抗恶性肿瘤药New.ppt
抗恶性肿瘤药New现在学习的是第1页，共38页n目前恶性肿瘤尚无满意的防治措施，其治疗仍以手术切除、放射治疗和化学治疗等方法相结合的综合治疗为主n局部治疗：手术切除、放射治疗n全身系统治疗：化学药物治疗。2现在学习的是第2页，共38页肿瘤：三种细胞n分裂增殖的细胞（大部分药物作用对象）n增殖细胞群n生长比率n处于G0期的细胞：复发根源n无分裂增殖能力的细胞：无害3现在学习的是第3页，共38页n增殖细胞群：按指数进行分裂增殖的细胞群。n生长比率（growth fraction，GF）：处于按指数进行分裂增殖的细胞，占肿瘤全部细胞群中的比率。GF值越大，对药物的反应越敏感。一般早期肿瘤GF值大。n大部分药物是作用抗增殖药物，也将影响快速分裂的正常细胞，如骨髓、损伤修复系统，抑制生长，导致不育，脱发，或致畸。4现在学习的是第4页，共38页The Cell CycleG0Check point 1Check point 25现在学习的是第5页，共38页抗恶性肿瘤药对肿瘤细胞增殖动力学的影响 n根据各期肿瘤细胞对药物的敏感性不同，将抗肿瘤药物分为两大类：n周期非特异性药物（CCNSA，cell cycle non-specific drugs）n周期特异性药物（CCSA，cell cycle specific drugs）6现在学习的是第6页，共38页周期非特异性药物n直接破坏DNA结构以及影响其复制或转录功能的药物n烷化剂、抗肿瘤抗生素及铂类配合物，能杀灭处于增殖周期各时相的细胞，与肿瘤细胞是否处在增生状态无关。对G0期细胞也有作用。n此类药物对恶性肿瘤细胞的作用往往较强，能迅速杀死肿瘤细胞.n剂量反应曲线接近直线，在机体能耐受的毒性限度内，其杀伤能力随剂量的增加而成倍增加。7现在学习的是第7页，共38页周期特异性药物n仅对增殖周期中的某些时相敏感、对G0期细胞不敏感的药物n作用于S期的抗代谢药物n作用于M期细胞的药物n此类药物对肿瘤细胞的作用往往较弱，需要一定时间才能发挥其杀伤作用。n剂量反应曲线是一条渐进线，即在小剂量时类似于直线，达到一定剂量时则效应不再增加。可分为作用于有丝分裂可分为作用于有丝分裂期和作用于期和作用于DNA合成期合成期两类。两类。8现在学习的是第8页，共38页9现在学习的是第9页，共38页n肿瘤细胞的抗药性n低剂量或单一药物治疗易产生抗药性n主要的机制n改变代谢途径n外排药物n常见的不良反应n以白细胞减少为主的骨髓抑制n脱发n肝肾功能损害n胃肠道损害n生长发育抑制、不育症10现在学习的是第10页，共38页抗肿瘤药物的应用原则n在决定恶性肿瘤化学治疗方案的一般方法中有3个原则：n联合用药可以提高疗效，延缓耐药性的产生，而且毒性增加不多。联合用药有先后使用的序贯疗法，也有同时应用的联合疗法。n大剂量更有效，要求采用最大耐受剂量、最小时间间隔给药。n药物和局部治疗联合应用，如手术和放疗。11现在学习的是第11页，共38页n另外根据抗肿瘤药物的作用机制和细胞增殖动力学，抗恶性肿瘤药物应用的一般原则如下：n增长缓慢的实体瘤，其G0期细胞较多n一般先用周期非特异性药物，继而用周期特异性药物杀死之。n对生长比率高的肿瘤n先用杀灭S期或M期的周期特异性药物，以后再用周期非特异性药物杀灭其他各期细胞。12现在学习的是第12页，共38页n从抗肿瘤药物的作用机制考虑n不同作用机制的抗肿瘤药物合用可能增加疗效，如甲氨蝶呤和巯嘌呤的合用。n从药物的毒性考虑n多数抗肿瘤药均可抑制骨髓，而泼尼松、长春新碱、博来霉素的骨髓抑制作用较少，可合用以降低毒性并提高疗效。n从抗肿瘤谱考虑n胃肠道腺癌宜用氟尿嘧啶、塞替派、环磷酰胺、丝裂霉素等。鳞癌可用博来霉素、甲氨蝶呤等。肉瘤可用环磷酰胺、顺铂、多柔比星等。13现在学习的是第13页，共38页嘌呤合成嘌呤合成嘧啶合成嘧啶合成核糖核苷酸核糖核苷酸脱氧核糖核苷酸脱氧核糖核苷酸DNARNAtRNA,mRNA,rRNA蛋白质蛋白质酶酶微管微管6-MT：抑制嘌呤合成；抑制嘌呤合成；抑制核苷酸转化抑制核苷酸转化MTX:抑制嘌呤合成；抑制嘌呤合成；抑制抑制dTMP合成合成Ara-C：抑制抑制DNA多聚酶；多聚酶；抑制抑制RNA功能功能门冬酰胺酶：门冬酰胺酶：门冬酰胺脱氨基；门冬酰胺脱氨基；抑制蛋白质合成抑制蛋白质合成5-FU：抑制抑制dTMP合成合成博来霉素：破坏博来霉素：破坏DNA，阻止修复，阻止修复烷化剂、丝裂霉素、烷化剂、丝裂霉素、顺铂：顺铂：与与DNA交叉联结交叉联结长春碱：长春碱：抑制微管的功能抑制微管的功能放线菌素放线菌素-D：插入插入DNA；抑制抑制RNA合成合成阿霉素、依托泊苷：阿霉素、依托泊苷：抑制抑制DNA拓朴酶拓朴酶II；抑制抑制RNA合成合成作用机制14现在学习的是第14页，共38页常用抗肿瘤药n干扰核酸代谢的药物：S期n抗叶酸类：甲氨喋呤甲氨喋呤；n抗嘌呤类：6-MP；n抗嘧啶类：5-FU；n核苷酸还原酶抑制剂：羟基脲羟基脲；n DNA多聚酶抑制剂：阿糖胞苷阿糖胞苷15现在学习的是第15页，共38页甲氨蝶呤Methotrexate，MTXn又名氨甲蝶呤（amethopterin）n作用机制n化学结构与叶酸相似，抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸不能还原为四氢叶酸。n药理作用n细胞周期主要作用于S期。n亦可抑制RNA和蛋白质的合成，延缓G1-S期，将细胞阻滞于G1期，因而作用有自限性。n不易通过血脑屏障。16现在学习的是第16页，共38页n临床应用：n急性白血病：0.1mg/kg/日，口服、肌注或静注给药n绒癌、恶性葡萄胎：10-30mg/日5日，口服或肌注n骨肉瘤、软组织肉瘤、肺癌、乳腺癌、卵巢癌：n头颈部肿瘤：大剂量（3-15g/m2）静注，q6h3日，加用醛氢叶酸（救援疗法）n其他：鞘内注射17现在学习的是第17页，共38页n不良反应：n消化道症状n骨髓抑制，与血药浓度密切相关，可据其监测毒性。n肝、肾功能损害n生殖功能减退（少数）n色素沉着、脱发、皮疹及剥脱性皮炎（偶见）n局限性肺炎、骨质疏松性骨折（偶见）n过量中毒，宜用甲酰四氢叶酸抢救。18现在学习的是第18页，共38页6-巯嘌呤6-mercaptopurine，6-MPn是抗嘌呤药。n作用：n在体内在次黄嘌呤鸟苷酸转移酶作用下转变为硫代肌苷酸，阻止肌苷酸转变为腺苷酸和鸟苷酸，干扰嘌呤代谢，阻碍DNA合成。n对S期有效。n用途n对儿童急淋白血病疗效好，因起效慢，多作维持用药。n大剂量用于治疗绒毛膜上皮癌有一定疗效。n不良反应n多见胃肠道反应和骨髓抑制；少数病人可出现黄疸和肝功能障碍。偶见高尿酸血症。19现在学习的是第19页，共38页5-氟尿嘧啶5-FUn药理作用：nS期特异性抗嘧啶药n在细胞内转化为 5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸（5F-dUMP），抑制脱氧胸苷酸合成酶的作用，阻止脱氧尿苷酸（dUMP）甲基化生成脱氧胸苷酸（dTMP），从而影响DNA合成，造成细胞死亡；n5-FU在体内转化为5-氟尿嘧啶核苷后，也能掺入RNA中，干扰蛋白质合成，对其它各期细胞也有抑制用。20现在学习的是第20页，共38页n临床应用n对多种肿瘤有效，特别是对消化道癌症和乳腺癌疗效较好；对卵巢癌、宫颈癌、绒毛膜上皮癌、膀胱癌等也有效。n不良反应n主要为胃肠道反应，重者血性下泻而死。骨髓抑制、脱发、共济失调等。因刺激性可致静脉炎或动脉内膜炎。偶见肝、肾功能损害。21现在学习的是第21页，共38页羟基脲Hydroxyurea，HUn药理作用n抑制核苷酸还原酶，阻止胞苷酸转变为脱氧胞苷酸，从而抑制DNA的合成。n它能选择性地作用于S期细胞。n临床用途n对慢性粒细胞白血病有确效，也可用于其急变。n对转移性黑色素瘤也有暂时缓解作用。n常作为同步化疗药物以提高肿瘤对化疗或放疗的敏感性。n不良反应n主要为骨髓抑制。也可有胃肠道反应。可致畸胎，孕妇忌用。肾功能不良者慎用。22现在学习的是第22页，共38页阿糖胞苷Cytarabine,AraCn药理作用n抑制DNA多聚酶，阻止DNA合成；或掺入DNA中，干扰复制；还可掺入RNA中，干扰其功能n作用于S期，还可延缓G1期细胞进入S期。n主要在肝中被胞苷酸脱氨酶催化为无活性的阿糖尿苷，迅速由尿排出。n用途n治疗成人急性粒细胞或单核细胞白血病。对实体瘤单独应用疗效不满意。n不良反应n骨髓抑制、胃肠道反应 23现在学习的是第23页，共38页几种药物阻断DNA合成作用环节MTX：甲氨蝶呤；6-MP：6-巯嘌呤；5-FU：5-氟尿嘧啶；HU：羟基脲；6-TG：6-硫鸟嘌呤；Ara-C：阿糖胞苷24现在学习的是第24页，共38页常用抗肿瘤药（续）n直接影响和破坏DNA结构和功能的药物n烷化剂烷化剂：氮芥；环磷酰胺；噻替哌；白消安；n顺铂顺铂n抗生素类抗生素类：丝裂霉素；博来霉素；n喜树碱类喜树碱类：25现在学习的是第25页，共38页环磷酰胺Cyclophosphamide，CTXn药理作用：n在体外无活性。n在体内经肝细胞色素P450氧化、裂环生成中间产物醛磷酰胺（aldophosphamide），它在肿瘤细胞内，分解出有强效的磷酰胺氮芥，才与DNA发生烷化，形成交叉联结，抑制肿瘤细胞的生长繁殖。n属于周期非特异性药物。n还有免疫抑制作用。26现在学习的是第26页，共38页n药动学：n口服吸收良好，1h后血中药物达峰浓度，17%31%的药物以原形由粪排出。n30%以活性型由尿排出，对肾和膀胱有刺激性。n静脉注射68mg/kg后，血浆t1/2约为6.5h。n在肝及肝癌组织中分布较多。27现在学习的是第27页，共38页n临床应用：n对恶性淋巴瘤疗效显著。n对多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病、肺癌、卵巢癌、乳腺癌、多发性骨髓瘤和神经母细胞瘤等均有一定疗效。n不良反应n骨髓抑制n出血性膀胱炎n其他：脱发、肝功能损害、肺纤维化、心肌损害等n致癌、致畸、致突变作用28现在学习的是第28页，共38页顺铂Cisplatin,DDPn药理作用n与DNA双链上的碱基形成交叉联结，抑制DNA功能。n为周期非特异性药物。n用途n对睾丸肿瘤与BLM及长春碱联合化疗，可以根治。n对卵巢癌、肺癌、鼻咽癌、淋巴瘤、膀胱癌等也有效。n不良反应n肾毒性，恶心、呕吐的发生率较高。还能致听力减退及神经症状。29现在学习的是第29页，共38页丝裂霉素CMitomycin C,MMCn药理作用n具有烷化作用。n能与DNA的双链交叉联结。可抑制DNA复制，也能使部分DNA断裂。n属周期非特异性药物。n用途n可用于胃、肺、乳癌、慢性粒细胞白血病、恶性淋巴瘤等。n不良反应n骨髓抑制、消化道反应。30现在学习的是第30页，共38页博来霉素（平阳霉素）Bleomycin,BLMn药理作用n能生成氧自由基，从而使DNA单链断裂，阻止DNA复制，干扰细胞分裂繁殖。n属周期非特异性药物，作用于G2及M期，并延缓S/G2边界期及G2期时间。n用途n主要用于鳞状上皮癌（头、颈、口腔、食管、阴茎、外阴、宫颈等）。n与顺铂及长春碱合用治疗睾丸癌，可达根治效果。也用于淋巴瘤的联合治疗。31现在学习的是第31页，共38页喜树碱类n是从珙桐科乔木喜树的根皮、果实提取的生物碱。主要有2种n喜树碱（camptothecine）n羟喜树碱（hydroxy camptothecine）n药理作用n能干扰DNA拓扑异构酶（topoisomerase），破坏DNA结构，并抑制DNA的合成。n为周期特异性药物，主要作用于S期，并延缓G2期向M期转变。32现在学习的是第32页，共38页n用途n喜树碱用于治疗胃癌、肠癌、绒毛膜上皮癌和急、慢性粒细胞白血病等。n羟喜树碱用于原发性肝癌、头颈部癌和白血病等。n不良反应n主要有胃肠道反应、骨髓抑制和血尿，少数有脱发。羟喜树碱不良反应较轻。33现在学习的是第33页，共38页常用抗肿瘤药（续）n抑制蛋白质合成的药物n干扰氨基酸供应的药物：L-门冬酰胺酶门冬酰胺酶；n干扰核蛋白体功能的药物：三尖杉酯碱三尖杉酯碱；n影响转录的药物：阿霉素阿霉素等34现在学习的是第34页，共38页L-门冬酰胺酶（L-asparaginase，ASP）nL-门冬酰胺是重要氨基酸，某些肿瘤细胞不能自行合成，需从细胞外摄取。nL-门冬酰胺酶可将血清门冬酰胺水解而使肿瘤细胞缺乏门冬酰胺供应，生长受抑。正常细胞能合成门冬酰胺，受影响较少。n主要用于急性淋巴细胞白血病。n常见的不良反应有胃肠道反应及精神症状。也可引起血浆蛋白低下及出血。偶见过敏反应，应作皮试。35现在学习的是第35页，共38页三尖杉酯碱（harringtonine）n从三尖杉属植物的枝、叶和树皮中提取而得。n其作用机制是抑制蛋白质合成的起步阶段，并使核蛋白体分解，释出新生肽链，但对mRNA或tRNA与核蛋白体的结合并无阻抑作用。n对急性粒细胞白血病疗效较好，对急性单核细胞白血病也有效。只作缓慢静脉滴注用。n不良反应有白细胞减少及胃肠道反应，也有心率加快、心肌缺血等。36现在学习的是第36页，共38页阿霉素Adriamycin，ADMn多柔比星（doxorubicin）n药理作用n能嵌入DNA碱基对之间，阻止转录过程，抑制RNA合成，也阻止DNA复制。属周期非特异性药物。n临床用途n抗瘤谱广，疗效高，可用于多种肿瘤的联合化疗，如非何杰金淋巴瘤、乳癌、卵巢癌、小细胞肺癌、胃癌、肝癌、膀胱癌及肉瘤类。n不良反应n有骨髓抑制及口腔炎，尤应注意其心脏毒性，早期可出现各种心律失常，积累量大时可致心肌损害或心力衰竭。应将总量限制在550mg/m2以下。37现在学习的是第37页，共38页放线菌素DDactinomycin，DACTn药理作用n周期非特异性药物。n插入DNA中相邻的鸟嘌呤-胞嘧啶（G=C）碱基对之间，妨碍RNA聚合酶沿前DNA分子前进阻碍RNA多聚酶（转录酶）的功能 阻止RNA特别是mRNA和蛋白质的合成。nG1前期正是合成新的mRNA的时期，故最敏感。38现在学习的是第38页，共38页
