抗精神病药物的安全性.ppt

抗精神病药物的安全性抗精神病药物的安全性现在学习的是第1页，共46页抗精神病药物的抗精神病药物的安全性安全性谭立文 博士2003-11-28现在学习的是第2页，共46页精神病前期精神病前期 精神病期精神病期 恢复期恢复期/残留期残留期前驱症状前驱症状 急性精神病急性精神病 残留症状残留症状P.Mogary.1997P.Mogary.1997全病程的概念全病程的概念现在学习的是第3页，共46页理想的抗精神病药物理想的抗精神病药物无副作用无副作用一种剂量一种剂量防止复发防止复发迅速而全面的迅速而全面的改善精神症状改善精神症状现在学习的是第4页，共46页EPSEPS剂量依赖性剂量依赖性剂量依赖性剂量依赖性 EPSEPSTDTD催乳素升高催乳素升高催乳素升高催乳素升高抗胆碱能作用抗胆碱能作用抗胆碱能作用抗胆碱能作用氯丙嗪氯丙嗪氯丙嗪氯丙嗪+甲硫达嗪甲硫达嗪甲硫达嗪甲硫达嗪+氟哌啶醇氟哌啶醇氟哌啶醇氟哌啶醇+氯氮平氯氮平氯氮平氯氮平0 0 0 00 0+0 0利培酮利培酮利培酮利培酮+低低低低0 0 奥氮平奥氮平奥氮平奥氮平+低低低低 0 0 思瑞康思瑞康思瑞康思瑞康 低低低低+0 0 0=0=缺乏缺乏缺乏缺乏;=;=最小最小最小最小;+=;+=轻度轻度轻度轻度;+=;+=中度中度中度中度;+=;+=重度重度重度重度 低血压低血压低血压低血压镇静镇静镇静镇静体重增加体重增加体重增加体重增加+典型与非典型抗精神病药典型与非典型抗精神病药不良反应的比较不良反应的比较现在学习的是第5页，共46页抗精神病药物的副作用抗精神病药物的副作用抗胆碱能副作用抗胆碱能副作用体位性低血压体位性低血压癫痫癫痫镇静作用镇静作用转氨酶升高转氨酶升高催乳素相关不良反催乳素相关不良反应应血液学血液学:粒缺等粒缺等血栓栓塞血栓栓塞2体重增加体重增加TDEPS糖尿病糖尿病1After Casey D.J Clin Psychiatry 1996;57(11):405;2Hgg S et al.Lancet 2000;355:11556;3WirshingDA et al.Biol Psychiatry 1998;44(8):77883Q-T间期延长间期延长抗精神病药物抗精神病药物的副作用的副作用现在学习的是第6页，共46页药物不良反应的类型药物不良反应的类型(1)n n不良反应的发生是药物药理作用的延伸；n n与剂量正相关；n n可预测；n n可预防；n n发生率高，死亡率低 现在学习的是第7页，共46页n n不良反应的发生与药物药理作用无明显关系；n n与剂量大小无关；n n难预测；n n难预防（注意询问家族史、过敏史、用药史有助于预防）；n n发生率低，死亡率高。药物不良反应的类型药物不良反应的类型(2)现在学习的是第8页，共46页不良反应严重程度分类不良反应严重程度分类n n可危及生命的不良反应n n粒缺粒缺n n猝死猝死n n心血管不良反应心血管不良反应n n糖尿病酮症酸中毒糖尿病酮症酸中毒n n可导致其它较严重的躯体疾病或后果的不良反应n nTDTDn n肝功能异常肝功能异常n n诱发癫痫诱发癫痫n n体重增加体重增加n n催乳素相关不良反应：催乳素相关不良反应：有生育要求的女性患者有生育要求的女性患者n n糖尿病糖尿病现在学习的是第9页，共46页不良反应严重程度分类不良反应严重程度分类n n一般不良反应：影响生活质量及依从性n n镇静作用n n抗胆碱能不良反应n nEPSn n催乳素相关不良反应：其他患者现在学习的是第10页，共46页n n粒缺n n猝死n n心血管不良反应可危及生命的不良反应可危及生命的不良反应现在学习的是第11页，共46页粒缺粒缺、氯氮平、氯氮平粒细胞缺乏发生率：粒细胞缺乏发生率：12%前个月危险性最大 与氯氮平的剂量无关，发生速度很快死亡率：死亡率：1/10,000、第一代药物及其他第二代药物血液学危险发生率：血液学危险发生率：1/150025002500MeltzerMeltzer等，等，20002000现在学习的是第12页，共46页氯氮平所致白细胞下降氯氮平所致白细胞下降n n金卫东等荟萃分析维思通与其它抗精神病药物比较的1717项研究(其中11项对照药物为氯氮平项对照药物为氯氮平)发现发现:白细胞下降的例白细胞下降的例:氯氮平氯氮平:6.7%6.7%维思通维思通:0.3%0.3%n n处理：处理：常规要求前6 6个月每周查血一次个月每周查血一次金卫东等，山东精神医学，2001,Vol.14,No.2,78-83现在学习的是第13页，共46页猝死猝死n n华于静华于静(苏州广济苏州广济)：8 8例，例，25175mg/d25175mg/d，平均，平均150mg/d150mg/d，25692569岁岁n n董淑杰董淑杰(黑龙江三院黑龙江三院)：3 3例酒精中毒，例酒精中毒，100mg/d100mg/d，数小时，数小时11天，天，突昏迷，心率快，死亡突昏迷，心率快，死亡n n傅金国傅金国(万县万县)：男女各：男女各1 1，23/5323/53岁，岁，5 5天后天后2 2月后突倒地死亡月后突倒地死亡n n叶杰华：男叶杰华：男3838，75mg/d75mg/d，25mg/25mg/晚，鼾声，晨晚，鼾声，晨5 5时突死亡，窒息？时突死亡，窒息？n n张成华：男张成华：男40/5740/57，125375mg/d125375mg/d，突呼吸困难，死亡，突呼吸困难，死亡n n于宏伟于宏伟(泰安复退泰安复退)：男：男1 1女女1 1，35/2735/27岁，岁，300350mg/d300350mg/d，心跳骤停，心跳骤停n n兰胜作兰胜作(袁州袁州)：男：男3636，食管分泌多，窒息突死，食管分泌多，窒息突死n n孙希昌孙希昌(吉林六院吉林六院)：2 2例，例，400450mg/d400450mg/d，嗜睡、共济失调、心率快、，嗜睡、共济失调、心率快、昏迷、死亡昏迷、死亡现在学习的是第14页，共46页n n研究例数:维思通组135例;氯氮平152例n n方法:服药后1,2,4,8周进行EKG监测n n结果:维思通对EKG的影响明显低于氯氮平:n n窦速窦速:维思通维思通5.88%;5.88%;氯氮平氯氮平43.75%43.75%n nT T波改变波改变:维思通维思通1.48%;1.48%;氯氮平氯氮平11.84%11.84%n n总的异常例次总的异常例次:维思通维思通68/540(12.4%);68/540(12.4%);氯氮平氯氮平363/628(56.3%)363/628(56.3%)-孟庆珍著孟庆珍著对心电图的影响对心电图的影响现在学习的是第15页，共46页n nTDn n肝功能异常n n诱发癫痫n n体重增加n n催乳素相关不良反应n n糖尿病可导致其它较严重的躯体疾病可导致其它较严重的躯体疾病或后果的不良反应或后果的不良反应现在学习的是第16页，共46页TD发生率发生率1 1年中年中TDTD发生率发生率(%)Mean age 40 yearsCsernansky JG,et al.N Engl J Med 2002;346:1622维思通与氟哌啶醇维思通与氟哌啶醇现在学习的是第17页，共46页安全性肝功能安全性肝功能 病患比例病患比例 GOT/GPT statusGOT/GPT status9.4%9.4%90 IU/L 90 IU/L2.1%2.1%200 IU/L 200 IU/L0.2%0.2%400 IU/L 400 IU/La.a.至峰值的平均时间为至峰值的平均时间为2828天天 1.Beasley,Psychopharmacology(Berl)1996;124:159-1674.Tollefson,AmJPsychiatry1997;154:457-4652.Beasley,Neuropsychopharmacology1996;14:111-1235.Beasley,JClinPsychiatry1997;58(suppl10):13-173.Beasley,EurNeuropsychopharmacol.Inpress6.喹硫平喹硫平II II期临床报告期临床报告奥氮平治疗期间出现暂时性的肝转酶奥氮平治疗期间出现暂时性的肝转酶(GOT/GPT)(GOT/GPT)上升上升1 15 5，a a 的比的比例例(N=2075)(N=2075)喹硫平治疗期间出现喹硫平治疗期间出现暂时性的肝转酶暂时性的肝转酶(sGPT/ALT)(sGPT/ALT)上升的比例上升的比例6 6 10.5%10.5%现在学习的是第18页，共46页诱发癫痫诱发癫痫、氯氮平、氯氮平日量300毫克以下：1%1%日量日量300毫克毫克-600-600毫克：2.7%2.7%日量600毫克以上：4.4%、利培酮、奥兰扎平、色汀度、利培酮、奥兰扎平、色汀度与安慰剂相似与安慰剂相似Casey DE.J Clin Psychiatry 1997;58:S55-62Casey DE.J Clin Psychiatry 1997;58:S55-62现在学习的是第19页，共46页精神分裂症患者体重增加精神分裂症患者体重增加可能产生的后果可能产生的后果n n导致心血管疾病,死亡率增加n n增加某些癌症的危险性增加某些癌症的危险性n n造成心理社会负担造成心理社会负担n n影响治疗依从性n n增加患糖尿病的危险性增加患糖尿病的危险性现在学习的是第20页，共46页抗精神病药物抗精神病药物所导致的体重增加所导致的体重增加P=placebo;ZIP=ziprasidone;CPZ=chlorpromazine;OLZ=olanzapine;CLZ=clozapine.Sources:Allison DB et al,CINP.1998.Allison DB et al.Am J Psychiatry.1999;156:16861696.Weight Gain(kg)治疗治疗治疗治疗10101010周时体重增加的荟萃分析周时体重增加的荟萃分析周时体重增加的荟萃分析周时体重增加的荟萃分析101235PZIPCPZOLZRIS4CLZHAL一项汇集一项汇集8080个研究、个研究、3000030000患者的荟萃分析结果患者的荟萃分析结果现在学习的是第21页，共46页、与漏斗结节系统D2受体被阻滞有关受体被阻滞有关、程度重度：舒必利重度：舒必利中度：利培酮、氯丙嗪中度：利培酮、氯丙嗪轻度：奥兰扎平、喹硫平 几无：氯氮平、治疗期间月经紊乱、性功能障碍与之有关高催乳素血症：典型与非典型药物高催乳素血症：典型与非典型药物现在学习的是第22页，共46页催乳素相关不良反应催乳素相关不良反应n n催乳素水平升高与催乳素水平升高与D2D2受体相关受体相关,D2,D2受体是典型与非典型抗精神病药物的作用受体是典型与非典型抗精神病药物的作用位点位点n n催乳素水平与临床表现并不完全一致催乳素水平与临床表现并不完全一致n n提示提示n n催乳素水平升高是抗精神病药物共同需要面对的问题催乳素水平升高是抗精神病药物共同需要面对的问题 所有第二代抗精神病药物均可引起，如奥氮平所有第二代抗精神病药物均可引起，如奥氮平*、奎硫平、奎硫平、利培酮、氯氮平、利培酮、氯氮平、齐哌西酮、齐哌西酮 ，利培酮相，利培酮相对更明显对更明显n n可能与剂量相关可能与剂量相关*Olanzapine package insert.Indianapolis,Ind:Eli Lilly and Company;1999.Quetiapine package insert.Wilmington,Del:Zeneca Pharmaceuticals;1997.Miller DD.J Clin Psychiatry.2000;61(suppl 8):14-17.Ziprasidone package insert.New York,NY:Pfizer,Inc;2001.现在学习的是第23页，共46页特定情况下的可能原因特定情况下的可能原因状态状态可能原因可能原因闭经闭经/精神分裂症未治疗精神分裂症未治疗痛经痛经*怀孕怀孕甲状腺功能减退甲状腺功能减退口服避孕药口服避孕药体重减轻体重减轻应激应激绝经绝经性功能障碍性功能障碍*精神分裂症未治疗精神分裂症未治疗抽烟抽烟物质滥用物质滥用糖尿病糖尿病焦虑焦虑/抑郁抑郁泌乳泌乳*产后产后Sources:*Dickson RA,Glazer WM.Schizophr Res.1999;35:S75-S86.Rakel RE.Textbook of Family Practice.4th ed.Philadelphia,Pa:W.B.Saunders Company;1990:1194,1531-1532.结合临床情况考虑催乳素问题结合临床情况考虑催乳素问题现在学习的是第24页，共46页有效处理催乳素升高引起的不良反应有效处理催乳素升高引起的不良反应n n详细了解病史详细了解病史n n确定可能的诱发或风险因素n n根据患者情况，适当降低剂量n n可以尝试低剂量多巴胺激动剂可以尝试低剂量多巴胺激动剂*或中药等如小剂量溴隐亭，益母草、逍遥丸、乌鸡白凤丸及如小剂量溴隐亭，益母草、逍遥丸、乌鸡白凤丸及达营丸等其他活血化瘀类中药达营丸等其他活血化瘀类中药n n重新评估或换用其他抗精神病药物 Source:*American Psychiatric Association.Practice guideline for the treatment of patients with schizophrenia.Am J Psychiatry.1997;154(suppl 4):1-63.现在学习的是第25页，共46页氯氮平引起血糖异常及糖尿病氯氮平引起血糖异常及糖尿病David Henderson,CNS Drugs 2002;16(2):77-89;JAMA October 24/31,2001-Vol 286,No.18发生率发生率%追踪追踪5年观察年观察N8236.6%52.4%FBG140mg/dl糖尿病糖尿病现在学习的是第27页，共46页糖尿病累积患病率糖尿病累积患病率-氯氮平氯氮平(n=82)%糖尿病诊断率糖尿病诊断率月份月份Henderson DC,et al.Am J Psych 2000;157:975-81;Henderson,CNS Drugs 2002;16(2):77-89现在学习的是第28页，共46页奥氮平诱发血糖异常奥氮平诱发血糖异常David Henderson,CNS Drugs 2002;16(2):77-89;JAMA October 24/31,2001-Vol 286,No.18血糖异常发生率（血糖异常发生率（FBGFBG 140mg/dl)140mg/dl)N5233%1%奥氮平奥氮平基线基线现在学习的是第29页，共46页6.7166.716 4.023 2.436*氯氮平氯氮平3.2082.603 1.945低效价抗精神病药物低效价抗精神病药物1.9891.638*1.696高效价抗精神病药物高效价抗精神病药物2.4362.436 2.546 2.436奥氮平奥氮平0.7941.239 1.253利培酮利培酮8 Months6 Months4 Months 排除观察前已患有糖尿病的患者，则正常人群排除观察前已患有糖尿病的患者，则正常人群OROR值视为值视为1 1Mahmoud et al ACNP 2000.糖尿病相对危险度糖尿病相对危险度(OR)-与基线比与基线比*P 0.1;P 0.05;P 0.001.现在学习的是第30页，共46页n n镇静作用n n抗胆碱能不良反应n nEPS一般不良反应一般不良反应:影响生活质量及依从性影响生活质量及依从性现在学习的是第31页，共46页镇静作用对患者的影响镇静作用对患者的影响并非治疗作用并非治疗作用会掩盖某些精神病症状但不能控制会掩盖某些精神病症状但不能控制影响日常生活、工作、学习影响日常生活、工作、学习不能从事需警觉性工作不能从事需警觉性工作使认知功能恶化使认知功能恶化易跌倒，老年人尤甚易跌倒，老年人尤甚 Lantz,M,J.Geriatr.Psychiatry Neurol.9,107-119(1996)现在学习的是第32页，共46页抗精神病药物抗精神病药物H1受体结合率受体结合率1.Richelson E,J Clin Psychiatry 1996;57(suppl 11):4-11H H1 1受体亲和力受体亲和力7.17.10.0530.0534.84.89.19.1111114143636010203040苯海拉明苯海拉明氟哌啶醇氟哌啶醇维思通维思通维思通维思通奋乃静奋乃静喹硫平喹硫平氯丙嗪氯丙嗪奥氮平奥氮平氯氮平氯氮平2.02.0H H1 1受体的高亲和力与受体的高亲和力与嗜睡嗜睡及及体重增加体重增加有关有关现在学习的是第33页，共46页镇静作用镇静作用n n患者调研结果显示，镇静作用是氯氮平及第一代抗精神病药物最患者调研结果显示，镇静作用是氯氮平及第一代抗精神病药物最常见的不良反应常见的不良反应n n也是最影响患者日常生活的不良反应也是最影响患者日常生活的不良反应重度：氯氮平重度：氯氮平中度：奥氮平，喹硫平中度：奥氮平，喹硫平几无：利培酮几无：利培酮过度镇静：造成病人社交退缩的重要原因过度镇静：造成病人社交退缩的重要原因维持治疗期造成不依从的三大副作用之一维持治疗期造成不依从的三大副作用之一现在学习的是第34页，共46页最影响患者日常生活的不良反应是最影响患者日常生活的不良反应是疲倦与嗜睡疲倦与嗜睡Sing Lee,Report from the Asia mental illness patient survey调查对象为服用传统抗精神病药物的患者，中国包括氯氮平最影响患者生活的三大副作用最影响患者生活的三大副作用现在学习的是第35页，共46页n n镇静作用与抗精神病作用的生化机制不同n n镇静作用：H1，GABA，NEn n抗精神病作用：DA，5-HTn n镇静作用对精神病性症状无根本治疗作用n n镇静作用不是抗精神病药物必备的作用镇静作用与抗精神病镇静作用与抗精神病作用作用现在学习的是第36页，共46页不同方式对不同方式对全病程全病程治疗治疗的的影响影响强镇静性抗强镇静性抗精神病药物精神病药物 弱镇静性抗精神病药弱镇静性抗精神病药物镇静剂物镇静剂镇静作用镇静作用加加抗抗精神病精神病作用作用控控制制急性急性精神精神症状症状 镇静作用镇静作用无法撤除无法撤除 随时撤除镇静剂随时撤除镇静剂抗精神病药物发抗精神病药物发挥作用挥作用乏力，倦怠，乏力，倦怠，嗜睡，肥胖，嗜睡，肥胖，认知功能受损，认知功能受损，认知功能良好认知功能良好重返社会重返社会X X急性期急性期过后过后现在学习的是第37页，共46页抗胆碱能作用抗胆碱能作用n n抗胆碱能副反应能够损伤认知功能抗胆碱能副反应能够损伤认知功能抗胆碱能副反应能够损伤认知功能抗胆碱能副反应能够损伤认知功能中枢抗胆碱能毒性能导致记忆及认知受损，思维紊乱，谵中枢抗胆碱能毒性能导致记忆及认知受损，思维紊乱，谵中枢抗胆碱能毒性能导致记忆及认知受损，思维紊乱，谵中枢抗胆碱能毒性能导致记忆及认知受损，思维紊乱，谵 妄，嗜妄，嗜妄，嗜妄，嗜睡及幻觉睡及幻觉睡及幻觉睡及幻觉这些症状更多见于用强抗胆碱能效果的治疗中。这些症状更多见于用强抗胆碱能效果的治疗中。这些症状更多见于用强抗胆碱能效果的治疗中。这些症状更多见于用强抗胆碱能效果的治疗中。”美国精神科学会治疗指南，美国精神科学会治疗指南，美国精神科学会治疗指南，美国精神科学会治疗指南，1997199719971997 中枢损害中枢损害中枢损害中枢损害 外周损害外周损害外周损害外周损害 -记忆记忆记忆记忆 -视物模糊视物模糊视物模糊视物模糊 -学习能力学习能力学习能力学习能力 -便秘便秘便秘便秘 -谵妄谵妄谵妄谵妄 -口干口干口干口干 -尿潴留尿潴留尿潴留尿潴留现在学习的是第38页，共46页1.Richelson E,J Clin Psychiatry 1996;57(suppl 11):4-110.0530.0534 4323253532002000.0090.0090.020.02010203040506070阿托品阿托品维思通维思通氟哌啶醇氟哌啶醇喹硫平喹硫平氯丙嗪氯丙嗪氯氮平氯氮平奥氮平奥氮平Reference=200Reference=200对对M1M1受体的亲和力受体的亲和力抗精神病药物抗精神病药物M1受体结合率受体结合率重度：氯氮平重度：氯氮平中度：奥氮平中度：奥氮平轻度：喹硫平轻度：喹硫平几无：利培酮几无：利培酮现在学习的是第39页，共46页、典型药物典型药物EPSEPS常见且较重：常见且较重：30%30%、使用治疗剂量的非典型药物，使用治疗剂量的非典型药物，EPS发生率与安慰 剂相似：剂相似：10%10%、程度程度 重度：氟奋乃静、氟哌啶醇、三氟拉嗪重度：氟奋乃静、氟哌啶醇、三氟拉嗪 中度：氯丙嗪、奋乃静 轻度：利培酮、舒必利、甲硫达嗪轻度：利培酮、舒必利、甲硫达嗪 很少：奥兰扎平很少：奥兰扎平 几无：氯氮平、喹硫平几无：氯氮平、喹硫平 EPSEPS：典型与不典型药物：典型与不典型药物现在学习的是第40页，共46页*p0.01p0.01（与其它各组比）与其它各组比）Marder SR Am J Psychiatry 1994:151(6):825EPSEPS发生率发生率(%)(%)安慰剂安慰剂维思通维思通2mg/2mg/日日维思通维思通6mg/6mg/日日经典药物对经典药物对照组照组*维思通在适宜剂量范围内较少维思通在适宜剂量范围内较少EPSEPS现在学习的是第41页，共46页使用利培酮发生使用利培酮发生EPS的可能原因的可能原因n n个体对药物高度敏感n n药物本身的DA阻滞作用n n剂量过大n n加量过快n n联合其他药物：如抗精神病药等现在学习的是第42页，共46页EPS的处理的处理n n维思通引起的维思通引起的EPSEPS以静坐不能最为常见以静坐不能最为常见n n临床医生一般均能处理临床医生一般均能处理n n减缓加量速度，或减减缓加量速度，或减0.5-1mg0.5-1mg观察观察n n对症治疗，急性肌张力障碍或震颤可给予安坦对症治疗，急性肌张力障碍或震颤可给予安坦1-2mg/1-2mg/日；日；若是静坐不能给心得安若是静坐不能给心得安10mg bid10mg bid，或，或-洛克洛克12.5-25mg/12.5-25mg/日，或抗焦日，或抗焦虑药物阿普唑仑、氯硝安定等虑药物阿普唑仑、氯硝安定等现在学习的是第43页，共46页全病程治疗与不良反应管理全病程治疗与不良反应管理全病程治疗观念下需要注重的不良反应：n n猝死和粒缺等致死性副反应猝死和粒缺等致死性副反应n n镇静作用对患者社会功能的影响镇静作用对患者社会功能的影响n n抗胆碱能作用对认知功能的损害n n抗精神病药物所引起的躯体性疾病n n体重增加及其所引起的后果体重增加及其所引起的后果n nEPS、TD对依从性的影响n n催乳素相关不良反应的处理催乳素相关不良反应的处理现在学习的是第44页，共46页精神分裂症全病程治疗与不良反应管理精神分裂症全病程治疗与不良反应管理 不良反应管理：急性不良反应处理急性不良反应处理症状控制为主症状控制为主 全病程改善全病程改善,回归社会回归社会传统模式治疗目标传统模式治疗目标:全病程治疗目标全病程治疗目标:避免不良反应，注重长期避免不良反应，注重长期避免不良反应，注重长期避免不良反应，注重长期不良反应对回归社会的影响不良反应对回归社会的影响不良反应对回归社会的影响不良反应对回归社会的影响现在学习的是第45页，共46页谢谢！现在学习的是第46页，共46页