益生菌与肠道健康 (2)精选PPT.ppt

关于益生菌与肠道健康关于益生菌与肠道健康(2)第1页，讲稿共80张，创作于星期二内容提要内容提要益生菌应用前景益生菌应用前景肠道健康定义肠道健康定义肠道菌群对健康的影响肠道菌群对健康的影响益生菌临床应用探索益生菌临床应用探索展望展望第2页，讲稿共80张，创作于星期二益生菌发展趋势益生菌发展趋势20112011年年1 1月月 GoogleGoogle检索检索 益生菌（益生菌（probioticsprobiotics）六百万条检索六百万条检索Pub MedPub Med科学文献，科学文献，75007500篇，其中篇，其中20%20%在在20102010年发表年发表20142014年全球益生菌获利预计达年全球益生菌获利预计达326326亿美元亿美元第3页，讲稿共80张，创作于星期二益生菌益生菌(Probiotics)研究和应用证据快速积累研究和应用证据快速积累PubMed发表关键词发表关键词“Probiotics”的文献量的文献量Source:Medline数据库以关键词数据库以关键词probiotics检索文献量检索文献量48133110614725141843049269875385810091024850截至截至2010年年10月发表月发表6,942篇篇其中，综述类其中，综述类2,041篇篇(31.5%)第4页，讲稿共80张，创作于星期二-并获得前所未有的高度重视并获得前所未有的高度重视篇数篇数世界顶级学术期刊发表世界顶级学术期刊发表标题标题“Probiotics”的文章数量的文章数量Source:在相关期刊专业网站按标题在相关期刊专业网站按标题“Probiotics”进行检索进行检索0102036第5页，讲稿共80张，创作于星期二各种益生菌具有试验证据支持的临床应用各种益生菌具有试验证据支持的临床应用感染性疾病感染性疾病Wolvers D,et la.The Journal of Nutrition 2010;140:698S-712S营养代谢营养代谢Rabot S,et la.The Journal of Nutrition 2010;140:677S-689S慢性炎症性肠病慢性炎症性肠病(IBD)和功能性肠病和功能性肠病(IBS)Haller D,et la.The Journal of Nutrition 2010;140:690S-697S过敏性疾病过敏性疾病Kalliomaki M,et la.The Journal of Nutrition 2010;140:713S-721S第6页，讲稿共80张，创作于星期二微生态领域的重要发现微生态领域的重要发现 2011年年4月月20日，来自德国、美国、法国、比利时、巴西、中国等日，来自德国、美国、法国、比利时、巴西、中国等国家的国家的40多个科学家在多个科学家在Nature在线文章认为：人类只有三种肠型在线文章认为：人类只有三种肠型（Enterotypes）第一型：拟杆菌型（第一型：拟杆菌型（Bacteroides）第二型：普雷沃菌型（第二型：普雷沃菌型（Prevotella）第三型：瘤胃球菌型（第三型：瘤胃球菌型（Ruminococcus）肠型与性别、体重、年龄和种族之间没有联系。第7页，讲稿共80张，创作于星期二国际研究现状国际研究现状微生态是人体的有机组成部分微生态是人体的有机组成部分对作用机制进行了深入研究对作用机制进行了深入研究进行了临床多中心研究和循证医学的评估进行了临床多中心研究和循证医学的评估制定了应用指南制定了应用指南第8页，讲稿共80张，创作于星期二国际社会认知国际社会认知1994年成立国际新抗微生物战略研究小组研究微年成立国际新抗微生物战略研究小组研究微生态失衡与感染关系，并建议采用微生态手段防生态失衡与感染关系，并建议采用微生态手段防止感染止感染肠道微生物是人体提供营养，调整上皮发育和指肠道微生物是人体提供营养，调整上皮发育和指导先天性免疫的不可缺少的导先天性免疫的不可缺少的“器官器官”。Science,June 2005,308:1635-1638WHO推荐使用微生物干预治疗（推荐使用微生物干预治疗（MIT）方法，达）方法，达到预防控制感染到预防控制感染第9页，讲稿共80张，创作于星期二国内研究现状与差距国内研究现状与差距微生态制剂多微生态制剂多应用范围广应用范围广深入研究不够深入研究不够缺乏多中心双盲随机对照大样本的临床研究缺乏多中心双盲随机对照大样本的临床研究儿科学领域已制定共识儿科学领域已制定共识第10页，讲稿共80张，创作于星期二内容提要内容提要益生菌应用前景益生菌应用前景肠道健康定义肠道健康定义肠道菌群对健康的影响肠道菌群对健康的影响益生菌临床应用探索益生菌临床应用探索展望展望第11页，讲稿共80张，创作于星期二肠道健康肠道健康目前无明确定义目前无明确定义,从下面从下面5个主要标准来判定个主要标准来判定:食物消化和吸收正常食物消化和吸收正常胃肠道无疾患胃肠道无疾患正常和稳定的肠道微生物正常和稳定的肠道微生物正常的免疫功能正常的免疫功能健康状态健康状态第12页，讲稿共80张，创作于星期二Gut health and gastrointestinal healthStephan C Bischoff.Stephan C Bischoff.Gut healthGut health:a new objective in medicine?Bischoff:a new objective in medicine?Bischoff BMCBMC MedMed 2011,9(24).2011,9(24).http:/ l于于1920年由微生物学家年由微生物学家Henry Boulard教授最早从水果荔枝山竹教授最早从水果荔枝山竹中分离得到中分离得到 l他发现东南亚土著居民咀嚼荔枝和山他发现东南亚土著居民咀嚼荔枝和山竹外壳来治疗霍乱竹外壳来治疗霍乱McFarland LV.World J Gastroenterol 2010;16:2202-22第16页，讲稿共80张，创作于星期二难辨梭菌霍乱弧菌大肠埃希氏菌沙门氏菌耶尔森氏菌志贺氏杆菌白色念珠菌鼠柠檬酸杆菌文献备索。布拉氏酵母菌布拉氏酵母菌第17页，讲稿共80张，创作于星期二内容提要内容提要益生菌应用前景益生菌应用前景肠道健康定义肠道健康定义肠道菌群对健康的影响肠道菌群对健康的影响益生菌临床应用探索益生菌临床应用探索展望展望第18页，讲稿共80张，创作于星期二The intestines impact on health 肠道对健康的影响：肠道对健康的影响：消化和吸收营养物质、矿物质和水；消化和吸收营养物质、矿物质和水；诱导免疫耐受；诱导免疫耐受；增强宿主抗感染和其他病原微生物的增强宿主抗感染和其他病原微生物的防御能力；防御能力；作为外周到脑的信号传导通路。作为外周到脑的信号传导通路。第19页，讲稿共80张，创作于星期二益生菌与口腔健康益生菌与口腔健康第20页，讲稿共80张，创作于星期二益生菌与肠道健康益生菌与肠道健康益生菌分泌对宿主有益的益生菌分泌对宿主有益的各种因子，包括关键的营各种因子，包括关键的营养素、抗菌因子、免疫调养素、抗菌因子、免疫调节因子其他因子。节因子其他因子。益生菌可与病原菌共存，抑益生菌可与病原菌共存，抑制病原菌生长，并与肠上皮制病原菌生长，并与肠上皮细胞和免疫细胞密切作用细胞和免疫细胞密切作用第21页，讲稿共80张，创作于星期二共生菌与益生菌的益处共生菌与益生菌的益处产生抗菌物质抑制病原菌生长；产生抗菌物质抑制病原菌生长；增强紧密连接和肠屏障功能；增强紧密连接和肠屏障功能；启动树启动树突状细胞和全身免疫系统；突状细胞和全身免疫系统；参与未消化食物中的微营养素的分解和消化，参与未消化食物中的微营养素的分解和消化，促进短链脂肪酸的合成；促进短链脂肪酸的合成；合成维生素合成维生素K K和和B B族维生素族维生素。第22页，讲稿共80张，创作于星期二Mechanisms of action of the intestinal microbiome on the gastrointestinal barrierStephan C Bischoff.Stephan C Bischoff.Gut healthGut health:a new objective in medicine?Bischoff:a new objective in medicine?Bischoff BMCBMC MedMed 2011,9(24).2011,9(24).http:/ Mangal Patel,Patricia W Lin.Developmental biology of gut-probitic Ravi Mangal Patel,Patricia W Lin.Developmental biology of gut-probitic Interaction.Interaction.Gut MicrobesGut Microbes.2010,1(3):186-195.2010,1(3):186-195.第29页，讲稿共80张，创作于星期二益生菌对肠上皮细胞的调节益生菌对肠上皮细胞的调节调节肠道上皮细胞紧密连接调节肠道上皮细胞紧密连接促进上皮细胞分泌促进上皮细胞分泌防御素防御素促进浆细胞产生促进浆细胞产生IgA IgA 直接阻断病原体直接阻断病原体“劫持劫持”的信号途径即抑制或杀灭病的信号途径即抑制或杀灭病原体原体调节肠道细胞、巨噬细胞、树突状细胞分泌细胞因子调节肠道细胞、巨噬细胞、树突状细胞分泌细胞因子第30页，讲稿共80张，创作于星期二 肠道菌群对肠上皮细胞的作用肠道菌群对肠上皮细胞的作用 肠上皮细胞识别肠道菌群后，释肠上皮细胞识别肠道菌群后，释放淋巴细胞生成素（放淋巴细胞生成素（TSLP）、）、TGF-和和IL-10等，直接影响等，直接影响 DC分泌前炎症因子；菌群刺分泌前炎症因子；菌群刺激信号还可以促进激信号还可以促进1型调节性型调节性T细胞（细胞（TR1）、）、TH2和和TH3细细胞，限制炎症反应，维持肠道胞，限制炎症反应，维持肠道免疫稳定。免疫稳定。nature reviews|immunology，2008，volume 8，411-420第31页，讲稿共80张，创作于星期二益生菌保护肠道上皮组织的机制益生菌保护肠道上皮组织的机制可能作用机制包括：可能作用机制包括：作用于肠道紧密连接复合物，调作用于肠道紧密连接复合物，调节肠道的通透性，维持肠道机械节肠道的通透性，维持肠道机械屏障功能屏障功能调节和预防上皮细胞凋亡调节和预防上皮细胞凋亡诱导细胞核内保护基因表达增强，减诱导细胞核内保护基因表达增强，减少促炎基因表达，从而起免疫调节作少促炎基因表达，从而起免疫调节作用用减少活性氧（减少活性氧（ROSROS）增殖信号传导）增殖信号传导第32页，讲稿共80张，创作于星期二肠上皮细胞阻止细菌易位机制肠上皮细胞阻止细菌易位机制肠腔内因素：厌氧菌占多肠腔内因素：厌氧菌占多数，可抑制需氧菌和兼性数，可抑制需氧菌和兼性厌氧菌生长厌氧菌生长黏液、黏液、IgAIgA和胆汁的附着作用和胆汁的附着作用上皮细胞完整性和紧密连接上皮细胞完整性和紧密连接T T细胞和巨噬细胞的免疫应细胞和巨噬细胞的免疫应答效应答效应第33页，讲稿共80张，创作于星期二益生菌介导的固有免疫调节益生菌介导的固有免疫调节某些益生菌株可刺激单核细胞产生促炎因子某些益生菌株可刺激单核细胞产生促炎因子TNF-，称促免疫调节类益生菌；而另一些可抑制单核称促免疫调节类益生菌；而另一些可抑制单核细胞产生细胞产生TNF-产生的益生菌株称抗炎类益生菌。产生的益生菌株称抗炎类益生菌。益生菌的此种效应可用来缓解炎症性疾病，也可预益生菌的此种效应可用来缓解炎症性疾病，也可预防和治疗机体感染。防和治疗机体感染。抗炎类益生菌可减少慢性炎症发生，预防和治疗抗炎类益生菌可减少慢性炎症发生，预防和治疗IBDIBD和和IBSIBS；而促免疫调节类益生菌可用来增强机体；而促免疫调节类益生菌可用来增强机体免疫，预防和治疗急性胃肠道感染。免疫，预防和治疗急性胃肠道感染。第34页，讲稿共80张，创作于星期二益生菌对肠道黏膜的修复作用益生菌对肠道黏膜的修复作用下调促炎症细胞因子下调促炎症细胞因子TNF-TNF-上调抗炎症细胞因子上调抗炎症细胞因子IL-10IL-10促进肠上皮细胞增殖促进肠上皮细胞增殖增加增加sIgAsIgA第35页，讲稿共80张，创作于星期二内容提要内容提要益生菌应用前景益生菌应用前景肠道健康定义肠道健康定义肠道菌群对健康的影响肠道菌群对健康的影响益生菌临床应用探索益生菌临床应用探索展望展望第36页，讲稿共80张，创作于星期二内容提要内容提要益生菌应用前景益生菌应用前景肠道健康定义肠道健康定义肠道菌群对健康的影响肠道菌群对健康的影响益生菌临床应用探索益生菌临床应用探索展望展望第37页，讲稿共80张，创作于星期二益生菌的简介益生菌的简介第38页，讲稿共80张，创作于星期二真菌的简介真菌的简介真菌真核细胞型微生物细胞核和完整的细胞器广泛分布自然界10万余种大多对人体无害仅300余种致病细胞壁不含肽聚糖细胞壁多糖75%蛋白质25%细胞膜含固醇第39页，讲稿共80张，创作于星期二酵母菌和细菌的对比酵母菌和细菌的对比增加分泌型IgA增强肠粘膜的免疫应答 有$有限$*对免疫系统刺激$天然耐抗生素 与抗生素一起使用时，不会被灭活 是否$耐抗生素$酵母菌细菌之间不会有任何遗传物质的传递，因此在进行抗生素治疗期间，使用亿活时安全的。没有$有$遗传物质传递l$可以在胃酸和胆盐中生存，因此可到达回肠，在需要的肠腔部位定植。pH 4.5 to 6.5$pH 6.5 to 7.5$生长条件$酵母菌的表面积是细菌的10倍更好的保护肠壁免受致病菌的侵袭 粘附致病菌，并随粪便排出体外 10 m$1m$细胞大小$真核细胞不易侵犯人类细胞真核生物$原核生物$微生物类型$布拉氏酵母菌是临时定植 几天内会随粪便排出1%$99%$在人类菌群中存在的状态$酵母菌益生剂的益处酵母菌益生剂的益处酵母菌酵母菌细菌细菌作用作用$Adapted from-Czerucka D.Alimentary Pharmacology&Therapeutics.2007;26:767778.*The data from bacterial probiotics studies is limited to one or two bacterial strains only细胞壁$肽聚糖,LPS(Gram-negative-),LTA(Gram-positive)壳多糖,甘露糖(PPM,PLM),葡聚糖通过凝集反应产生免疫应答40第40页，讲稿共80张，创作于星期二酵母菌和细菌的对比酵母菌和细菌的对比增加分泌型IgA增强肠粘膜的免疫应答 有$有限$*对免疫系统刺激$天然耐抗生素 与抗生素一起使用时，不会被灭活 是否$耐抗生素$酵母菌细菌之间不会有任何遗传物质的传递，因此在进行抗生素治疗期间，使用亿活时安全的。没有$有$遗传物质传递l$可以在胃酸和胆盐中生存，因此可到达回肠，在需要的肠腔部位定植。pH 4.5 to 6.5$pH 6.5 to 7.5$生长条件$酵母菌的表面积是细菌的10倍更好的保护肠壁免受致病菌的侵袭 粘附致病菌，并随粪便排出体外 10 m$1m$细胞大小$真核细胞不易侵犯人类细胞真核生物$原核生物$微生物类型$布拉氏酵母菌是临时定植 几天内会随粪便排出1%$99%$在人类菌群中存在的状态$酵母菌益生剂的益处酵母菌益生剂的益处酵母菌酵母菌细菌细菌作用作用仅临时定植硬脂酸壳可以在胃里生存抗生素相关性腹泻安全布拉氏酵母菌 IgA$Adapted from-Czerucka D.Alimentary Pharmacology&Therapeutics.2007;26:767778.*The data from bacterial probiotics studies is limited to one or two bacterial strains only细胞壁$肽聚糖,LPS(Gram-negative-),LTA(Gram-positive)壳多糖,甘露糖(PPM,PLM),葡聚糖通过凝集反应产生免疫应答外膜的固有特性41第41页，讲稿共80张，创作于星期二真菌类与细菌类益生菌制剂比较真菌类与细菌类益生菌制剂比较项 目真菌类益生菌真菌类益生菌细菌类益生菌细菌类益生菌在中国已上市产品数亿活：唯一的生理性真菌制剂亿活：唯一的生理性真菌制剂多达多达30多种多种活菌通过胃酸存活率高，耐胃酸，耐氧，生存力强高，耐胃酸，耐氧，生存力强低，不耐胃酸，双歧杆菌不耐氧低，不耐胃酸，双歧杆菌不耐氧作用机理 直接调节肠道菌群平衡直接调节肠道菌群平衡（直接作用于致病菌及其毒素）（直接作用于致病菌及其毒素）间接调节肠道菌群平衡间接调节肠道菌群平衡（通过扶植优势菌群，间接抑制致病菌）（通过扶植优势菌群，间接抑制致病菌）腹泻类型与程度轻、中、重：大量水样便、脓血便、轻、中、重：大量水样便、脓血便、IBS、IBD、结肠炎、结肠炎轻到中度，有脓血便患者一般医生轻到中度，有脓血便患者一般医生会先用抗生素会先用抗生素遗传物质传递可能性无无有，特别是含肠球菌类制剂有，特别是含肠球菌类制剂治疗的个体差异小小较大较大制剂所含活菌数量50亿亿/包，很多包，很多较少，一般较少，一般0.5亿亿/粒粒贮存室温室温必须必须28度低温保存度低温保存保质期3年年最长最长2年年ESPGHAN推荐用于儿童急性腹泻推荐用于儿童急性腹泻未获推荐（鼠李糖乳杆菌除外）未获推荐（鼠李糖乳杆菌除外）第42页，讲稿共80张，创作于星期二布拉氏酵母菌（亿活）作用机理布拉氏酵母菌（亿活）作用机理第43页，讲稿共80张，创作于星期二 细菌毒素增加水分泌细菌毒素增加水分泌肠腔内作用肠腔内作用1、抗毒素作用、抗毒素作用 a.分泌糖蛋白（分泌糖蛋白（54 Kda)拮抗拮抗难辨梭菌难辨梭菌A/B肠毒素肠毒素 b.分泌糖蛋白（分泌糖蛋白（120kDa)拮抗拮抗霍乱毒素霍乱毒素 c.分泌蛋白磷酸酶分泌蛋白磷酸酶(63kDa)拮拮抗大肠埃希氏菌肠多糖（抗大肠埃希氏菌肠多糖（LPS)布拉氏酵母菌（亿活）作用机理布拉氏酵母菌（亿活）作用机理第44页，讲稿共80张，创作于星期二 细菌破坏肠黏膜上皮细胞间紧密细菌破坏肠黏膜上皮细胞间紧密连接侵犯肠黏膜连接侵犯肠黏膜肠腔内作用肠腔内作用2.抗菌活性抗菌活性 a.保护肠上皮细胞间紧密连接保护肠上皮细胞间紧密连接 b.通过细胞壁甘露聚糖直接吸附通过细胞壁甘露聚糖直接吸附细菌，减少细菌对肠上皮细菌的细菌，减少细菌对肠上皮细菌的攻击攻击 布拉氏酵母菌（亿活）作用机理布拉氏酵母菌（亿活）作用机理第45页，讲稿共80张，创作于星期二 抗生素破坏肠道正常菌群抗生素破坏肠道正常菌群肠腔内作用肠腔内作用3.促进肠道正常菌群平衡促进肠道正常菌群平衡 布拉氏酵母菌（亿活）作用机理布拉氏酵母菌（亿活）作用机理第46页，讲稿共80张，创作于星期二 病毒感染破坏成熟肠上皮细胞病毒感染破坏成熟肠上皮细胞肠腔内作用肠腔内作用4.代谢活性代谢活性 增加肠道短链脂肪酸，有利增加肠道短链脂肪酸，有利于正常肠功能的恢复于正常肠功能的恢复 布拉氏酵母菌（亿活）作用机理布拉氏酵母菌（亿活）作用机理第47页，讲稿共80张，创作于星期二 双糖酶减少导致渗透性腹泻双糖酶减少导致渗透性腹泻营养作用营养作用5.酶活性酶活性 a.合成多胺加速肠上皮细胞的合成多胺加速肠上皮细胞的成熟成熟 b.增加双糖酶的分泌，促进病毒增加双糖酶的分泌，促进病毒性腹泻的恢复性腹泻的恢复 布拉氏酵母菌（亿活）作用机理布拉氏酵母菌（亿活）作用机理第48页，讲稿共80张，创作于星期二 lgA抗体减少抗体减少营养作用营养作用 6.促进促进sIgA分泌增加，增加肠分泌增加，增加肠道免疫屏障道免疫屏障 布拉氏酵母菌（亿活）作用机理布拉氏酵母菌（亿活）作用机理第49页，讲稿共80张，创作于星期二 炎症炎症黏膜抗炎作用效应黏膜抗炎作用效应 7.作用于多个细胞信号，减少作用于多个细胞信号，减少炎症介质的合成炎症介质的合成布拉氏酵母菌（亿活）作用机理布拉氏酵母菌（亿活）作用机理第50页，讲稿共80张，创作于星期二51 布拉氏酵母菌主要生理作用布拉氏酵母菌主要生理作用1l具有相当的对胃酸和胰蛋白酶的抵抗力，在胃肠道迅速达到具有相当的对胃酸和胰蛋白酶的抵抗力，在胃肠道迅速达到高浓度并保持稳定水平。高浓度并保持稳定水平。l通过微生物间相互作用或提高宿主的定植抗力，伯拉德酵母菌可拮通过微生物间相互作用或提高宿主的定植抗力，伯拉德酵母菌可拮抗致病性大肠杆菌、志贺氏痢疾杆菌、沙门氏杆菌甚至绿脓杆菌，抗致病性大肠杆菌、志贺氏痢疾杆菌、沙门氏杆菌甚至绿脓杆菌，尤其是白色念珠菌包括阿米巴原虫等致病微生物、原虫。尤其是白色念珠菌包括阿米巴原虫等致病微生物、原虫。l可中和毒素并参加对宿主粘附细胞受体发挥作用，而下调致病菌产可中和毒素并参加对宿主粘附细胞受体发挥作用，而下调致病菌产生毒素，减少粘膜细胞生毒素，减少粘膜细胞CAMPCAMP产生，减少水、盐、电解质的分泌。产生，减少水、盐、电解质的分泌。l可产生相当量纯化酶而直接分解致病菌产生的毒素可产生相当量纯化酶而直接分解致病菌产生的毒素A A，或破坏其，或破坏其粘膜受体位点，使宿主得到保护甚至破坏肠毒素粘膜受体位点，使宿主得到保护甚至破坏肠毒素A A受体（多糖蛋受体（多糖蛋白酶），减轻毒素白酶），减轻毒素A A的损害作用的损害作用。第51页，讲稿共80张，创作于星期二 布拉氏酵母菌主要生理作用布拉氏酵母菌主要生理作用2l对宿主具有相当免疫赋活作用，促进细胞、体液免疫，活化补对宿主具有相当免疫赋活作用，促进细胞、体液免疫，活化补体和网状内皮系统，提高机体免疫力。体和网状内皮系统，提高机体免疫力。l含丰富外源性多胺类物质，其对宿主粘膜绒毛、隐窝、二糖酶及含丰富外源性多胺类物质，其对宿主粘膜绒毛、隐窝、二糖酶及碱性磷酸酶的表达、膜转运和上述细胞更新都有重要作用。碱性磷酸酶的表达、膜转运和上述细胞更新都有重要作用。l稳定肠道微生态系的作用並充分发挥肠道微生态系的综合生理作用。稳定肠道微生态系的作用並充分发挥肠道微生态系的综合生理作用。第52页，讲稿共80张，创作于星期二微生物群和胃肠屏障相关疾病微生物群和胃肠屏障相关疾病发病部位发病部位胃肠道屏障起核心机理的疾病胃肠道屏障起核心机理的疾病 与胃肠道微生物群功能或组成改与胃肠道微生物群功能或组成改变相关的疾病变相关的疾病 肠内肠内感染性腹泻炎症性肠病乳糜泻肠易激综合征炎症性疾病乳糜泻肠易激综合征肠外肠外过敏性疾病自身免疫性疾病和关节炎肥胖、脂肪肝和非酒精性肝硬化（NASH）全身炎症反应综合征（SIRS）和ICU内败血症营养不良过敏性疾病关节炎肥胖第53页，讲稿共80张，创作于星期二Diseases thought to be associated with GI barrier and GI microbiotaStephan C Bischoff.Stephan C Bischoff.Gut healthGut health:a new objective in medicine?Bischoff:a new objective in medicine?Bischoff BMCBMC MedMed 2011,9(24).2011,9(24).http:/ 嗜酸乳杆菌 嗜热乳杆菌布拉氏酵母菌双歧杆菌制剂罗伊氏乳杆菌乳酸杆菌布拉氏酵母菌思密达抗生素同水样便同脓血便布拉氏酵母菌乳酸杆菌属双歧杆菌属链球菌显著降低显著降低发生率发生率51%51%双歧杆菌乳酸杆菌乳酸杆菌双歧杆菌属等嗜酸链球菌培菲康第57页，讲稿共80张，创作于星期二益生菌治疗急性感染性腹泻病益生菌治疗急性感染性腹泻病 益生菌（鼠李糖乳杆菌益生菌（鼠李糖乳杆菌GGGG、罗伊氏乳杆菌、嗜酸乳杆菌、罗伊氏乳杆菌、嗜酸乳杆菌LBLB、保、保加利亚乳杆菌、嗜热链球菌、布拉酵母菌）等益生菌对急性加利亚乳杆菌、嗜热链球菌、布拉酵母菌）等益生菌对急性腹泻病治疗有确切的效果腹泻病治疗有确切的效果能够缩短病程能够缩短病程(持续时间持续时间)，降低腹泻的严重程度，降低腹泻的严重程度疗效有菌株和剂量依赖性疗效有菌株和剂量依赖性(大于大于101010-1110-11/d)/d)对轮状病毒等病毒性肠炎导致的水样泻效果更好对轮状病毒等病毒性肠炎导致的水样泻效果更好在疾病早期在疾病早期(48h(48h内内)使用效果更明显使用效果更明显无不良反应无不良反应第58页，讲稿共80张，创作于星期二益生菌与抗生素相关性腹泻益生菌与抗生素相关性腹泻 Wlodarska M,Finlay BB.Nature,2010;3(2):100-103抗生素诱发的肠道菌群紊乱，被肠上皮细胞识别后，造成粘液分泌减少和肠上皮细胞紧密连接受损，屏障功能降低，菌群及其MAMPs对上皮细胞的刺激增强，引起肠黏膜免疫应答的改变和易感性增高。第59页，讲稿共80张，创作于星期二益生菌预防儿童抗生素相关性腹泻病(AAD)20082008荟萃分析荟萃分析 数据来源：数据来源：MEDLINE,EMBASE,CENTRAL,CINAHL,AMEDMEDLINE,EMBASE,CENTRAL,CINAHL,AMED入组入组RCTsRCTs试验：试验：10 RCTs10 RCTs研究对象：研究对象：018018儿童儿童益生菌：乳酸杆菌属、双歧杆菌属、链球菌属、布拉氏酵母菌益生菌：乳酸杆菌属、双歧杆菌属、链球菌属、布拉氏酵母菌结论：结论：益生菌显著降低儿童益生菌显著降低儿童AADAAD发生率发生率(51%)(51%)RR=0.49 RR=0.49 95%CI 0.320.7495%CI 0.320.74Johnston BC,et al.The Cochrane Library 2008,Issue 4第60页，讲稿共80张，创作于星期二益生菌制剂单一菌种多种菌种 疗效评估？二种菌制剂三种菌制剂四种菌制剂注重个体化与疾病种类混合制剂的相互作用及影响如何评估疗程临床实验室双歧杆菌属乳酸杆菌属布拉氏酵母菌酪酸菌第61页，讲稿共80张，创作于星期二益生菌布拉氏酵母菌双歧杆菌合用？对病原菌的作用对益生菌定植影响对肠道本身细胞的影响存活2472h作用机制存活25天第62页，讲稿共80张，创作于星期二 布拉氏酵母菌临床应用布拉氏酵母菌临床应用1l可用于一切使用微生态制剂防治的疾病，疗效确切、治疗过程可用于一切使用微生态制剂防治的疾病，疗效确切、治疗过程中平稳安全几无副作用。中平稳安全几无副作用。l对不明原因的腹泻，包括胃肠炎、消化不良，甚至霍乱或阿米对不明原因的腹泻，包括胃肠炎、消化不良，甚至霍乱或阿米巴引起的腹泻及其沙门氏菌和巴引起的腹泻及其沙门氏菌和ETEC（旅游者腹泻）和病毒性（旅游者腹泻）和病毒性腹泻都有效。腹泻都有效。l对抗生素相关性肠炎，尤其是伪膜性肠炎的防治有独特作对抗生素相关性肠炎，尤其是伪膜性肠炎的防治有独特作用对难辩梭菌不仅可拮抗它对粘膜的粘附作用又对其毒素用对难辩梭菌不仅可拮抗它对粘膜的粘附作用又对其毒素A的受体有破坏作用减轻毒素的损害。的受体有破坏作用减轻毒素的损害。l对一些慢性感染又不可避免较长时间使用抗生素的患者，可对一些慢性感染又不可避免较长时间使用抗生素的患者，可以同时给予布拉氏酵母菌治疗。以同时给予布拉氏酵母菌治疗。第63页，讲稿共80张，创作于星期二 布拉氏酵母菌临床应用布拉氏酵母菌临床应用2l对白色念珠菌感染有相当的拮抗作用。对白色念珠菌感染有相当的拮抗作用。l对肠易激综合症有较肯定的疗效。对肠易激综合症有较肯定的疗效。l常用于小儿腹泻，其疗效较好，临床应用多年，效果肯定，无毒副常用于小儿腹泻，其疗效较好，临床应用多年，效果肯定，无毒副作用发生的报告，尤其是提升粘膜细胞二糖酶水平，故对病毒性腹作用发生的报告，尤其是提升粘膜细胞二糖酶水平，故对病毒性腹泻有肯定的疗效，並且它可直接减少难辩梭菌泻有肯定的疗效，並且它可直接减少难辩梭菌A毒素受体，因而对毒素受体，因而对抗生素相关性肠炎疗效肯定，值得临床推荐使用。抗生素相关性肠炎疗效肯定，值得临床推荐使用。第64页，讲稿共80张，创作于星期二具循证医学证据的临床利益具循证医学证据的临床利益 缩短儿童腹泻病程达1.1天 缩短25%住院时间 减少75%的腹泻持续风险 在治疗后2月内减少50%的新发腹泻风险布拉氏酵母菌活菌散剂亿活第65页，讲稿共80张，创作于星期二遗传易感性遗传易感性肠道菌群肠道菌群非特异性肠道炎症非特异性肠道炎症慢性过程慢性过程反复发作反复发作病因不明病因不明UCUC、CDCD、不定型、不定型宿主黏膜免疫应答异常宿主黏膜免疫应答异常益生菌和炎症性肠病益生菌和炎症性肠病(IBD）炎症性肠病发病机制炎症性肠病发病机制第66页，讲稿共80张，创作于星期二益生菌和炎症性肠病益生菌和炎症性肠病(IBD）IBD的发病机制目前不清的发病机制目前不清研究发现，研究发现，UC病人的肠道微生物菌群发生变化，病人的肠道微生物菌群发生变化，促炎反应的细菌（肠杆菌，脆弱拟杆菌等）增加，促炎反应的细菌（肠杆菌，脆弱拟杆菌等）增加，而起保护作用的细菌（乳酸杆菌，双歧杆菌）减而起保护作用的细菌（乳酸杆菌，双歧杆菌）减少。少。第67页，讲稿共80张，创作于星期二Bacterial phyla identified in the human gut microbiota本图是对本图是对18,40518,405位青年人的肠道定植位青年人的肠道定植菌的菌的16S rRNA16S rRNA进行基因排序的对比进行基因排序的对比研究，包括研究，包括5,4055,405位位IBDIBD患者和患者和13,00013,000位健康年青人。位健康年青人。从回肠到直肠段是细菌定植的主要部从回肠到直肠段是细菌定植的主要部位。位。IBDIBD患者的细菌百分比较正常人发生患者的细菌百分比较正常人发生明显变化。明显变化。Daniel A PetersonDaniel A Peterson，Daniel N FrankDaniel N Frank，Norman R Pace,et al.Norman R Pace,et al.Metagenomic Approaches for Defining the Metagenomic Approaches for Defining the Pathogenesis of Inflammatory Bowel Diseases.Pathogenesis of Inflammatory Bowel Diseases.Cell Host MicrobeCell Host Microbe 2008,3(6):417-427.2008,3(6):417-427.第68页，讲稿共80张，创作于星期二益生菌制剂治疗益生菌制剂治疗IBD机制机制双歧杆菌数量和比例增加拮抗有害菌双歧杆菌数量和比例增加拮抗有害菌调节免疫系统，下调促炎因子，减轻炎症反应调节免疫系统，下调促炎因子，减轻炎症反应增加肠黏膜上皮屏障功能增加肠黏膜上皮屏障功能减少细菌移位，降低结肠黏膜渗透性减少细菌移位，降低结肠黏膜渗透性抑制细菌粘附、迁移、抑制细菌粘附、迁移、产生抗菌物质、拮抗致病产生抗菌物质、拮抗致病菌菌第69页，讲稿共80张，创作于星期二 益生菌与益生菌与肠易激综合征（肠易激综合征（IBSIBS）功能性胃肠疾病无结构的异常功能性胃肠疾病无结构的异常饮食饮食炎症炎症感染感染环境环境精神精神易患人群易患人群应激刺激反应异常应激刺激反应异常内脏感觉高敏感性内脏感觉高敏感性分泌改变分泌改变动力改变动力改变内脏高敏感性内脏高敏感性腹泻或便秘腹泻或便秘腹痛、腹胀腹痛、腹胀第70页，讲稿共80张，创作于星期二微生态制剂治疗微生态制剂治疗IBSIBS机制机制调整肠道菌群平衡，抑制炎症应答调整肠道菌群平衡，抑制炎症应答减弱内脏感觉过敏减弱内脏感觉过敏通过减少外周循环中通过减少外周循环中CD14+前驱造血细胞发挥抗前驱造血细胞发挥抗炎作用炎作用第71页，讲稿共80张，创作于星期二益生菌治疗婴儿肝炎综合征肝脏损伤损伤机制肝细胞损伤胆红素和胆汁酸代谢紊乱综合代谢紊乱LPS，肠粘膜屏障破坏益生菌sALT降酶护肝联苯双脂黄疸，胆汁淤积利胆全身多器官功能损伤益生菌对症治疗第72页，讲稿共80张，创作于星期二肝内胆汁淤积与肠道菌群紊乱的关系肝内胆汁淤积与肠道菌群紊乱的关系各种病因各种病因肝脏病变胆汁淤积肠道菌群紊乱肠道菌群紊乱肠黏膜屏障肠黏膜屏障胆汁淤积胆汁淤积肝脏病变肝脏病变黄志华，第六届全国儿科微生态学会议资料黄志华，第六届全国儿科微生态学会议资料益生菌作用的机制：益生菌作用的机制：纠正肠道菌群失调，减轻内毒素血症，防止肠道纠正肠道菌群失调，减轻内毒素血症，防止肠道细菌移位；细菌移位；抑制抑制NF-kBNF-kB的活性和的活性和MCP-IMCP-I的表达，降低炎的表达，降低炎症因子；症因子；促进肠道促进肠道MMCMMC恢复。恢复。第73页，讲稿共80张，创作于星期二益生菌制剂的安全性问题益生菌制剂的安全性问题l与乳杆菌相关联的心内膜炎、肺炎和脑膜炎报道罕见与乳杆菌相关联的心内膜炎、肺炎和脑膜炎报道罕见,均均为免疫功能受损的病人。为免疫功能受损的病人。l国内曾有国内曾有1例患者服用长双歧杆菌引起菌血症的报道。例患者服用长双歧杆菌引起菌血症的报道。l个别报道在免疫功能受损或有基础疾病的病人可以发生伯个别报道在免疫功能受损或有基础疾病的病人可以发生伯拉德酵母菌或枯草杆菌菌血症。拉德酵母菌或枯草杆菌菌血症。l目前肠球菌已成为医院内感染的重要病菌目前肠球菌已成为医院内感染的重要病菌,并且对万古霉素耐并且对万古霉素耐药菌株日益增多药菌株日益增多,因此建议益生菌中不宜使用肠球菌因此建议益生菌中不宜使用肠球菌1。FAO-WHO，2002，guideline for the evaluation of probiotics in food.第74页，讲稿共80张，创作于星期二全球临床应用证实：全球临床应用证实：布拉氏酵母菌布拉氏酵母菌为安全可靠的益生菌药品为安全可靠的益生菌药品 速控制：速控制：l免疫功能严重低下的患儿免疫功能严重低下的患儿l ICU重症监护的患儿重症监护的患儿l 出生体重较低的新生儿出生体重较低的新生儿l 早产儿早产儿l 其他：其他：如患有严重基础疾病如白血病患儿。如患有严重基础疾病如白血病患儿。亿活为安全可靠的益生菌药品，目前全球应用近300亿盒，报道发生的30多例真菌性感染几乎全部与CVC相关。但在以下免疫功能低下的人群中的应用，仍需谨慎，对偶发出现真菌血症的患儿应用抗真菌药物可迅速控制：第75页，讲稿共80张，创作于星期二内容提要内容提要益生菌应用前景益生菌应用前景肠道健康定义肠道健康定义肠道菌群对健康的影响肠道菌群对健康的影响益生菌临床应用探索益生菌临床应用探索展望展望第76页，讲稿共80张，创作于星期二展望展望第77页，讲稿共80张，创作于星期二Key questions require further study and discussion什么是介导免疫调节的特殊益生菌？什么是介导免疫调节的特殊益生菌？还有哪些尚未被发现或未被研究的微生物具备免疫调节功能？还有哪些尚未被发现或未被研究的微生物具备免疫调节功能？在临床试验和动物研究中，健康的标准是什么，我们怎样来评估健康的有在临床试验和动物研究中，健康的标准是什么，我们怎样来评估健康的有益因素？益因素？临床试验中，哪些是影响应答的因素？临床试验中，哪些是影响应答的因素？在人类益生菌及益生原的干预研究中，应该选择哪些生物标志物或者免在人类益生菌及益生原的干预研究中，应该选择哪些生物标志物或者免疫标志物？疫标志物？益生原对全身及对局部肠粘膜的直接影响是什么？益生原对全身及对局部肠粘膜的直接影响是什么？什么样的群体最适合作为临床试验的研究对象？什么样的群体最适合作为临床试