抗血小板药物的临床应用进展课件.ppt
抗血小板药物的临床应用进展第1页，此课件共34页哦抗血小板治疗药物的演变抗血小板治疗药物的演变氯吡格雷氯吡格雷噻氯匹定噻氯匹定阿司匹林阿司匹林l 1988年FDA批准用于临床的抗血小板药物l单用疗效有限，增加剂量会增加出血危险l 第一个噻吩吡啶类 l 1991年FDA批准l 严重不良反应：中性粒细胞减少、血栓性血小板减少性紫癜l 1998 1998年年FDAFDA批准批准l 疗效、安全性被广泛证实疗效、安全性被广泛证实*普拉格雷普拉格雷*替格瑞洛替格瑞洛第2页，此课件共34页哦各种抗血小板药物作用机理各种抗血小板药物作用机理第3页，此课件共34页哦氯吡格雷化合物结构氯吡格雷化合物结构通用名:硫酸氢氯吡格雷类别:ADP受体拮抗剂 分子量=419.91.Clopidogrel Prescribing Information,US,February 2002.第4页，此课件共34页哦COX(环氧酶环氧酶)ADP(二磷酸腺苷二磷酸腺苷)TXA2(血栓素血栓素A2)氯吡格雷氯吡格雷ASACOXADPADPCGPllb/llla(Fibrinogen receptor)Collagen thrombinTXA2ActivationTXA2氯吡格雷作用位点氯吡格雷作用位点1.Jarvis B,Simpson K.Drugs 2000;60:34777.第5页，此课件共34页哦氯吡格雷：药代动力学特性氯吡格雷：药代动力学特性n口服吸收率口服吸收率50%50%n85%85%被脂酶水解灭活被脂酶水解灭活n15%15%在在肝脏肝脏转化为活性代谢物，起主要催化作用是转化为活性代谢物，起主要催化作用是CYP3A4CYP3A4、CYP2C19CYP2C19、CYP2B6CYP2B6、CYP1A2CYP1A2也有一定作用。也有一定作用。n血浆半衰期为血浆半衰期为 8 8小时小时，活性代谢物半衰期为，活性代谢物半衰期为3030分钟分钟n4 4倍倍剂量剂量，可使活性代谢产物浓度可使活性代谢产物浓度加倍加倍n肝硬化病人血药浓度明显增高，但活性代谢产物浓度和抗血肝硬化病人血药浓度明显增高，但活性代谢产物浓度和抗血小板药效与健康人相似小板药效与健康人相似第7页，此课件共34页哦氯吡格雷：药效动力学特性氯吡格雷：药效动力学特性l氯吡格雷是一个前体药氯吡格雷是一个前体药(自身没有活性自身没有活性)l活性代谢物与血小板活性代谢物与血小板P2Y12P2Y12受体受体不可逆不可逆结合结合,使血小板永久失活使血小板永久失活l口服后口服后2 2小时逐渐显效，连续用药小时逐渐显效，连续用药5 5天达稳态天达稳态(抑制抑制5 5 M ADPM ADP诱导的诱导的聚集率聚集率5050%,%,出血时间为基线的出血时间为基线的1.5-21.5-2倍倍)l效应具有剂量及时间依耐性效应具有剂量及时间依耐性,不受血透影响不受血透影响l停药停药5 5天血小板聚集功能恢复天血小板聚集功能恢复第8页，此课件共34页哦75mg氯吡格雷是动脉粥样硬化血栓形成的适宜治疗剂量氯吡格雷是动脉粥样硬化血栓形成的适宜治疗剂量N=20N=20N=21N=30N=21N=11N=22N=20N=20N=19N=24N=19N=17N=20DAY 7DAY 28氯吡格雷氯吡格雷安慰剂安慰剂10 mg25 mg50 mg75 mg100 mg 250 mg b.i.d.-20-100102030405060Mean%Inhibition 血小板聚集抑制血小板聚集抑制噻氯吡啶噻氯吡啶Boneu B,Destelle G(on behalf of CAPRIE study group).Platelet anti-aggregating activity and tolerance of Clopidogrel in atherosclerotic patients.Thrombo&Haemo.1996;76(6):939-943第9页，此课件共34页哦治疗中止后治疗中止后5天内血小板活性逐渐回到正常水平天内血小板活性逐渐回到正常水平(n=9)0123456-20-100102030405060Mean%Inhibition(+/-SEM)7氯吡格雷停药天数氯吡格雷停药天数 血小板聚集抑制率血小板聚集抑制率停药后无反跳效应！停药后无反跳效应！第10页，此课件共34页哦300mg负荷量在负荷量在3小时内迅速达到全面抑制血小板聚集功能小时内迅速达到全面抑制血小板聚集功能11.Data on file,Sanofi-Synthlabo,1999,internal report PDY 3494.100-200204060801.536242748时间时间(小时小时)平均血小板聚集抑制率平均血小板聚集抑制率(%)*p 0.002 vs clopidogrel 75 mg(n=20/组组)*健康受试者健康受试者第11页，此课件共34页哦高负荷剂量氯吡格雷（高负荷剂量氯吡格雷（600mg）可更迅速）可更迅速抑制血小板聚集抑制血小板聚集103 名名 NSTE ACS患者随机接受患者随机接受300,600 or 900 mg氯吡格雷治疗氯吡格雷治疗600mg负荷剂量在服药负荷剂量在服药2小时后即达到小时后即达到300mg5小时后的血小板抑制率小时后的血小板抑制率Montalescot G et al.ABION study.JACC 2006;48:931-8血小板聚集抑制率(%)5 mmol/L ADP504030201000123456*p0.05 vs 300 mg300 mg600 mg900 mg时间(小时)*第12页，此课件共34页哦相对于标准剂量，加倍负荷剂量相对于标准剂量，加倍负荷剂量(600mg)氯吡氯吡格雷可显著降低主要终点事件格雷可显著降低主要终点事件RRR 14P=0.039u 加倍剂量氯吡格雷显著降低加倍剂量氯吡格雷显著降低30天一级疗效终点事件率，天一级疗效终点事件率，RRR达达14Mehta SR et al.Lancet Published online September 1,2010 DOI:10.1016/S0140-6736(10)61088-4 一级疗效终点:是指30天时首次发生的心血管（CV）死亡、心梗（MI）、或卒中的联合终点事件第13页，此课件共34页哦加倍负荷剂量的氯吡格雷显著降低经冠脉造加倍负荷剂量的氯吡格雷显著降低经冠脉造影检查确诊的支架血栓形成影检查确诊的支架血栓形成冠脉造影检查确诊的支架血栓形成率显著降低，冠脉造影检查确诊的支架血栓形成率显著降低，RRR达达46临床获益自给药后第临床获益自给药后第2天即开始（天即开始（HR 0.49,95%CI 0.270.89,p=0.018），直至治），直至治疗疗30天天(HR 0.58,95%CI 0.370.90,p=0.016)RRR 46P=0.0001Mehta SR et al.Lancet Published online September 1,2010 DOI:10.1016/S0140-6736(10)61088-4临床获益第二临床获益第二天即显现天即显现第14页，此课件共34页哦加倍负荷剂量氯吡格雷治疗后，出血风险无显著升高加倍负荷剂量氯吡格雷治疗后，出血风险无显著升高加倍剂量组的加倍剂量组的TIMI大出血、致命性出血、颅内出血风险无显著升高大出血、致命性出血、颅内出血风险无显著升高CURRENT定义的大出血风险略有升高，但定义的大出血风险略有升高，但CURRENT定义的严重出血风险无升高定义的严重出血风险无升高Mehta SR et al.Lancet Published online September 1,2010 DOI:10.1016/S0140-6736(10)61088-4第15页，此课件共34页哦怎样看待新型抗血小板药物？怎样看待新型抗血小板药物？普拉格雷普拉格雷 替格瑞洛替格瑞洛第16页，此课件共34页哦 噻氯匹定匹定 Ticlopidine 氯吡格雷吡格雷Clopidogrel普拉格雷普拉格雷 PrasugrelCO2HFNOSHZ普拉格雷活性代谢物普拉格雷活性代谢物R-138727第17页，此课件共34页哦替格瑞洛替格瑞洛 TicagrelorATP(内源性P2Y12抑制剂)第18页，此课件共34页哦ADP受体拮抗剂的肝脏受体拮抗剂的肝脏CYP450酶代谢一览酶代谢一览Yousuf,O.&Bhatt,D.L.Nat.Rev.Cardiol.advance online publication 12 July 2011;doi:10.1038/nrcardio.2011.96氯吡格雷：肝脏CYP450酶两步代谢（CYP2C19,CYP3A4等）普拉格雷：肝脏CYP450一步代谢替格瑞洛：2/3以原型化合物起效，1/3可经肝脏CYP3A4代谢，代谢产物仍有活性第19页，此课件共34页哦几种抗血小板药物的主要代谢通路几种抗血小板药物的主要代谢通路CYP:cytochrome P450;hCE1:human carboxylesterase;UDPGT:uridine 5-diphospho-glucuronosyltransferaseGiorigi MA et al.Expert Opin.Pharmacother 2011 10.1517/14656566.2011.55057315%85%90%10%2/31/3第20页，此课件共34页哦肝脏肝脏CYP450代谢途径：氯吡格雷代谢途径：氯吡格雷 vs.普拉格雷普拉格雷第21页，此课件共34页哦作用于P2Y12的ADP受体拮抗剂ESC the task force for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation.European Heart Journal 2011,doi:10.1093/eurheartj/ehr236第22页，此课件共34页哦平均血小板聚集率平均血小板聚集率(MPA)降低的初始速率比较降低的初始速率比较(Am J Cardiol 2007;100:331336)第23页，此课件共34页哦MPA降低的初始速率23%/hr203%/hrP0.001(Am J Cardiol 2007;100:331336)第24页，此课件共34页哦抗血小板药物起效速度与作用强度抗血小板药物起效速度与作用强度抗血小板治疗抑制血小板聚集速率速率新生血小板7-10天为一个成熟周期速率速率血小板聚集率血小板聚集诱导因子速速率率每日新增每日新增10%10%药物起效后，抑制血小板活性与体内新生血小板之间应处于动态平衡，方可发药物起效后，抑制血小板活性与体内新生血小板之间应处于动态平衡，方可发挥最佳的抗血小板疗效挥最佳的抗血小板疗效/出血风险获益比；出血风险获益比；任何一个药物，如果过快、过强地抑制血小板活性，而体内新生的血小板功能任何一个药物，如果过快、过强地抑制血小板活性，而体内新生的血小板功能未能及时代偿，则动态平衡被打破，从而引发高出血风险。未能及时代偿，则动态平衡被打破，从而引发高出血风险。第25页，此课件共34页哦当代抗血小板当代抗血小板当代抗血小板当代抗血小板药药物治物治物治物治疗疗的的的的发发展：缺血与出血展：缺血与出血展：缺血与出血展：缺血与出血风险风险的平衡的平衡的平衡的平衡抗血小板抗血小板抗血小板抗血小板药药物物物物单药单药治治治治疗疗双双双双联联抗血小板抗血小板抗血小板抗血小板药药物物物物更更更更强强的血小板聚集抑制的血小板聚集抑制的血小板聚集抑制的血小板聚集抑制剂剂Reduction inReduction inIschemic EventsIschemic EventsIncrease in Increase in Major BleedsMajor BleedsAdapted from Gibson,AHA Adapted from Gibson,AHA 20072007第26页，此课件共34页哦大出血大出血大出血大出血输血输血输血输血低血压低血压低血压低血压终止终止终止终止 治疗治疗治疗治疗ASA/ClopASA/Clop死亡率死亡率死亡率死亡率缺血缺血缺血缺血支架血栓形成支架血栓形成支架血栓形成支架血栓形成炎症炎症炎症炎症Bhatt DL et al.In Braunwald:Harrisons Online 2005.出血风险常与死亡率增高相关出血风险常与死亡率增高相关第27页，此课件共34页哦 0510150306090180270360450HR 0.81(0.73-0.90)P=0.0004Prasugrel Clopidogrel天天终点事件点事件(%)12.19.9HR 1.32(1.03-1.68)P=0.03Prasugrel Clopidogrel1.82.4 138 events 35 events 普拉格雷普拉格雷:抗血小板抗血小板抗血小板抗血小板疗疗效增效增效增效增强强，出血，出血，出血，出血风险风险明明明明显显升高升高升高升高CV死亡死亡/MI/StrokeTIMI大出血大出血风险非非CABG相关出血相关出血 NNT=46 NNH=167第28页，此课件共34页哦既往卒中既往卒中/TIA的患者服用的患者服用Prasugrel的临床净结果有害的临床净结果有害*，而年，而年龄龄75岁和体重岁和体重 60 kg的患者无临床净获益的患者无临床净获益*合计合计60 kg60 kg75岁岁75岁岁否否是是0.512有卒中有卒中/TIA病史病史年龄年龄体重体重危险危险(%)+54-16-1-16+3-14-13危险比危险比Pint=0.006Pint=0.18Pint=0.36Wiviott SD et al NEJM 357:2001,2007Prasugrel更优更优氯吡格雷更优氯吡格雷更优75岁岁75岁岁60 kg75岁岁75岁岁60 kg60 kg75岁岁75岁岁合计合计60 kg60 kg75岁岁75岁岁*全因死亡、全因死亡、MI、卒中和非、卒中和非CABG相关的相关的TIMI严重出血的复合终点严重出血的复合终点第29页，此课件共34页哦安全性研究队列(N=13,457)出血事件事件事件 率率(%)ARD 0.6%HR 1.32P=0.03NNT=167 ARD 0.5%HR 1.52P=0.01ARD 0.2%P=0.23ARD 0%P=0.74ARD 0.3%P=0.002既往有卒中既往有卒中/TIA病史的患者中发生脑内病史的患者中发生脑内出血的例数出血的例数(N=518)氯吡格雷组氯吡格雷组0(0)%Prasugrel组组6(2.3)%(P=0.02)Wiviott SD et al NEJM 357:2001,2007氯吡格雷氯吡格雷Prasugrel1.80.90.90.10.32.41.41.10.40.3024TIMI大出血大出血危及生命的危及生命的出血出血非致死性出血非致死性出血致死性出血致死性出血脑内出血脑内出血TIMI大出血大出血危及生命的危及生命的出血出血非致死性出血非致死性出血TIMI大出血大出血危及生命的危及生命的出血出血致死性出血致死性出血非致死性出血非致死性出血TIMI大出血大出血危及生命的危及生命的出血出血脑内出血脑内出血致死性出血致死性出血非致死性出血非致死性出血TIMI大出血大出血危及生命的危及生命的出血出血RRI300%RRI32%RRI52%RRI22%Prasugrel显著增加出血风险显著增加出血风险第30页，此课件共34页哦1.Antman EM.Oral presentation at AHA 2007.Available at:www.timi.org.Accessed 17 December 2008;2.GRACE databases(19992007).Data on file.TRITON-TIMI 38研究将许多出血风险较高的患者排除在外，因此在真实研究将许多出血风险较高的患者排除在外，因此在真实世界，上述高危患者的出血风险要远远大于该研究所观察到的出血风险世界，上述高危患者的出血风险要远远大于该研究所观察到的出血风险 年龄年龄75或体重或体重60kg既往卒中既往卒中/TIA年龄年龄75或体重或体重60kg或既往或既往卒中卒中/TIATRITONGRACE需要更关注出血高危因素的患者需要更关注出血高危因素的患者第31页，此课件共34页哦替格瑞洛显著降低替格瑞洛显著降低ACS患者患者心血管事件发生危险达心血管事件发生危险达16%PLATO研究中替格瑞洛组平均用药时间277天，替格瑞洛显著降低CV 死亡、MI或卒中复合终点发生危险16%Days after randomisation060120180240300360121110987654321013累累积发生率积发生率(%)9.811.7HR 0.84(95%CI 0.770.92),p=0.0003ClopidogrelTicagrelor第32页，此课件共34页哦然而，代价是非然而，代价是非CABG相关的相关的大出血风险明显升高。大出血风险明显升高。70K-M estimated rate(%per year)98654321Non-CABGPLATO majorbleeding4.53.8p=0.032.82.2p=0.037.47.9NS5.35.8NSTicagrelorClopidogrelNon-CABGTIMI majorbleedingCABGPLATO major bleedingCABGTIMI major bleedingWallentin L et al.New Engl J Med.2009;361:DOI:10.1056/NEJMoa0904327.第33页，此课件共34页哦尽管已获尽管已获FDA批准上市，普拉格雷和替格瑞洛分别获得批准上市，普拉格雷和替格瑞洛分别获得 针对其出血危险给出的黑框警示针对其出血危险给出的黑框警示普拉格雷普拉格雷替格瑞洛替格瑞洛第34页，此课件共34页哦
