非发酵菌的耐药现状李尔然.ppt
非发酵菌的耐药现状李尔然非发酵菌的耐药现状李尔然现在学习的是第1页，共39页革兰氏阴性菌会对革兰氏阴性菌会对所有的所有的-内酰胺类、喹诺酮类抗菌药物都发生耐药吗？内酰胺类、喹诺酮类抗菌药物都发生耐药吗？这种情况已经发生：这种情况已经发生：铜绿假单胞菌、不动杆菌属铜绿假单胞菌、不动杆菌属这些细菌都属于：这些细菌都属于：非发酵菌非发酵菌现在学习的是第2页，共39页什么是非发酵菌？什么是非发酵菌？n非发酵菌非发酵菌(Nonfermenters)(Nonfermenters)是一大类不能以发酵形式利用葡萄糖的是一大类不能以发酵形式利用葡萄糖的需氧需氧革兰阴性杆菌革兰阴性杆菌的统称的统称n非发酵菌非发酵菌并非严格意义上的分类学命名，只是由于该类细菌在生化反应并非严格意义上的分类学命名，只是由于该类细菌在生化反应上具有某些共同特征而被沿用至今上具有某些共同特征而被沿用至今侯天文等.医学综述2002;8:547-548.现在学习的是第3页，共39页 常见的非发酵菌有哪些？常见的非发酵菌有哪些？汪复，张婴元.实用抗感染治疗学 2004 假单胞菌属假单胞菌属铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌非发酵菌非发酵菌 不动杆菌属不动杆菌属 鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌窄食单胞菌属窄食单胞菌属嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌伯克霍尔德菌属伯克霍尔德菌属洋葱伯克霍尔德菌洋葱伯克霍尔德菌产碱杆菌属产碱杆菌属 黄杆菌属黄杆菌属现在学习的是第4页，共39页 为何需要高度重视非发酵菌？为何需要高度重视非发酵菌？n分布广泛分布广泛n分离率日益增高分离率日益增高n耐药形势严峻耐药形势严峻现在学习的是第5页，共39页 关注之一：非发酵菌分布广泛关注之一：非发酵菌分布广泛n非发酵菌在自然界中广泛分布：水、土壤及动植物n非发酵菌中的某些细菌还可存在于人体皮肤粘膜表面，构成人体正常菌群的一部分，属于条件致病菌n非发酵菌还可污染医疗器械甚至消毒液，从而导致医源性感染现在学习的是第6页，共39页1993-2000年年 上海细菌耐药性监测：非发酵菌占革兰阴性细菌的比例由上海细菌耐药性监测：非发酵菌占革兰阴性细菌的比例由23.6%增至增至33.6%*2005年年 中国中国CHINET细菌耐药性监测：非发酵菌占革兰阴性细菌比例更是高达细菌耐药性监测：非发酵菌占革兰阴性细菌比例更是高达45%*关注之二：非发酵菌分离率日益增高关注之二：非发酵菌分离率日益增高铜绿假单胞菌不动杆菌属嗜麦芽窄食单胞菌主主要要非非发发酵酵菌菌*Wang F,et al.Int J Antimicrob Agents 2003;22:444-448.*汪复等.中国感染与化疗杂志 2006;6(5):289-295.现在学习的是第7页，共39页耐药率(%)美罗培南头孢哌酮/舒巴坦头孢他啶亚胺培南哌拉西林/三唑巴坦头孢吡肟阿米卡星环丙沙星汪复等.中国感染与化疗杂志 2006;6(5):289-295.关注之三：非发酵菌耐药形势严峻关注之三：非发酵菌耐药形势严峻现在学习的是第8页，共39页汪复等.中国感染与化疗杂志 2006;6(5):289-295.聚焦聚焦2大非发酵菌大非发酵菌铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌不动杆菌属不动杆菌属现在学习的是第9页，共39页 铜绿假单胞菌：革兰阴性杆菌，宽0.51.0m，长1.53.0m。无芽孢，有单鞭毛。临床分离的菌株常有菌毛和微荚膜。贾文祥主编.医学微生物学.人民卫生出版社 2005.铜绿假单胞菌和不动杆菌铜绿假单胞菌和不动杆菌临床最常见的两类非发酵菌临床最常见的两类非发酵菌不动杆菌为革兰氏染色阴性、无芽孢、两端钝圆、散在或个别成双排列、大小(0.61.0)m(1.01.6)m 的杆状(球杆状)细菌。图中显示的是鲍曼不动杆菌。陈翠珍等.海洋水产研究 2 0 0 5年8 月第26卷 第4期现在学习的是第10页，共39页1999-2001年年2002-2004年年铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌664716大肠杆菌大肠杆菌463698不动杆菌不动杆菌400507克雷伯菌克雷伯菌398403肠杆菌属肠杆菌属288348窄食单胞菌窄食单胞菌125221不发酵糖菌不发酵糖菌129150变形杆菌等变形杆菌等121105枸橼酸杆菌等枸橼酸杆菌等13491流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌5858粘质沙雷菌等粘质沙雷菌等4144其它菌其它菌11954No.3协和12年鲍曼不动杆菌耐药性变迁。北京协和医院 徐英春 2006铜绿假单胞菌和不动杆菌铜绿假单胞菌和不动杆菌在院内革兰阴性菌感染中的分离株数分列第在院内革兰阴性菌感染中的分离株数分列第1、3位位No.1现在学习的是第11页，共39页百分比（%）直线：耐头孢他啶的铜绿假单胞菌虚线：耐亚胺培南的铜绿假单胞菌黑色：耐碳青霉烯的不动杆菌灰色：中度耐碳青霉烯的不动杆菌百分比（%）Robert Gaynes et al.CID 2005;41:848-854.Livermore DM The threat from the pink corner Ann Med 2003;35:226-234铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌不动杆菌不动杆菌铜绿假单胞菌和不动杆菌铜绿假单胞菌和不动杆菌耐药状况日趋严峻耐药状况日趋严峻现在学习的是第12页，共39页耐药率(%)美罗培南头孢哌酮/舒巴坦头孢他啶亚胺培南哌拉西林/三唑巴坦头孢吡肟庆大霉素哌拉西林环丙沙星阿米卡星头孢哌酮氨曲南替卡西林/克拉维酸汪复等.中国感染与化疗杂志 2006;6(5):289-295.头孢哌酮/舒巴坦氨苄西林复方新诺明头孢呋辛庆大霉素亚胺培南头孢唑啉头孢吡肟哌拉西林氨苄西林/舒巴坦头孢噻肟哌拉西林/三唑巴坦头孢西丁美罗培南阿米卡星耐药率(%)头孢他啶环丙沙星铜绿假单胞菌和不动杆菌铜绿假单胞菌和不动杆菌2005年年CHINET显示严峻的耐药现状显示严峻的耐药现状现在学习的是第13页，共39页铜绿假单胞菌和不动杆菌铜绿假单胞菌和不动杆菌严重危及患者生命严重危及患者生命 铜绿假单胞菌感染者的死亡率达铜绿假单胞菌感染者的死亡率达MRSA感感染者死亡率的染者死亡率的2倍以上倍以上2004年北京协和医院泛耐药不动杆菌暴发引起年北京协和医院泛耐药不动杆菌暴发引起的感染死亡率最高达的感染死亡率最高达 40.2%Osmon S,et al.CHEST 2004;125:607616.死亡率30.6%13.5%铜绿假单胞菌组P=0.007n=148MRSA组n=49 碳青霉烯类耐药的不动杆菌分子流行病学及其泛耐药的分子机制。协和医院 王辉死亡率n=33n=15现在学习的是第14页，共39页非发酵菌院内感染严峻形势非发酵菌院内感染严峻形势原因何在？原因何在？现在学习的是第15页，共39页Multi-Drug ResistanceMDR现在学习的是第16页，共39页MDR（多重耐药）（多重耐药）5/7指细菌对包括头孢菌素类、青霉素类、喹诺酮类、氨基糖甙类、指细菌对包括头孢菌素类、青霉素类、喹诺酮类、氨基糖甙类、碳青霉烯类、单环类、其它类（如四环素、氯霉素、利福平）碳青霉烯类、单环类、其它类（如四环素、氯霉素、利福平）等在内的等在内的7类抗生素中的至少类抗生素中的至少5类耐药。类耐药。PDR（泛耐药）（泛耐药）7/7指细菌除对粘菌素、舒巴坦可能敏感外，对临床上常见的指细菌除对粘菌素、舒巴坦可能敏感外，对临床上常见的7类抗生素均不同程度耐药，类抗生素均不同程度耐药，PDR是是MDR中的特殊类型。中的特殊类型。什么是什么是MDR？现在学习的是第17页，共39页 哪些细菌容易发生哪些细菌容易发生MDR？American Thoracic Society,Infectious Diseases Society of America.Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388-416.非发酵菌非发酵菌铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌不动杆菌属不动杆菌属 产产ESBLs菌菌 肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌大肠埃希菌大肠埃希菌MRSA现在学习的是第18页，共39页非发酵菌产生非发酵菌产生MDR的主要的主要诱因诱因Driscloo JA,et al.Drugs 2007;67(3):351-368.不合理应用抗生素不合理应用抗生素现在学习的是第19页，共39页碳青霉烯类抗生素碳青霉烯类抗生素是导致是导致不动杆菌不动杆菌发生耐药的危险因素发生耐药的危险因素n巴西的一项病例对照研究分析了巴西的一项病例对照研究分析了MDR不动杆菌的危险因素不动杆菌的危险因素,结果发现结果发现1：n发生发生MDR不动杆菌感染的患者不动杆菌感染的患者100%使用过碳青霉烯类使用过碳青霉烯类,与非与非 MDR不动杆菌感染患者具有显著性差异不动杆菌感染患者具有显著性差异(P0.001)n另一项病例对照研究发现另一项病例对照研究发现2：1 Braz J Infect Dis.2005 Aug;9(4):301-9.2 Clin Microbiol Infect.2005 Jul;11(7):540-6.使用过的抗菌药使用过的抗菌药物物病例病例组组(n=30)对照组对照组(n=31)ORP值值碳青霉烯类碳青霉烯类19316.120.001现在学习的是第20页，共39页Po-Ren Hsueh,et al.Emerg Infect Dis.2002 Aug;8(8):827-32.碳青霉烯类抗生素的过度使用碳青霉烯类抗生素的过度使用使使不动杆菌不动杆菌耐药率逐年增多耐药率逐年增多耐药菌的发生率(%)抗生素年使用量(克/1000人天)碳青霉烯类环丙沙星广谱头孢菌素耐亚胺培南不动杆菌泛耐药鲍曼不动杆菌现在学习的是第21页，共39页碳青霉碳青霉烯类烯类抗生素的抗生素的过过度使用度使用同同样样也使也使铜绿铜绿假假单单胞菌胞菌耐耐药药率逐年增高率逐年增高Po-Ren Hsueh,et al.International Journal of Antimicrobial Agents 2005;(26):463472.耐药率(%)抗生素年使用量(日界定剂量/1000人天)氨基糖甙类氟喹诺酮类碳青霉烯类内酰胺类/内酰胺酶抑制剂广谱头孢菌素耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌耐碳青霉烯铜绿假单胞菌耐头孢噻肟肺炎克雷伯菌耐环丙沙星大肠杆菌耐头孢噻肟大肠杆菌年现在学习的是第22页，共39页非发酵菌产生非发酵菌产生MDR的主要的主要机制机制贾文祥，主编。医学微生物学，人名卫生出版社，2005年1、产生钝化酶，破坏抗菌药物化学结构：、产生钝化酶，破坏抗菌药物化学结构：ESBLs AmpC酶酶 非金属碳青酶烯酶非金属碳青酶烯酶 金属酶金属酶2、孔蛋白缺失：抗菌药物难以进入菌体内、孔蛋白缺失：抗菌药物难以进入菌体内3、主动外排：抗菌药物被外排泵排出菌体外、主动外排：抗菌药物被外排泵排出菌体外 现在学习的是第23页，共39页TEM-1样酶样酶 OXA-23关注关注MDR机制之一：非发酵菌机制之一：非发酵菌产酶产酶AmpC酶酶 1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 .35 37 39 株株 PER-1SHV样酶样酶碳青霉烯类耐药的不动杆菌分子流行病学及其泛耐药的分子机制。协和医院 王辉 2006AmpC酶属于内酰胺酶；TEM样酶/SHV型酶/PER-1属于ESBLs；OXA-23属于D类碳青霉烯酶现在学习的是第24页，共39页中国已经出现产OXA-23碳青酶烯酶的鲍曼不动杆菌OXA-23OXA-23碳青霉烯类耐药的不动杆菌流行病学及其耐药的分子机制。协和医院 王辉 2005年不动杆菌论坛讲稿。现在学习的是第25页，共39页关注关注MDR机制之二：非发酵菌机制之二：非发酵菌孔蛋白缺失孔蛋白缺失l外膜孔蛋白外膜孔蛋白OprD2OprD2是亚胺培南进入铜绿假单胞菌的特异性通道是亚胺培南进入铜绿假单胞菌的特异性通道lOprD2OprD2缺失，是铜绿假单胞菌对亚胺培南耐药的主要机制缺失，是铜绿假单胞菌对亚胺培南耐药的主要机制钱小毛。中华医院感染学杂志，2006，16(3):249-251现在学习的是第26页，共39页关注关注MDR机制之三：非发酵菌机制之三：非发酵菌外排泵过表达外排泵过表达l应用抗生素治疗将诱导铜绿假单胞菌外排泵过度表达，目前了解较为清楚的外排应用抗生素治疗将诱导铜绿假单胞菌外排泵过度表达，目前了解较为清楚的外排泵有四种，根据其蛋白组成命名如下：泵有四种，根据其蛋白组成命名如下：MexA-MexB-OprM MexC-MexD-OprJMexE-MexF-OprNMexX-MexY-OprMDriscloo JA,et al.Drugs 2007;67(3):351-368.现在学习的是第27页，共39页 RISK FACTORS FOR MDR PATHOGENS CAUSING HAP,HCAP AND VAPnAntimicrobial therapy in preceding 90 dnCurrent hospitalization of 5 d or morenHigh frequency of antibiotic resistance in the community or in the specific hospital unitnPresence of risk factors for HCAP:nImmunosuppressive disease and/or therapy Am J Respir Crit Care Med Vol 171.pp 388416,2005现在学习的是第28页，共39页如何如何应对应对MDR非非发发酵菌相关感染？酵菌相关感染？碳青霉烯类耐药的不动杆菌流行病学及其耐药的分子机制。协和医院 王辉 2005年不动杆菌论坛讲稿。合理合理选择选择抗感染抗感染药药物是关物是关键键！现在学习的是第29页，共39页Combination Antibiotic Therapy for MDR pathogens n Pseudomonas aeruginosa Acinetobacter species 1.Antipseudomonal carbepenem or 2 plus Antipseudomonal fluoroquinolone or Aminoglycoside -Lactam/-lactamase inhibitor现在学习的是第30页，共39页舒普深，多重机制应对非发酵菌多重耐药舒普深，多重机制应对非发酵菌多重耐药现在学习的是第31页，共39页舒普深舒普深应对应对MDR非非发发酵菌机制之一：酵菌机制之一：有效有效灭灭活活-内内酰酰胺胺酶酶Levin A.S.et al.Clinical Microbiology and Infecious Diseases.2002,8:144-153.1.1.头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦通过细胞外膜通过细胞外膜2.2.舒巴坦灭活舒巴坦灭活b b-内酰胺酶内酰胺酶3.头孢哌酮与头孢哌酮与青霉素结合蛋青霉素结合蛋白结合，发挥白结合，发挥抗菌作用抗菌作用现在学习的是第32页，共39页头孢哌酮头孢哌酮可快速通可快速通过铜绿过铜绿假假单单胞菌外膜三种孔蛋白，因此具有更高通透性胞菌外膜三种孔蛋白，因此具有更高通透性Sachiko Satake,et al.Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1990;34:685-690.舒普深舒普深应对应对MDR非非发发酵菌机制之二：酵菌机制之二：快速通快速通过过孔蛋白孔蛋白现在学习的是第33页，共39页舒巴坦有效抑制舒巴坦有效抑制铜绿铜绿假假单单胞菌外排胞菌外排泵泵Nakae T,et al.Microbiol Immunol 2000;44(12):997-1001.舒普深舒普深应对应对MDR非非发发酵菌机制之三：酵菌机制之三：有效抑制外排有效抑制外排现在学习的是第34页，共39页被抑制的不动杆菌累计比例（%）舒巴坦的浓度g/mlFASS RJ,et al.Antimicrobial agents and chemotherapy 1990;34(11):2256-2259.舒巴坦对不动杆菌有内源性抗菌活性舒巴坦对不动杆菌有内源性抗菌活性舒普深舒普深应对应对MDR非非发发酵菌机制之四：酵菌机制之四：两种两种组组分分协协同作用同作用现在学习的是第35页，共39页头孢哌酮联合舒巴坦头孢哌酮联合舒巴坦 对对61%的不动杆菌菌株表现出抗菌的不动杆菌菌株表现出抗菌协同协同作用作用 对对39%的不动杆菌菌株表现出抗菌的不动杆菌菌株表现出抗菌相加相加作用作用Jones RN,et al.Journal of Clinical Microbiology 1987;25(9):1725-1729.现在学习的是第36页，共39页*头孢哌酮/舒巴坦 0.5g/0.5g头孢哌酮/舒巴坦 25mg/kg/25mg/kg舒普深舒普深应对应对MDR非非发发酵菌机制之五：酵菌机制之五：在多种在多种组织组织、体液中分布良好、体液中分布良好现在学习的是第37页，共39页舒普深敏感舒普深敏感应对应对非非发发酵菌酵菌11汪复等.中国感染与化疗杂志 2006;6(5):289-295.2 上海市抗菌药物临床应用指导原则实施细则2007.2007年最新发布的上海市抗菌药物临床应用指导原则实施细则指出，碳青霉烯类用于铜绿假单胞菌所致感染时，需注意在疗程中某些菌株可出现耐药2。细菌细菌耐药率耐药率(%)抗生素抗生素铜绿铜绿假假单单胞菌胞菌不不动动杆菌杆菌嗜麦芽窄食嗜麦芽窄食单单胞菌胞菌舒普深舒普深232519亚亚胺培南胺培南313197哌哌拉西林拉西林/三三唑唑巴坦巴坦345952头孢头孢吡吡肟肟286254头孢头孢他他啶啶295927现在学习的是第38页，共39页体内体内试验证实试验证实舒普深治舒普深治疗疗耐耐药铜绿药铜绿假假单单胞菌感染胞菌感染疗疗效良好效良好存活率存活率(%)时间时间(小时小时)PH Chandrasekar,et al.Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1993;37(9):1927-1930.舒普深组舒普深组头孢哌酮组头孢哌酮组对照组对照组现在学习的是第39页，共39页
