遗传药理学与临床用药课件.ppt

遗传药理学与临床用药第1页，此课件共46页哦主要内容遗传药理学的基本概念遗传药理学的基本概念 遗传因素对药动学的影响遗传因素对药动学的影响 药物氧化代谢酶的基因多态性 药物代谢转移酶基因多态性 药物转运体基因多态性 遗传因素对药效学的影响遗传因素对药效学的影响 药物效应酶的基因多态性 药物受体基因多态性 第2页，此课件共46页哦遗传药理学遗传药理学（Pharmacogenetics）定义研究内容 探讨药物反应个体差异与遗传的关系；阐明遗传变异的分子基础和临床意义；建立药物引起异常反应的预测方法；分析药物对遗传基因的影响；研究遗传病的药物治疗和基因治疗。第3页，此课件共46页哦 第一节遗传药理学的基本概念第4页，此课件共46页哦遗传多态性（genetic polymorphism）单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms,SNPs）单倍体（haplotype）连锁不平衡（linkage disequilibrium,LD）限制性片段长度多态性（restriction fragment length polymorphism,RFLP）第5页，此课件共46页哦单基因遗传 常染色体显性遗传；常染色体隐性遗传；X连锁显性遗传；X连锁隐性遗传。多基因遗传 第6页，此课件共46页哦基因分型检测原理将等位基因辨别原理（杂交，引物延伸，连接或限制性）之一与四种不同的检测技术（化学发光，荧光偏振，共振能量转移和质谱）之一相互结合。第7页，此课件共46页哦基因分型检测技术之DNA测序Eg：华大基因优点：高精度，引物定位有一定的灵活性，高通量（10min内能实时测定50多bp，不需要电泳和片段分离，可以提供少量临近的碱基序列信息，能在一定程度上对DNA模板中小的插入与缺失，以及新多态性位点进行检测。缺点：样本制备过程耗时，难以确定5个以上相同脱氧核苷酸掺入时的确切数目，因为这种情况超出了荧光反应的线性范围。第8页，此课件共46页哦基因分型检测技术之质谱Eg：优点：所需样本量小，检测准确，自动化数据收集和高通量缺点：仪器昂贵，对样本纯度要求高，样本需严格的杂质净化。第9页，此课件共46页哦基因分型检测技术之微阵列分析用杂交技术分析等位基因-前景较好优点：高速，高通量缺点：灵活性低，成本高，无法区分纯合子和杂合子以及缺失和插入突变，芯片杂交的敏感性受靶序列影响，包括分子间和分子内部结构，以及重复序列元件因而仍需提高敏感性和准确性，降低假阳性率。第10页，此课件共46页哦基因分型检测技术之5核酶分析Taqman探针Eg：Applied Biosystems公司优点：错误率低，用户界面友好，适合在大样本中分析有限数量的SNP，投资比质谱低缺点：需要对探针的荧光和淬灭特性进行修饰所需成本高，探针的设计和检测体系优化费时费力第11页，此课件共46页哦基因分型检测技术之光纤微珠芯片目前最先进的对全基因组SNP位点进行扫描分析的技术之一Illumina公司产品高通量一次实验完成15万次检测，一天完成100多万次检测高精度比直接测序准确度高第12页，此课件共46页哦第二节 遗传因素对药动学的影响 第13页，此课件共46页哦吸收：内因子缺乏与幼年型恶性贫血；内因子缺乏与幼年型恶性贫血；分布：遗传性甲状腺素结合球蛋白缺陷与甲亢；遗传性甲状腺素结合球蛋白缺陷与甲亢；代谢：CYP2C19的遗传多态性与抗溃疡治疗；的遗传多态性与抗溃疡治疗；排泄：有有机机阴阴离离子子转转运运肽肽基基因因突突变变与与新新生生儿儿 高高胆红素血症。胆红素血症。概概 述述第14页，此课件共46页哦常见引起药物代谢和转运缺陷的酶或蛋白药物氧化代谢酶的基因多态性药物氧化代谢酶的基因多态性CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4/5 药物代谢转移酶药物代谢转移酶的的基因多态性基因多态性UGT、GST、NAT 药物转运体药物转运体的的基因多态性基因多态性OATP、P-gp第15页，此课件共46页哦一、药物氧化代谢酶的基因多态性一、药物氧化代谢酶的基因多态性第16页，此课件共46页哦1.CYP2C9l基因定位基因定位：10q24.2。l基因结构基因结构：9个外显子、8个内含子，全长55kb，编码490个氨基酸的蛋白。l功能功能：催化约12%临床常用药物，包括药物（华法林、甲苯磺丁脲）、前药（如环磷酰胺）和前致癌物、激素和内源性物质（如孕酮、睾酮。）等位基因多态性等位基因多态性：CYP2C9*2*12。对药物作用的影响对药物作用的影响：CYP2C9*3、CYP2C9*2 华法林；CYP2C9*3 甲苯磺丁脲、格列吡嗪。第17页，此课件共46页哦2.CYP2C19基因定位：基因定位：10q24.124.3。l基因基因结构：9个外显子和5个内含子，全长约55kb。l代谢底物代谢底物：药物（S-美芬妥英、奥美拉唑、普萘洛尔、地西泮、氯胍、丙米嗪、黄体酮等）。等位基因等位基因：18种 人群分型为人群分型为强代谢型（EMs）、弱代谢型（PMs）。对药物作用的影响对药物作用的影响：PM与抗溃疡病药物疗效；CYP2C19*2可导致特罗地林 。第18页，此课件共46页哦3.CYP2D6l基因定位：基因定位：22q13.1。l基因结构：基因结构：全长9432 bp，编码497个氨基酸的蛋白。l代谢底物：代谢底物：多达80余种。l突变基因突变基因：70 多种。人群分型为人群分型为超强代谢者(UM)、强代谢者(EM)、中强代谢者(IM)、弱代谢者(PM)。l对药物作用的影响：对药物作用的影响：PM 氟西汀、抗精神病类药物。第19页，此课件共46页哦 经经CYP2D6代代谢谢的的药药物物类类 别别药药 物物受体阻断药受体阻断药烯丙洛尔、丁呋洛尔、美托洛尔、布尼洛尔烯丙洛尔、丁呋洛尔、美托洛尔、布尼洛尔、受体阻断药受体阻断药卡维洛尔卡维洛尔抗心律失常药抗心律失常药奎尼丁、恩卡尼奎尼丁、恩卡尼、司巴丁、氟卡胺、普罗帕酮、阿普林定、司巴丁、氟卡胺、普罗帕酮、阿普林定降压药降压药异喹胍、胍生、吲哚拉明异喹胍、胍生、吲哚拉明抗心绞痛药抗心绞痛药哌克昔林、特罗地林哌克昔林、特罗地林镇痛药镇痛药曲马多曲马多抗精神病药抗精神病药奋乃静、氟哌啶醇、利螺环酮、硫利达嗪、珠氯噻醇奋乃静、氟哌啶醇、利螺环酮、硫利达嗪、珠氯噻醇止咳平喘药止咳平喘药可待因、甲氧苯丙胺、右美沙芬可待因、甲氧苯丙胺、右美沙芬降血糖药降血糖药苯乙双胍苯乙双胍三环类抗抑郁药三环类抗抑郁药阿米替林、丙米嗪、氯丙米嗪、地昔帕明、去甲替林阿米替林、丙米嗪、氯丙米嗪、地昔帕明、去甲替林其他抗抑郁药其他抗抑郁药阿米夫胺、溴法罗明、马普替林、帕罗西汀、托莫西汀阿米夫胺、溴法罗明、马普替林、帕罗西汀、托莫西汀5-HT拮抗剂拮抗剂托烷司琼托烷司琼第20页，此课件共46页哦4.CYP3A基因定位：基因定位：q21.322.1。l代代谢谢底底物物：介导50经CYP450代谢的药物作用，如咪达唑仑、芬太尼、洛伐他汀、辛伐他汀。l等位基因等位基因：CYP3A4：30余种，CYP3A4*1B CYP3A4*19。CYP3A5：CYP3A5*1A CYP3A5*7。l对药物作用的影响对药物作用的影响 CYP3A5*3：咪达唑仑。第21页，此课件共46页哦二、药物代谢转移酶基因多态性二、药物代谢转移酶基因多态性 第22页，此课件共46页哦1.尿苷二磷酸尿苷二磷酸-葡糖醛酸转移酶葡糖醛酸转移酶（UDP-glucuronosyltransgerase,UGT）家族成员家族成员：19种，UGT1和UGT2最重要。UGT1基因定位基因定位：2q37。基因结构基因结构：13种不同外显子和4个共同外显子。亚家族亚家族成员成员：UGT1A1、1A310。对药物作用的影响：对药物作用的影响：UGT1A1*28 伊立替康；UGT1A9*3 霉酚酸酯。第23页，此课件共46页哦UGT2基因定位基因定位：4q13。亚家族成员：亚家族成员：UGT2A、UGT2B。第24页，此课件共46页哦2.谷胱甘肽谷胱甘肽S-S-转移酶转移酶（glutathione S-transferase,GST）GST类型类型GST亚型亚型染色体定位染色体定位GST-GSTA1、A2、A3、A46p12GST-GSTM1、M2、M3、M4、M51p13.3GST-GSTP111q13GST-GSTT1、T222q11.2GST-GSTS114q24.3 基因多态性：GSTM1、GSTT1、GSTP1。对药物作用的影响：GSTP1：氟尿嘧啶-奥沙利铂治疗。人类人类GST分型及染色体定位分型及染色体定位第25页，此课件共46页哦3.N-乙酰基转移酶乙酰基转移酶（N-acetyltransferase,NAT）亚型：亚型：NAT1、NAT2。基因定位：基因定位：8p21.123.1，87%同源性。等位基因多态性：等位基因多态性：NAT1：野生型：NAT1*4；突变型：NAT1*3、NAT1*10、NAT1*11 NAT1*14、NAT1*15、NAT1*17。NAT2：野生型：NAT2*4；突变型：NAT2*5A、NAT2*5B、NAT2*5C NAT2*6A、NAT2*6B、NAT2*7B NAT2*13、NAT2*14A。第26页，此课件共46页哦药药物物表型表型临临 床床 意意 义义异烟异烟肼肼慢乙慢乙酰酰化化常常规剂规剂量量时时易易发发生外周神生外周神经经炎炎 快乙快乙酰酰化化亚亚洲人肝毒性作用甚洲人肝毒性作用甚为为普遍普遍一一周周一一次次异异烟烟肼肼的的治治疗疗方方案案用用于于开开放放性性结结核核时时疗疗效效较较差差肼肼屈屈嗪嗪慢乙慢乙酰酰化化可可发发生抗核抗体和系生抗核抗体和系统统性性红红斑狼斑狼疮样综疮样综合征合征快乙快乙酰酰化化治治疗疗高血高血压时压时需需较较大大剂剂量量柳氮磺吡柳氮磺吡啶啶慢乙慢乙酰酰化化治治疗风疗风湿性关湿性关节节炎患者的炎患者的疗疗效效较较好好特特别别是血液、消化系是血液、消化系统统的不良反的不良反应发应发生率增高生率增高快乙快乙酰酰化化高高铁铁血血红红蛋白蛋白浓浓度升高度升高氨苯氨苯砜砜慢乙慢乙酰酰化化血液系血液系统统不良反不良反应较应较多多快乙快乙酰酰化化需需较较大大剂剂量治量治疗疗疱疹疱疹样样皮炎皮炎普普鲁鲁卡因胺卡因胺慢乙慢乙酰酰化化易易发发生系生系统统性性红红斑狼斑狼疮样综疮样综合征，或合征，或发发生生较较早早快乙快乙酰酰化化用用标标准准剂剂量治量治疗疗心心脏脏患者患者时时，易，易发发生室性期前收生室性期前收缩缩乙酰化代谢多态性与药物效应乙酰化代谢多态性与药物效应 第27页，此课件共46页哦三、药物转运体基因多态性三、药物转运体基因多态性第28页，此课件共46页哦1.有机阴离子转运肽有机阴离子转运肽（organic anion-transporting polypeptide,OATP）家族成员家族成员：11个。功能功能：转运多种内源物（如甲状腺激素、类前列腺素）和外源物（如心血管系统药、非甾体类肌松药）。基因多态性对药物作用的影响基因多态性对药物作用的影响：OATP1B1：OATP1B1*5普伐他汀、伊立替康；OATP2B1：G1564T突变磺溴酞钠。第29页，此课件共46页哦2.P-糖蛋白糖蛋白（P-glycoprotein,P-gp）基因定位：基因定位：7q21.1，由MDR1基因编码。相对分子质量：相对分子质量：170 000。作用底物：作用底物：较为广泛，包括多种抗肿瘤药、抗生素、心血管系统药、强心苷类、-受体阻滞药等。基因多态性：基因多态性：48个SNPs，有种族差异。对药物作用的影响：对药物作用的影响：MDR13435 TT基因型 地高辛；MDR1*2 伊立替康。第30页，此课件共46页哦 第三节 遗传因素对药效学的影响第31页，此课件共46页哦一、药物效应酶的基因多态性一、药物效应酶的基因多态性第32页，此课件共46页哦 1.葡萄糖葡萄糖-6-磷酸脱氢酶磷酸脱氢酶（glucose-6-phosphate dehydrogenase,G-6-PD）磷酸戊糖旁路代谢与谷胱甘肽保护作用磷酸戊糖旁路代谢与谷胱甘肽保护作用 第33页，此课件共46页哦等等位位基基因因：在在X染染色色体体长长臂臂，长长20 kb，含含一一个个长长1548 bp的编码序列，表现多态性，有种族差异；的编码序列，表现多态性，有种族差异；对对药药物物的的影影响响：服服用用某某些些药药物物（如如抗抗疟疟药药、解解热热镇镇痛痛药药、抗抗菌菌药药）和和食食物物后后，可可出出现现急急性性溶溶血血（X连连锁锁不不完全显性遗传）。完全显性遗传）。第34页，此课件共46页哦2.维生素维生素K K环氧化物还原酶环氧化物还原酶(vitamin K epoxide reductase,VKOR)香豆素类药物的抗凝作用香豆素类药物的抗凝作用第35页，此课件共46页哦VKORC1基因（主要亚单位）基因（主要亚单位）基因定位：基因定位：16q11.2，全长约4 kb。基因多态性：基因多态性：常见：C1173T、G3730A、G-1639A G1639A与C1173T存在连锁不平衡效应 有种族和个体差异。对药物作用的影响：对药物作用的影响：影响华法林的用药剂量；可出现香豆素类耐受（属常染色体显性遗传）。第36页，此课件共46页哦二、药物受体基因多态性二、药物受体基因多态性 第37页，此课件共46页哦1.1肾上腺素受体肾上腺素受体（1 adrenergic receptor）基因定位：基因定位：10q2426，全长2.4 kb。SNPs 位点位点：18个，11个置换，7个颠换。基因多态性：基因多态性：A145G、G1165C。对药物作用的影响：对药物作用的影响：1受体阻滞剂抗高血压病的治疗效果；与Ser49Gly及Gly389Arg多态性的单倍体有关；1肾上腺素受体单倍体可作为美托洛尔抗高血压疗效的预测指标。第38页，此课件共46页哦2.血管紧张素血管紧张素1型受体型受体（angiotensin type receptor,AT1）基因定位：基因定位：3q2125，有5个外显子，编码含359个氨基酸残基的受体蛋白 。SNPs位点：位点：5个T573C、A1062G、A1166C、G1517T、A1878G。与与高血压发病和药物作用的关系高血压发病和药物作用的关系 A1166C突变血管紧张素反应性；A1166C多态性 洛沙坦抑制高血压性心脏病胶原蛋白形成。第39页，此课件共46页哦遗传药理学的应用之改进药物的研发过程以整体人群为对象的新药开发以特定基因型群体为对象的新药开发第40页，此课件共46页哦遗传药理学的应用之提高药物的安全性和有效性指导I期临床试验设计“拯救”具有严重不良反应的药物开发针对特定人群的药物第41页，此课件共46页哦遗传药理学的应用之提高被批准药物的使用率扩大被限制药物的使用鉴别高风险人群上市后再评价筛选最适人群市场推广eg：约5%的人对艾滋病治疗药物阿巴卡韦高敏，临床试验可以确定高风险人群，鉴定出这些人后，更多的病人可以从这种药物治疗中受益。第42页，此课件共46页哦遗传药理学引发的潜在的社会、伦理和法律问题原则主义生命伦理学领域最有影响力的理论Beauchamp and Childress第43页，此课件共46页哦有利原则研究不仅仅是为了增加科学知识，还必须对患者有明确的潜在回报自主原则具有完全民事能力的人决定自己的命运，他人不能代替其做出决定或限制其决定权第44页，此课件共46页哦公正原则在相关方面平等的人应该一视同仁 问题是：标准？Eg：英国的心外科大夫不愿意为吸烟的患者进行搭桥手术Eg：器官移植的时候是否应该考虑年龄因素无害原则第45页，此课件共46页哦遗传药理学应用的社会、伦理和法律问题临床试验的重新设计Eg：根据基因型排除一些人群试验人群的偏差及代表性，试验的公正性，稀有不良反应概率降低第46页，此课件共46页哦