝶啶二氢叶酸二氢叶酸合成酶二氢叶酸合成酶四氢叶酸二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶细菌叶酸生成的重要物质磺胺甲恶唑（SMZ）甲氧苄啶（TMP）第103页，此课件共148页哦青霉素青霉素+丙磺舒丙磺舒双氢氯噻嗪双氢氯噻嗪+各类降压药各类降压药第104页，此课件共148页哦阿托品氯丙嗪抗组胺药三环类抗抑郁药毒性叠加（二）效应协同（二）效应协同第105页，此课件共148页哦氨基苷类硫酸镁利尿药（二）效应协同（二）效应协同第106页，此课件共148页哦第107页，此课件共148页哦某些相加或协同相互作用某些相加或协同相互作用相互作用药物相互作用药物药理效应药理效应非甾体抗炎药和华法林非甾体抗炎药和华法林 增加出血的风险增加出血的风险ACEIACEI和保钾利尿剂和保钾利尿剂增加高血钾的风险增加高血钾的风险维拉帕米和维拉帕米和受体拮抗剂受体拮抗剂心动过缓或停搏心动过缓或停搏呋噻米和氨基糖苷类呋噻米和氨基糖苷类增加耳、肾毒性增加耳、肾毒性神经肌肉阻断剂和氨基糖苷类神经肌肉阻断剂和氨基糖苷类增强神经肌肉阻断作用增强神经肌肉阻断作用乙醇与苯二氮卓类乙醇与苯二氮卓类增强镇静作用增强镇静作用氯氮平与复方新诺明氯氮平与复方新诺明增加骨髓抑制的风险增加骨髓抑制的风险第108页，此课件共148页哦（三）基本形式竞争受体敏感化现象神经递质的影响药理效应的协同、拮抗第109页，此课件共148页哦1.与受体结合的竞争阿托品拮抗M胆碱受体激动剂普萘洛尔拮抗-肾上腺素受体激动剂酚妥拉明拮抗-肾上腺素受体激动剂纳络酮拮抗吗啡第110页，此课件共148页哦2.敏感化现象一种药物可使组织或受体对另一种药物的敏感性增强，即敏感化现象排钾利尿药可使血钾减少，从而使心脏对强心苷敏感性增强，发生心律失常利血平(NA耗竭)、胍乙啶(阻滞交感神经末稍释放NA)导致肾上腺素受体超敏，从而使具有直接作用直接作用的拟肾上腺素药(NA、AD)的升压作用增强第111页，此课件共148页哦噻嗪类利