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药物化学麻醉药第1页，此课件共67页哦 定义：定义：麻醉药是通过作用于麻醉药是通过作用于神经系统神经系统使其受到抑制，使其受到抑制，使痛觉消失，从而起到麻醉作用的药物。使痛觉消失，从而起到麻醉作用的药物。分类：分类：根据根据给药途径及作用特点给药途径及作用特点分为两大类：分为两大类：1、全身麻醉药：、全身麻醉药：作用于作用于中枢神经系统中枢神经系统，使其受到可逆性抑制，从而，使其受到可逆性抑制，从而使意识、感觉特别是痛觉消失和骨骼肌松弛。一般是使意识、感觉特别是痛觉消失和骨骼肌松弛。一般是通过通过呼吸道吸入或静脉注射给药呼吸道吸入或静脉注射给药。第2页，此课件共67页哦2、局部麻醉药：、局部麻醉药：作用于作用于神经末梢或神经干周围，神经末梢或神经干周围，可逆性地阻断感觉可逆性地阻断感觉神经冲动的产生和传导，在意识清醒条件下使局部痛觉神经冲动的产生和传导，在意识清醒条件下使局部痛觉等暂时消失，便于进行外科手术。一般是等暂时消失，便于进行外科手术。一般是局部肌肉注射局部肌肉注射给药给药。第3页，此课件共67页哦2.1 局部麻醉药局部麻醉药 定义：定义：作用于作用于神经末梢或神经干周围，神经末梢或神经干周围，可逆性地阻断可逆性地阻断感觉神经冲动的产生和传导，在意识清醒条件下使感觉神经冲动的产生和传导，在意识清醒条件下使局部痛觉等暂时消失，便于进行外科手术。一般是局部痛觉等暂时消失，便于进行外科手术。一般是局部肌肉注射给药局部肌肉注射给药。用途：用途：普遍用于口腔科、眼科、妇科和外科小手术等普遍用于口腔科、眼科、妇科和外科小手术等以暂时解除疼痛。以暂时解除疼痛。第4页，此课件共67页哦2.1.1 局部麻醉药的发展局部麻醉药的发展1、最早应用的局部麻醉药是、最早应用的局部麻醉药是可卡因可卡因（cocaine）1884年首先应用于临床，具有成瘾性较强、易年首先应用于临床，具有成瘾性较强、易引起组织刺激性和过敏反应等毒副作用及水溶液不引起组织刺激性和过敏反应等毒副作用及水溶液不稳定等缺点。稳定等缺点。第5页，此课件共67页哦第6页，此课件共67页哦第7页，此课件共67页哦第8页，此课件共67页哦第9页，此课件共67页哦第10页，此课件共67页哦2、结构剖析与改造确定、结构剖析与改造确定苯甲酸酯结构苯甲酸酯结构为药效基团为药效基团（1）以其他羧酸代替苯甲酸与爱康宁成酯，麻醉作用）以其他羧酸代替苯甲酸与爱康宁成酯，麻醉作用降低或完全消失，说明苯甲酸酯结构可能是产生局降低或完全消失，说明苯甲酸酯结构可能是产生局麻作用的关键结构。麻作用的关键结构。第11页，此课件共67页哦（2）托哌可卡因的发现，进一步说明了苯甲酸酯结）托哌可卡因的发现，进一步说明了苯甲酸酯结构是产生局麻作用的关键结构。构是产生局麻作用的关键结构。第12页，此课件共67页哦（3）-优卡因和优卡因和-优卡因具有局麻作用的发现，最终优卡因具有局麻作用的发现，最终证实证实苯甲酸酯结构是产生局麻作用的基本结构。苯甲酸酯结构是产生局麻作用的基本结构。第13页，此课件共67页哦第14页，此课件共67页哦3、对苯甲酸酯类化合物进行研究，合成出了苯佐卡因、对苯甲酸酯类化合物进行研究，合成出了苯佐卡因等局麻药。等局麻药。第15页，此课件共67页哦4、引入、引入氨基醇氨基醇结构，合成普鲁卡因。结构，合成普鲁卡因。5、酰胺类、氨基酮类、氨基醚类局麻药的发展。、酰胺类、氨基酮类、氨基醚类局麻药的发展。第16页，此课件共67页哦2.1.2 局部麻醉药的结构类型局部麻醉药的结构类型 主要包括芳酸酯类、酰胺类、氨基酮类、氨基主要包括芳酸酯类、酰胺类、氨基酮类、氨基醚类和氨基甲酸酯类。醚类和氨基甲酸酯类。2.1.2.1 芳酸酯类芳酸酯类 通过对通过对天然产物天然产物结构修饰得到结构修饰得到普鲁卡因普鲁卡因，再对，再对普鲁卡因结构修饰得到一系列类似物。普鲁卡因结构修饰得到一系列类似物。第17页，此课件共67页哦1、苯环上引入取代基，增加空间位阻使酯基水解速率、苯环上引入取代基，增加空间位阻使酯基水解速率减慢，从而减慢，从而增强局麻作用，延长作用时间。增强局麻作用，延长作用时间。第18页，此课件共67页哦2、苯环对位氨基上氢原子被烃基取代，、苯环对位氨基上氢原子被烃基取代，局麻作用增局麻作用增强，毒性增加，强，毒性增加，如丁卡因；氨基被烷氧基取代，麻如丁卡因；氨基被烷氧基取代，麻醉作用相似，如对乙氧卡因。醉作用相似，如对乙氧卡因。第19页，此课件共67页哦3、侧链碳链改变可使、侧链碳链改变可使作用时间延长，稳定性增加。作用时间延长，稳定性增加。第20页，此课件共67页哦4、以电子等排体、以电子等排体S代替代替O，脂溶性增大，脂溶性增大，显显效迅速，作用较普鲁卡因强，但毒性增大。效迅速，作用较普鲁卡因强，但毒性增大。第21页，此课件共67页哦2.1.2.2 酰胺类酰胺类 通过对通过对天然产物天然产物结构修饰得到结构修饰得到利多卡因利多卡因，再对，再对利多卡因结构修饰得到一系列类似物。利多卡因结构修饰得到一系列类似物。第22页，此课件共67页哦第23页，此课件共67页哦第24页，此课件共67页哦2.1.2.3 氨基酮类氨基酮类 通过对通过对芳酸酯类芳酸酯类局麻药结构修饰得到，以电子局麻药结构修饰得到，以电子等排体等排体CH2代替酯基中的代替酯基中的O。如达克罗宁。如达克罗宁和法立卡因。和法立卡因。第25页，此课件共67页哦2.1.2.4 氨基醚类氨基醚类 通过对通过对芳酸酯类和酰胺类芳酸酯类和酰胺类局麻药结构修饰得到，局麻药结构修饰得到，以电子等排体以电子等排体O代替酯基代替酯基COO或酰胺基或酰胺基CONH，可产生，可产生强而持久的麻醉作用。强而持久的麻醉作用。如奎尼卡如奎尼卡因和普莫卡因。因和普莫卡因。第26页，此课件共67页哦2.1.2.5 氨基甲酸酯类氨基甲酸酯类 通过对通过对芳酸酯类和酰胺类芳酸酯类和酰胺类局麻药结构修饰得到，局麻药结构修饰得到，同时含有二者的结构。如地哌冬和庚卡因。同时含有二者的结构。如地哌冬和庚卡因。第27页，此课件共67页哦2.1.3 局部麻醉药的构效关系局部麻醉药的构效关系（P14-15）局麻药的作用强弱、作用时间的长短是由化学结构所决局麻药的作用强弱、作用时间的长短是由化学结构所决定的，具体地说，定的，具体地说，决定于局麻药的电离度、脂水分配系数以决定于局麻药的电离度、脂水分配系数以及对靶点的相互作用等。及对靶点的相互作用等。药物的基本骨架由三部分构成：药物的基本骨架由三部分构成：亲脂性部分（亲脂性部分（）、中间连接部分（中间连接部分（,),)和亲水性部分（和亲水性部分（）。第28页，此课件共67页哦第29页，此课件共67页哦（1）亲脂性部分（亲脂性部分（）该部分是局麻药的该部分是局麻药的必需部位必需部位，可以是芳环或芳杂环，但，可以是芳环或芳杂环，但以以苯环苯环作用较强。作用较强。苯环上引入苯环上引入供电子基供电子基将增强局麻作用，而引入将增强局麻作用，而引入吸电子吸电子基基则使局麻作用减弱。主要原因是供电子基（如氨基）可则使局麻作用减弱。主要原因是供电子基（如氨基）可与苯环酯羰基形成与苯环酯羰基形成共轭体系共轭体系，且处于羰基，且处于羰基对位对位时共轭作时共轭作用最强。用最强。氨基芳酸酯类的苯环上若存在氯、羟基、烷氧基时，可氨基芳酸酯类的苯环上若存在氯、羟基、烷氧基时，可以因以因增加位阻效应而延缓酯基水解，增强活性、延长作用增加位阻效应而延缓酯基水解，增强活性、延长作用时间时间。如氯、羟普鲁卡因。如氯、羟普鲁卡因。第30页，此课件共67页哦 若若氨基上的氢原子被烷基氨基上的氢原子被烷基取代，可进一步增强活性，取代，可进一步增强活性，但同时也增加了毒性。如丁卡因。但同时也增加了毒性。如丁卡因。当苯环对位以当苯环对位以烷氧基烷氧基取代时，局麻作用随烷基相对分子取代时，局麻作用随烷基相对分子质量的增大而增大。如对乙氧卡因。质量的增大而增大。如对乙氧卡因。（）与（）与（）之间如引入）之间如引入-CH2-、-O-等基团时，则破坏等基团时，则破坏了共轭体系，导致局麻作用消失。了共轭体系，导致局麻作用消失。第31页，此课件共67页哦（2）中间连接部分（中间连接部分（,）由羰基部分与烷基部分共同组成由羰基部分与烷基部分共同组成 羰基部分与羰基部分与麻醉作用时间及作用强度麻醉作用时间及作用强度有关。有关。作用持续时间：酮作用持续时间：酮酰胺酰胺硫代酯硫代酯酯酯 作用强度：硫代酯作用强度：硫代酯酯酯酮酮酰胺酰胺 烷基部分碳原子数以烷基部分碳原子数以2-3为好，当烷基部分为为好，当烷基部分为 -CH2CH2CH2-时麻醉作用最强。时麻醉作用最强。当酯键的当酯键的-碳原子上有烷基碳原子上有烷基取代，由于位阻使酯键较难取代，由于位阻使酯键较难水解，局麻作用时间延长，但毒性也增大。如徒托卡因。水解，局麻作用时间延长，但毒性也增大。如徒托卡因。第32页，此课件共67页哦第33页，此课件共67页哦（3）亲水性部分（亲水性部分（）大多为大多为叔胺叔胺，易形成可溶性的盐类。仲胺的刺激性较，易形成可溶性的盐类。仲胺的刺激性较大，季铵由于表现为箭毒样作用而不再使用。大，季铵由于表现为箭毒样作用而不再使用。氮原子上的取代基以氮原子上的取代基以碳原子总和为碳原子总和为3-5时时作用最强，作用最强，3个个以上时刺激性增大。如普鲁卡因。以上时刺激性增大。如普鲁卡因。氨基部分也可为氨基部分也可为脂环胺脂环胺，其中以，其中以哌啶哌啶的作用最强。的作用最强。如达克罗宁、法立卡因。如达克罗宁、法立卡因。一般而言，具有较高的脂溶性、较低的一般而言，具有较高的脂溶性、较低的pKa值的值的局麻药麻醉作用较快，毒性较低。局麻药麻醉作用较快，毒性较低。第34页，此课件共67页哦2.1.4 典型药物介绍：典型药物介绍：盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因1、化学名称：、化学名称：4-氨基氨基苯甲酸苯甲酸-2-（二乙氨基）（二乙氨基）乙酯乙酯盐盐 酸盐酸盐2、理化性质：白色结晶或结晶性粉末、理化性质：白色结晶或结晶性粉末（P15）第35页，此课件共67页哦 3、合成方法、合成方法：第36页，此课件共67页哦4、结构特点：、结构特点：（1）分子中含有）分子中含有酯基酯基，易水解。水解速率受温度和，易水解。水解速率受温度和pH的影的影响较大。在响较大。在pH3-3.5时最稳定时最稳定，在碱性、中性及强酸性，在碱性、中性及强酸性下均易水解；在下均易水解；在pH相同时，相同时，温度升高温度升高，水解速率增大。，水解速率增大。（2）分子中含有）分子中含有芳伯氨基芳伯氨基，易被氧化变色，易被氧化变色，pH增大、温度增大、温度升高或紫外线、氧、重金属离子等存在时升高或紫外线、氧、重金属离子等存在时均可加速分解变均可加速分解变色。故生产中常加入焦亚硫酸钠（或保险粉）作为抗氧剂。色。故生产中常加入焦亚硫酸钠（或保险粉）作为抗氧剂。5、药理作用及临床应用：、药理作用及临床应用：（P16）第37页，此课件共67页哦第38页，此课件共67页哦第39页，此课件共67页哦盐酸利多卡因盐酸利多卡因1、化学名称：、化学名称：N-（2,6-二甲基苯基）二甲基苯基）-2-（二乙氨基）（二乙氨基）乙酰胺乙酰胺盐酸盐一水合物盐酸盐一水合物2、理化性质：白色结晶性粉末、理化性质：白色结晶性粉末（P16）第40页，此课件共67页哦3、合成方法：、合成方法：第41页，此课件共67页哦4、结构特点：、结构特点：（1）分子中含有）分子中含有酰胺基酰胺基，酰胺键比酯键稳定。，酰胺键比酯键稳定。（2）酰胺基酰胺基的邻位有两个的邻位有两个甲基甲基，空间位阻较大，使利多卡因，空间位阻较大，使利多卡因在酸性或碱性溶液中均不易发生水解，体内酶解速率也比较在酸性或碱性溶液中均不易发生水解，体内酶解速率也比较慢。慢。5、药理作用及临床应用：、药理作用及临床应用：（P17）第42页，此课件共67页哦第43页，此课件共67页哦第44页，此课件共67页哦2.2 全身麻醉药全身麻醉药 定义：定义：作用于作用于中枢神经系统中枢神经系统，使其受到可逆性抑制，从而使，使其受到可逆性抑制，从而使意识、感觉特别是痛觉消失和骨骼肌松弛。一般是通过意识、感觉特别是痛觉消失和骨骼肌松弛。一般是通过呼呼吸道吸入或静脉注射给药吸道吸入或静脉注射给药。分类：分类：根据给药途径不同，可分为根据给药途径不同，可分为吸入性麻醉药和静脉麻醉吸入性麻醉药和静脉麻醉药。药。第45页，此课件共67页哦2.2.1 吸入性麻醉药吸入性麻醉药1、含义：又称为、含义：又称为挥发性麻醉药挥发性麻醉药。由呼吸进入肺泡，扩散进。由呼吸进入肺泡，扩散进入血液，借分子的弥散作用分布至神经组织。入血液，借分子的弥散作用分布至神经组织。2、类型：通常是一类化学性质不活泼的气体或易挥发的液体，、类型：通常是一类化学性质不活泼的气体或易挥发的液体，包括包括脂肪烃类、卤代烃类、醚类及无机化合物脂肪烃类、卤代烃类、醚类及无机化合物等。等。3、早期的全麻药：氧化亚氮、麻醉乙醚、氯仿和环丙烷等。、早期的全麻药：氧化亚氮、麻醉乙醚、氯仿和环丙烷等。缺点较多，如氧化亚氮作用较弱，需与其他全麻药配合使缺点较多，如氧化亚氮作用较弱，需与其他全麻药配合使用；氯仿毒性大，现已淘汰；乙醚易燃易爆，对呼吸道有用；氯仿毒性大，现已淘汰；乙醚易燃易爆，对呼吸道有刺激作用，现已少用。刺激作用，现已少用。第46页，此课件共67页哦第47页，此课件共67页哦第48页，此课件共67页哦第49页，此课件共67页哦 三国志三国志蜀书蜀书关羽传关羽传记载：记载：“羽尝为流矢所中，贯其左臂，后创虽愈，每至阴雨，羽尝为流矢所中，贯其左臂，后创虽愈，每至阴雨，骨常疼痛。医曰：骨常疼痛。医曰：矢镞有毒，毒入于骨，当破臂作创，矢镞有毒，毒入于骨，当破臂作创，刮骨去毒刮骨去毒，然后此患乃除耳。，然后此患乃除耳。羽便伸臂令医劈之。羽便伸臂令医劈之。时时羽适请诸将饮食相对，臂血流离，盈于盘器，而羽割炙羽适请诸将饮食相对，臂血流离，盈于盘器，而羽割炙引酒，言笑自若。引酒，言笑自若。”第50页，此课件共67页哦第51页，此课件共67页哦第52页，此课件共67页哦第53页，此课件共67页哦4、在烃类及醚类分子中引入、在烃类及醚类分子中引入F原子，相继发现了氟烷、原子，相继发现了氟烷、恩氟烷、七氟烷、地氟烷等含氟全麻药。其中恩氟恩氟烷、七氟烷、地氟烷等含氟全麻药。其中恩氟烷临床应用较广。烷临床应用较广。第54页，此课件共67页哦第55页，此课件共67页哦2.2.2 静脉麻醉药静脉麻醉药1、含义：又称非吸入性全身麻醉药。直接由静脉注射、含义：又称非吸入性全身麻醉药。直接由静脉注射给药，给药，麻醉作用迅速，对呼吸道无刺激作用，不良麻醉作用迅速，对呼吸道无刺激作用，不良反应少。反应少。2、类型：、类型：（1）超短时作用的巴比妥类药物：吸收分布迅速，作）超短时作用的巴比妥类药物：吸收分布迅速，作用时间短，如硫喷妥钠、硫戊比妥钠、海索比妥钠、用时间短，如硫喷妥钠、硫戊比妥钠、海索比妥钠、美索比妥钠等。美索比妥钠等。（P18）第56页，此课件共67页哦第57页，此课件共67页哦（2）苯二氮卓类：如咪达唑仑等。）苯二氮卓类：如咪达唑仑等。第58页，此课件共67页哦（3）镇痛药：如芬太尼、舒芬太尼等。）镇痛药：如芬太尼、舒芬太尼等。第59页，此课件共67页哦（4）其他类：如依托咪酯、丙泊酚、）其他类：如依托咪酯、丙泊酚、氯胺酮氯胺酮、羟丁、羟丁酸钠等。酸钠等。第60页，此课件共67页哦第61页，此课件共67页哦2.2.3 典型药物介绍：典型药物介绍：恩氟烷恩氟烷1、化学名：、化学名：2-氯氯-1-（二氟甲氧基）（二氟甲氧基）-1,1,2-三氟三氟乙烷乙烷2、理化性质：无色易流动液体，具有特殊臭气。性、理化性质：无色易流动液体，具有特殊臭气。性质稳定，与紫外线、强碱或钠石灰作用均不分解。质稳定，与紫外线、强碱或钠石灰作用均不分解。3、药理作用及临床应用：、药理作用及临床应用：（P20）第62页，此课件共67页哦第63页，此课件共67页哦盐酸氯胺酮盐酸氯胺酮1、化学名称：、化学名称：2-（2-氯苯基）氯苯基）-2-（甲氨基）（甲氨基）-环己酮环己酮 盐酸盐盐酸盐2、理化性质：白色结晶性粉末，易溶于水。、理化性质：白色结晶性粉末，易溶于水。（P20）第64页，此课件共67页哦3、合成方法：、合成方法：第65页，此课件共67页哦4、结构特点：含有一个手性碳原子，临床上常用其、结构特点：含有一个手性碳原子，临床上常用其外消旋外消旋体体，但，但右旋体右旋体的活性大于左旋体，且副作用少。的活性大于左旋体，且副作用少。5、药理作用及临床应用：、药理作用及临床应用：（P21）第66页，此课件共67页哦第67页，此课件共67页哦