制药用水与纯化水的水质区别hrmx.docx

注射用水水与纯化化水的水水质区别别如将美国国药典中中纯化水水与注射射用水的的水质标标准作一一比较，就就可看出出二者的的主要区区别。它它们的理理化指标标相同，但但注射用用水对热热原及微微生物的的要求高高于纯化化水。表表1.11列出了了美国药药典中纯纯化水和和注射用用水热原原和微生生物的区区别。表1.11美国药药典中纯纯化水与与注射用用水热原原和微生生物的区区别种 类类项 目目纯化水注射用水水微生物<1000CFUU/mLL10CFFU/1100mmL热原不指定<0.225EUU/mL生产方法法蒸馏离子交换换反渗透其他适当当的方法法蒸馏反渗透纯化水与与注射用用水二者者的区别别还在于于制水工工艺，纯纯化水的的制备工工艺可以以有各种种选择，但但各国药药典对注注射用水水的制备备工艺均均有限定定条件，如如美国药药典明确确规定注注射用水水的制备备工艺只只能是蒸蒸馏及反反渗透，中中国药典典则规定定注射用用水的生生产工艺艺必须是是蒸馏。这这些是各各国根据据本国的的实际情情况用以以保证注注射用水水质量的的必要条条件。制药用水水制备方方法选定定原则制药用水水系统除除控制化化学指标标及微粒粒污染外外，必须须有效地地处理和和控制微微生物及及细菌内内毒素的的污染。纯纯化水系系统可采采用反渗渗透，而而注射用用水系统统则更多多地使用用蒸馏法法，蒸馏馏水机往往往是纯纯化水系系统分配配循环回回路（用用水回路路）中的的主要用用水点。从制药用用水源水水的选择择上，美美国药典典有较大大的灵活活性，按按其规定定，注射射用水可可以由饮饮用水经经蒸馏或或反渗透透制得，并并不要求求企业必必须用纯纯化水为为源水来来制备注注射用水水。当然然美国的的饮用水水标准与与中国的的并不相相同。专专家们认认为，美美国药典典的这种种灵活性性赋予了了“条款”广泛的的适用性性，从其其对制药药用水系系统的论论述看，它它对水质质的控制制绝不局局限于以以往的项项目及指指标上，而而且延伸伸到了系系统的设设计、建建造、验验证及运运行监控控等各个个方面。国内注射射用水均均采用蒸蒸馏法，这这当然与与国内反反渗透器器的质量量现状有有关。应应当指出出，不同同的蒸馏馏水机对对源水要要求不同同，不同同型号的的蒸馏水水机，由由于性能能上的差差异，它它们可以以分别以以纯化水水、去离离子水、深深度软水水为源水水，制备备得到符符合标准准的注射射用水。另另一方面面，以符符合饮用用水标准准的水为为源水来来制备纯纯化水，或或以符合合标准的的纯化水水来制备备注射用用水，并并不一定定能保证证出水达达到规定定的标准准，这与与所选用用设备的的性能相相关。还还应当指指出，源源水的水水质必须须监控，取取水点应应尽可能能避开污污染源。制药用水水的生产产采用连连续的处处理步骤骤，每一一步均有有其特殊殊的水质质控制要要求，它它必须达达到设定定的处理理能力，此此外，它它还应能能保护其其后道步步骤的有有效运行行。美国药典典将注射射用水的的最后一一道工序序只局限限于反渗渗透和蒸蒸馏。蒸蒸馏法历历史悠久久，结果果可靠。其其他技术术，如超超滤技术术，虽然然有可能能用于注注射用水水的生产产，但尚尚未广泛泛应用，目目前在中中国药典典及国外外药典中中均没有有作为注注射用水水的成熟熟工艺正正式收载载。从微微粒控制制的角度度看，反反渗透、超超滤及蒸蒸馏可以以认为是是制水工工艺的适适当选择择表1.2所列列数据表表明了杂杂质颗粒粒大小与与水处理理的关系系。表1.22 杂杂质颗粒粒大小与与水处理理方法的的关系粒径/mmm10-77 10-6 100-5 110-44 10-3 10-2 10-1 1 10分类溶解物胶体悬浮物水处理方方法蒸馏超过滤精密过滤滤自然沉降降过滤离子交换换混凝、澄澄清、过过滤电渗析反渗透国标饮用水包装和灭菌注射用水蒸馏或反渗透包装和灭菌无菌纯化水纯化水典型的水处理程序软化 反渗透 脱氧超滤 去离子 蒸馏各种形式分装水灭菌注射用水灭菌灌洗用水灭菌抑菌用水灭菌吸入剂用水非注射用制剂配料用水制药用水（化学原料药工艺）图1-11制药用用水有序序处理步步骤 制药用用水制备备方法的的选定及及有序处处理可参参考美国国药典（224版）“制药用水有序处理原则”（见图1-1）。制药用水水的贮存存一、 贮罐及其其选用制药用水水系统中中，纯化化水的贮贮存和注注射用水水的贮存存具有相相似的要要求和微微生物控控制标准准。贮罐罐设计的的理念极极其相似似，在制制药用水水贮罐设设计的标标准中，影影响确定定贮罐的的类型和和容量以以及微生生物控制制方法和和主要因因素是用用户的水水质要求求和用水水量负荷荷高峰与与低谷的的分布情情况，贮贮罐需要要的数量量、使用用周期和和时间。贮贮罐的设设计是为为了确保保预处理理和最终终处理水水供应之之间的平平衡，以以及系统统是否需需要再循循环。仔仔细考虑虑这些因因表2.11 工工艺用水水系统中中设置贮贮罐与否否的比较较贮 罐 系 统统优 点点缺 点点 提供空气气隔离，以以最大限限度地减减少热注注射用水水源的后后续污染染； 通过让热热的注射射用水进进水流均均匀流入入贮罐，最最大限度度地减少少注射用用水冷却却器的容容量； 可满足理理想的注注射用水水高峰用用量，以以适应生生产方案案需要； 系统压力力通过正正压点日日常排泄泄或热水水消毒而而释放； 与无水箱箱系统相相比，操操作条件件更易维维持，潜潜在问题题也更易易控制； 通过分散散阀门和和喷球之之间的压压力降来来清除用用水点压压力控制制阀的气气蚀 贮藏、过过滤器等等的资金金投入增增加； 与无贮罐罐系统比比较，所所涉及到到的消毒毒蒸汽量量更多； 如果系统统每天排排水，注注射用水水潜在的的损耗会会比无贮贮罐环路路系统更更大无 贮 罐 系系 统 资金投入入较少（无无贮罐、无无过滤器器）； 因是“完完全焊接接管”系统，杀杀菌效果果更好的的感觉增增加； 如果系统统每天排排放，注注射用水水潜在的的损失会会比贮罐罐系统更更少 可能会因因无注射射用水贮贮罐而不不能满足足常温系系统的峰峰值要求求； 在热水状状态时注注射用水水会热膨膨胀，除除了在冲冲洗-排排泄时以以外，任任何地方方都得不不到消毒毒缓解； 隔离空气气比贮存存水箱系系统更困困难； 与贮罐系系统相比比，压力力更难管管理和控控制素，确定定恰当的的设计标标准，对对制药用用水系统统的建造造成本以以及系统统的成功功使用都都会有明明显影响响，而制制药用水水系统的的所谓成成功，就就是能够够以一个个较小的的处理系系统来满满足工艺艺用水的的高峰要要求，并并且使用用水量调调控方便便，容易易保持工工艺要求求的用水水水质标标准。从满足生生产要求求看，贮贮罐应有有足够大大的容量量。然而而大的贮贮罐，其其内表面面积大、水水流动速速度低，容容易长菌菌。此外外，在用用水量不不同时，贮贮罐需要要以通气气（充氮氮或以空空气作动动力学的的补偿）来来保持适适当的压压力平衡衡。贮罐罐顶部通通气区域域存在低低温点是是水系统统污染的的风险因因素，应应予以高高度重视视。制药用水水贮罐容容量的大大小，应应以满足足不同产产品生产产时用水水高峰期期的需要要为原则则，即不不同产品品生产的的任何用用水高峰峰时，贮贮罐内的的水位均均不得低低于输送送泵所要要求的水水位（通通常为11.2mm左右）。否否则水泵泵空转，一一则造成成机械故故障甚至至泵的损损坏，二二则使生生产供水水中断或或达不到到规定需需要量而而影响生生产。此此外，贮贮罐的容容量还应应保证有有足够量量的储备备水，以以便在进进行维修修和出现现某一故故障时，能能有序的的将系统统关闭。制药用水水贮罐的的容积，应应该根据据各工艺艺用水点点的用水水量之和和以及循循环管道道流水量量的变化化参数来来确定，但但这些资资料在实实际生产产中很难难准确获获得。因因此，通通常可用用以下经经验公式式近似地地估算贮贮罐容积积大小。循环水系系统贮罐罐的容积积： V=QQt式中V贮罐罐的容积积，m3； Q连续生生产，一一天中每每小时的的最大平平均用水水量，mm3/h;t贮贮罐每天天最大连连续出水水的持续续时间，h。当难以收收集上述述数据时时，可根根据每个个产品生生产周期期中工艺艺用水量量的百分分数（经经验值）来来确定，例例如，对对每天工工艺用水水量不大大的生产产线用贮贮罐，其其容积可可取工艺艺用水量量的500%1100%；对每每天工艺艺用水量量较大的的生产线线贮罐，则则可取225%30%。在制药用用水系统统中广泛泛采用的的贮罐可可分为立立式贮罐罐与卧式式贮罐两两种类型型。按照照贮罐能能否进行行在线灭灭菌来分分，又可可将贮罐罐分为受受压贮罐罐（压力力容器）和和常压贮贮罐（非非压力容容器）。在大多数数情况下下，当贮贮罐的容容积不十十分大时时，采用用立式贮贮罐是比比较合理理的，因因为这种种情况下下，贮罐罐容积的的利用率率较高，比比较容易易满足输输送泵对对水位的的要求。在国外，不不仅注射射用水系系统设置置在线灭灭菌，不不少纯化化水系统统也设置置了在线线灭菌设设备，为为确保对对系统的的安全运运行创造造必要的的条件。当当制药用用水系统统拟采用用纯蒸汽汽灭菌作作在线灭灭菌时，必必须使用用耐压的的贮罐。在在此情况况下，贮贮罐应安安装安全全阀。为满足产产品的特特殊需要要，贮罐罐可以设设置高纯纯氮充氮氮保护功功能，充充氮量可可自动调调节，氮氮气不断断充入，使使贮罐内内部始终终略为保保持正压压。当用用水量大大时，充充氮量加加大；用用水量小小时，充充氮减少少。贮罐罐还应有有防止蒸蒸汽在系系统中过过滤器积积存冷凝凝水后长长菌的措措施，应应对过滤滤器定期期进行检检查。常见的管管道配件件叙述如如下：（1） 进水管在纯化水水或蒸馏馏水入贮贮罐的进进水管道道上应安安装适当当的阀门门，以便便必要时时隔离进进水管路路。进水水管路至至罐体边边缘应留留15002000mmm距离，以以方便安安装和拆拆卸。贮贮罐进水水管的管管径按照照输送水水泵的流流量或工工艺用水水的最大大设计秒秒流量计计算。（2） 出水管 制药用用水系统统由于水水质优良良，不必必担心管管道堵塞塞。出水水管的安安装应当当考虑到到必要时时将贮罐罐内的水水全部排排空的要要求，因因此通常常设置在在贮罐的的底部。出出水管的的管径按按照工艺艺用水的的最大设设计秒流流量计算算。（3） 溢流管纯化水贮贮罐上可可设置溢溢流水管管（注射射用水贮贮罐一般般不设溢溢流管），用用于控制制贮罐内内部的最最高水位位。溢流流管口底底应在允允许最高高水位以以上200mm，溢溢流管径径应比进进水管大大一些。为为了保护护贮罐内内贮水不不会受到到污染，溢溢流管不不得直接接与排水水系统相相通，其其间要有有卫生型型水封，溢溢流管上上不允许许安装阀阀门。新型的纯纯化水系系统，因因设有在在线灭菌菌系统而而不设溢溢流管。当当贮罐内内水位达达到高水水位时，纯纯化水停停止生产产，自动动转入内内循环程程序；一一旦水位位下降时时，纯化化水系统统又转入入正常运运行。（4） 水位指示示装置 制药用用水贮罐罐目前有有两类水水位指示示装置：一类为为可视液液位计，例例如玻璃璃管水位位计，使使用这类类水位计计的问题题是存在在污染的的风险，因因为玻璃璃管水位位计中的的水在一一定程度度上说是是死水，容容易长菌菌，也不不便清洁洁和消毒毒；另一一类为电电信号水水位控制制装置，对对于为避避免微生生物污染染经常需需要采用用密闭贮贮罐的制制药用水水系统来来说，这这类水位位控制装装置的使使用越来来越多。（5） 排水管 为了放放空贮罐罐和排出出在线清清洗（CCIP）时时使用的的清洗液液，贮罐罐需要设设置排水水管。排排水管口口可由贮贮罐底部部接出，排排水管道道上应安安装阀门门，用于于隔离贮贮罐内外外。排水水管径一一般在440550mmm左右。（6） 呼吸过滤滤器 工工艺用水水过程中中，为避避免因贮贮罐内部部水位变变化而造造成的水水体污染染。在贮贮罐的顶顶部需安安装孔径径为0.22m的除菌菌级疏水水性过滤滤器。（7） 喷淋装置置 为满足足定期清清洁的要要求，贮贮罐顶部部需设置置喷淋装装置（喷喷淋球或或喷淋管管），以以便必要要时进行行在线清清洁。对于采用用再循环环的工艺艺用水系系统，贮贮罐的设设计应包包括在其其内部顶顶上设置置的在线线清洗用用的喷淋淋球（立立式贮罐罐）和横横向喷淋淋管（卧卧式贮罐罐），以以确保贮贮罐所有有的内表表面随时时处于湿湿润状态态，用以以控制工工艺用水水系统中中的微生生物。为为了提高高清洗质质量，通通常卧式式贮罐使使用的喷喷淋管，在在喷淋管管的各个个方向上上设置有有特殊的的万向喷喷嘴。注射用水水的贮罐罐，应根根据注射射用的贮贮存方式式，如保保温贮存存或常温温贮存，决决定是否否给贮罐罐设计保保温夹套套或设排排风扇。对对需加热热贮存的的工艺用用水贮罐罐，一般般设夹套套，夹套套接锅炉炉蒸汽，以以保持水水温；有有时需另另设热交交换器，降降低贮罐罐中水的的温度，以以防止水水温过高高，影响响输送泵泵的正常常运行。为了避免免贮罐内内吸入的的二氧化化碳对水水的电导导率产生生不良影影响，可可以采用用充氮保保护的方方法。在在用水高高峰时，经经过无菌菌过滤氮氮气的送送气量自自动加大大，始终终保证贮贮罐内部部维持正正压；在在用水量量小时，送送气量自自动减少少，但仍仍对贮罐罐外维持持一个微微小的正正压。这这样做的的好处是是防止水水中氧含含量的升升高、二二氧化碳碳进入贮贮罐并能能防止微微生物污污染。由于贮罐罐有放空空管对水水位的变变化作动动力学的的补偿，因因而在贮贮罐罐顶顶上方应应配以疏疏水性的的除菌级级呼吸过过滤器，以以减少进进出水时时可能造造成的外外部空气气中微生生物和固固体粒子子进入贮贮罐后污污染贮水水。另一一个防止止贮罐内内部水被被空气污污染的办办法是采采用气体体排气自自动控制制系统，将将经除菌菌过滤的的空气不不断地输输入贮罐罐中，其其工作原原理与充充氮保护护相同。工艺用水水系统中中单个贮贮罐的最最大体积积往往受受厂房设设施中有有效空间间的限制制。有时时不得不不采用多多个贮罐罐以获得得所需的的贮水容容量。在在这种情情况下，贮贮罐与贮贮罐之间间连接管管道必须须进行精精心设计计、精心心施工，注注意避免免贮罐之之间连接接管道上上可能出出现的死死水管或或盲管。应应特别注注意采取取预防措措施，确确保有足足够的水水流流过过所有的的供水点点和回水水管道，满满足工艺艺用水系系统对微微生物控控制的特特殊要求求。按照药品品生产质质量管理理规范（GGMP）的的要求，贮贮罐应尽尽可能设设置在接接近用水水点的位位置，贮贮罐设置置的位置置应同时时考虑投投资及运运行成本本。理想想的方案案是将贮贮罐设置置在既靠靠近制水水设备，又又靠近用用水点的的位置，还还应注意意方便操操作，便便于维修修的实际际需要。对于贮罐罐的选用用，在大大多数情情况下采采用立式式贮罐是是比较合合理的，因因为立式式贮罐可可满足罐罐内水位位不会降降到系统统输送泵泵的净正正吸水压压头（泵泵的这个个吸水压压头通常常为1.2m以以下）所所要求的的水位之之下，所所需要的的贮水容容积相对对来说较较小，也也即贮罐罐容积的的利用率率较高。但但如果贮贮水系统统所在的的房间高高度不高高，罐顶顶所处的的空间有有限，则则应选择择卧式贮贮罐。当工艺用用水系统统灭菌采采用压力力纯蒸汽汽时，需需要采用用耐压贮贮罐。这这样，可可以使贮贮罐在较较高的压压力和温温度下正正常工作作。不过过，由于于贮罐按按照压力力容器的的要求制制造，作作为压力力容器应应安装安安全阀。采用耐压压贮罐的的缺点是是费用较较高。而而当工艺艺用水系系统使用用常压的的热水或或流通蒸蒸汽，或或者是其其他化学学方法灭灭菌时，可可以采用用常压贮贮罐。一一般情况况下，贮贮罐设有有液位控控制器，以以保证有有足够的的水在使使用回路路中保持持循环。贮贮罐还应应设有纯纯蒸汽灭灭菌装置置，必要要时可对对整个工工艺用水水系统灭灭菌。在在特殊的的情况下下，贮罐罐可以设设置高纯纯氮充氮氮保护功功能。二、 贮罐的材材料及制制造要求求与制药用用水接触触的贮罐罐罐体材材料应采采用耐腐腐蚀、无无污染、无无毒、无无味、易易清洗、耐耐高温的的材料制制造。通通常，工工艺用水水贮罐采采用3116L不不锈钢材材料制造造，而不不直接与与工艺用用水接触触的部品品、零件件则可以以使用3304LL或1CCr188Ni99Ti不锈锈钢材料料制造。贮罐的罐罐盖、人人孔和罐罐底阀门门等零部部件的设设计应方方便拆卸卸、方便便清洗。贮贮罐上凡凡是可拆拆卸的零零部件都都应设计计为卫生生连接的的方式，以以便于防防止污染染即可拆拆卸部位位应不易易贮存和和滞留液液体，不不易造成成死水段段，以致致使微生生物容易易滋生和和繁殖。罐体结构构件不得得有裂纹纹、开焊焊和变形形，罐内内表面和和可拆卸卸的零部部件的表表面不得得有毛刺刺、刻痕痕、尖锐锐突角等等影响表表面光滑滑的缺陷陷，应避避免死角角、沙眼眼。可拆拆卸零部部件与罐罐体之间间的密封封材料应应无毒、无无析出物物、耐高高温、寿寿命长、绝绝无脱落落物，各各种物理理化学性性能指标标符合注注射级（注注射用水水）或卫卫生级（纯纯化水）工工艺用水水的质量量要求。贮贮罐的内内部表面面应使用用机械抛抛光或机机械抛光光加电抛抛光，以以致贮罐罐的内表表面光洁洁度达到到Ra=0.66m的标准准，罐体体外部的的表面也也应抛光光处理。若贮罐是是为热贮贮存方式式的工艺艺用水系系统设置置，则罐罐体可设设置一层层或两层层保温绝绝缘材料料：一层层为矿棉棉（非石石棉制品品），另另一层为为现场成成型聚酯酯材料。保保温层的的最外一一层最好好再使用用0.55mm左左右厚的的材质（如如3044或3044L的抛抛光不锈锈钢薄板板）完全全密封包包住，所所有的连连接缝处处均应用用硅胶密密封，以以防潮湿湿空气进进入。保保温后的的贮罐表表面必须须光洁、平平整，不不会有颗颗粒性物物质脱落落。对制制药用贮贮罐的保保温，不不允许使使用石棉棉、水泥泥抹面，要要求至少少应使用用铝合金金一类的的金属薄薄板包裹裹贮罐的的保温层层，不允允许有保保温材料料脱弱物物暴露在在贮罐外外部。制药用水水系统的的消毒和和灭菌一、 巴斯德消消毒巴斯德灭灭菌（PPastteurrizaatioon）是是法国科科学家巴巴斯德发发明的灭灭菌法，因因其对象象主要是是病源微微生物及及其他生生长态菌菌，故又又称巴氏氏消毒。巴巴氏消毒毒系指将将饮料或或其他食食物（如如牛奶或或啤酒）加加热到一一定温度度并持续续一段时时间，以以杀死可可能导致致疾病、变变质或不不需要的的发酵微微生物的的过程。它它也可指指射线杀杀菌法破破坏某种种食品（如如鱼或蚌蚌肉）内内的大部部分微生生物以防防止其变变质的过过程。对对制药用用水系统统而言，巴巴氏消毒毒常指低低温灭菌菌。经典的巴巴氏消毒毒主要使使用在食食品工业业中对牛牛奶进行行消毒处处理，在在杀灭牛牛奶中的的结核菌菌的同时时，保留留了牛奶奶中对人人体生长长所需的的维生素素的蛋白白质，使使牛奶成成为安全全的营养养品，将将牛奶进进行巴氏氏消毒的的程序与与一般无无菌产品品的灭菌菌程序相相仿，所所不同的的是温度度较低，时时间较长长，通常常先将牛牛奶加热热到800，停留留一定时时间，进进行消毒毒，完成成消毒后后，将其其冷却至至常温即即成为消消毒牛奶奶。所采采用的设设备为多多效巴氏氏消毒器器，以节节约能源源。在多多效消毒毒器中，第第一效是是用已消消毒好的的热牛奶奶对待消消毒的冷冷牛奶通通过热交交换器进进行预热热；第二二效是将将已预热热待消毒毒的牛奶奶加热至至80并停留留一段时时间，完完成对牛牛奶的消消毒；第第三效是是用水将将一效已已回收能能量的消消毒牛奶奶进一步步冷却至至常温，然然后出消消毒器。巴斯德消消毒的另另一个经经常采用用的重点点部位是是使用回回路，即即用80以以上的热热水循环环1-22h，这种种方法行行之有效效。采用用这一消消毒手段段的纯化化水系统统，其微微生物污污染水平平通常能能有效地地控制在在低于550CFFU/mml的水水平。由由于巴氏氏消毒能能有效地地控制系系统的内内源性微微生物污污染。一一个前处处理能力力较好的的水系统统，细菌菌内毒素素则可控控制在55EU/ml的水水平。二、 臭氧消毒毒在水处理理系统中中，水箱箱、交换换柱以及及各种过过滤器、膜膜和管道道，均会会不断的的滋生和和繁殖细细菌。消消毒杀菌菌的方法法虽然都都提供了了除去细细菌和微微生物的的能力，但但这些方方法中没没有哪一一种能够够在多级级水处理理系统中中除去全全部细菌菌及水溶溶性的有有机污染染。目前前在高纯纯水系统统中能连连续去除除细菌和和病毒的的最好方方法是用用臭氧。 119055年起，臭臭氧就开开始用于于水处理理。它较较用氯处处理水优优越，能能除去水水中的卤卤化物。此此方法在在国内水水系统中中的应用用仅处于于起步阶阶段。在在国外，这这种消毒毒方式已已非常普普遍，这这是由于于臭氧不不会产生生有害的的残留物物。使用臭氧氧消毒并并在用水水点前安安装紫外外灯减少少臭氧残残留，是是制药用用水系统统、尤其其是纯化化水系统统消毒的的常用方方法之一一。（1）化化学性质质及功效效臭氧（OO3）是氧氧的同素素异形体体，它是是一种具具有特殊殊气味的的淡蓝色色气体。分分子结构构呈三角角形，键键角为1116°°，其密密度是氧氧气的11.5倍倍，在水水中的溶溶解度是是氧气的的10倍倍。臭氧氧是一种种强氧化化剂，它它在水中中的氧化化还原电电位为22.077V，仅仅次于氟氟（2.5V），其其氧化能能力高于于氯（11.366V）和和二氧化化氯（11.5VV），能能破坏分分解细菌菌的细胞胞壁，很很快地扩扩散透进进细胞内内，氧化化分解细细菌内部部氧化葡葡萄糖所所必须的的葡萄糖糖氧化酶酶等，也也可以直直接与细细菌、病病毒发生生作用，破破坏细胞胞、核糖糖核酸（RRNA），分分解脱氧氧核糖核核酸（DDNA）、RRNA、蛋蛋白质、脂脂质类和和多糖等等大分子子聚合物物，使细细菌的代代谢和繁繁殖过程程遭到破破坏。细细菌被臭臭氧杀死死是由细细胞膜的的断裂所所致，这这一过程程被称为为细胞消消散，是是由于细细胞质在在水中被被粉碎引引起的，在在消散的的条件下下细胞不不可能再再生。应应当指出出，与次次氯酸类类消毒剂剂不同，臭臭氧的杀杀菌能力力不受PPH值变变化和氨氨的影响响，其杀杀菌能力力比氯大大6000-30000倍倍，它的的灭菌、消消毒作用用几乎是是瞬时发发生的，在在水中臭臭氧浓度度0.33-2mgg/L时时，0.5-1miin内就就可以致致死细菌菌。达到到相同灭灭菌效果果（如使使大肠杆杆菌杀灭灭率达999%）所所需臭氧氧水药剂剂量仅是是氯的00.00048%。臭氧对酵酵母和寄寄生生物物等也有有活性，例例如可以以用它去去除以下下类型的的微生物物和病毒毒。病毒 已经经证明臭臭氧对病病毒具有有非常强强的杀灭灭性，例例如Pooloii病毒在在臭氧浓浓度为00.055-0.445mgg/L时时，2mmin就就会失去去活性。孢囊 在臭臭氧浓度度为0.3mgg/L下下作用22.4mmin就就被完全全除掉。孢子 由于于孢衣的的保护，它它比生长长态菌的的抗臭氧氧能力高高出100-155倍。真菌 白色色念珠菌菌（caandiida albbicaans）和青霉属菌（penicillium）能被杀灭。寄生生生物 曼森氏氏血吸虫虫（scchisstossomaa maansooni）在3min后被杀灭。此外，臭臭氧还可可以氧化化、分解解水中的的污染物物，在水水处理中中对除嗅嗅味、脱脱色、杀杀菌、去去除酚、氰氰、铁、锰锰和降低低CODD、BOOD等都都具有显显著的效效果。应当注意意，虽然然臭氧是是强氧化化剂，但但其氧化化能力是是有选择择性的，像像乙醇这这种易被被氧化的的物质却却不容易易和臭氧氧作用。（2）臭臭氧的发发生及常常用浓度度臭氧的半半衰期仅仅为300-600minn。由于于它不稳稳定、易易分解，无无法作为为一般的的产品贮贮存，因因此需在在现场制制造。用用空气制制成臭氧氧的浓度度一般为为10-20mmg/LL，用氧氧气制成成臭氧的的浓度为为20-40mmg/LL。含有有1%-4%（质质量比）臭臭氧的空空气可用用于水的的消毒处处理。产生臭氧氧的方法法是用干干燥空气气或干燥燥氧气作作原料，通通过放电电法制得得。另一一个生产产的臭氧氧的方法法是电解解法，将将水电解解变成氧氧元素，然然后使其其中的自自由氧变变成臭氧氧。使用电解解系统生生产臭氧氧的主要要优点是是： 没有离子子污染； 待消毒处处理的水水是用来来产生臭臭氧的原原料，因因此没有有来自系系统外部部的其他他污染； 臭氧在处处理过程程中一生生成就被被溶解，即即可以用用较少的的设备进进行臭氧氧处理。若在加压压条件下下，可生生产出较较高浓度度的臭氧氧。（3）残残留臭氧氧去除法法经臭氧消消毒处理理过的水水在投入入药品生生产前，应应当将水水中残存存（过剩剩）的臭臭氧去除除掉，以以免影响响产品质质量。臭臭氧的残残留量一一般应控控制在低低于0.00005-0.55mg/L的水水平。从从理论说说，去除除或降低低臭氧残残留的方方法有活活性炭过过滤、催催化转换换、热破破坏、紫紫外线辐辐射等。然然而在制制药工艺艺应用最最广的方方法只是是以催化化分解为为基础的的紫外线线法。具具体做法法是在管管道系统统中的第第一个用用水点前前安装一一个紫外外杀菌器器，当开开始用水水或生产产前，先先打开紫紫外灯即即可。晚晚上或周周末不生生产时，则则可将紫紫外灯关关闭。一一般消除除1mgg/L臭臭氧残留留所需的的紫外线线照射量量为9000000µW·s/ccm2。 （4）注注意事项项臭氧最适适用于水水质及用用水量比比较稳定定的系统统，当其其发生变变化时应应及时调调整臭氧氧的用量量。在实实际生产产中，及及时进行行调节有有一定的的困难。另一个须须考虑的的问题是是水中有有机物的的含量，当当水的混混浊度小小于5mmg/LL时，对对臭氧消消毒灭菌菌的效果果影响极极微，混混浊度增增大，影影响消毒毒效果。如如果有机机物含量量很高时时，臭氧氧的消耗耗量将会会升高，其其消毒能能力则下下降，因因为臭氧氧将首先先消耗在在有机物物上，而而不是杀杀灭细菌菌方面。因因此，国国外制药药业在制制药用水水系统中中增加了了总机碳碳（TOOC）的的监控项项目。但但糟糕的的是，在在受到严严重有机机物污染染的进水水中用臭臭氧处理理后，大大的有机机物分子子会破裂裂成微生生物新陈陈代谢的的营养源源，因此此，在没没有维持持管网臭臭氧浓度度的情况况下，反反会使得得粘泥增增多，进进而使水水质恶化化。在许多方方面，作作为消毒毒剂的臭臭氧和氯氯气，它它们的优优点是互互补的。臭臭氧具有有快速杀杀菌和灭灭活病毒毒的作用用，对于于除嗅、味味和色度度，一般般都有好好的效果果。氯气气则具有有持久、灵灵活、可可控制的的杀菌作作用，在在管网系系统中可可连续使使用。所所以臭氧氧和氯气气结合起起来使用用，看来来是水系系统消毒毒最为理理想的方方式。三、 紫外线消消毒（1）紫紫外线杀杀菌的机机理及规规则紫外线杀杀菌的原原理较为为复杂，一一般认为为它与对对生物体体内代谢谢、遗传传、变异异等现象象起着决决定性作作用的核核酸相关关。微生生物病毒毒、噬菌菌体内都都含有RRNA和和DNAA，而RRNA和和DNAA的共同同特点是是具有由由磷酸二二酯按照照嘌呤与与嘧啶碱碱基配对对的原则则相连的的多核苷苷酸链，它它对紫外外光具有有强烈的的吸收作作用并在在2600nm有最最大值吸吸收。在在紫外光光作用下下，核酸酸的功能能团发生生变化，出出现紫外外损伤，当当核酸吸吸收的能能量达到到细菌致致死量而而紫外光光的照射射又能保保持一定定时间时时，细菌菌便大量量死亡。波长在2200-3000nm之间间的紫外外线有灭灭菌作用用，其灭灭菌效果果因波长长而异，其其中以2254-2577nm波段段灭菌效效果最好好。这是是因为细细菌中的的脱氧核核糖核酸酸（DNNA）核核蛋白的的紫外吸吸收峰值值正好在在2544-2557nmm之间。如如将该波波段紫外外线的灭灭菌能力力定为1100%，再同同其他波波长紫外外线的灭灭菌能力力作比较较，其结结果如表表3.11所示。由由表可以以看出，超超过或低低于2554-2257nnm的紫紫外线，随随波长的的增加或或减少，灭灭菌效果果均急剧剧下降。表3.11 不不同波长长的紫外外线灭菌菌能力波长/nnm220230240250254257260270280290300310360400相对灭菌菌率/%0.2550.40.6330.9111.01.00.9990.8770.60.50.0660.01130.000030.00001紫外线的的灭菌效效果同紫紫外线的的照射量量不成线线性关系系，即被被杀死细细菌的百百分数并并不是与与照射剂剂量成正正比的（紫紫外线照照射量等等于紫外外线的辐辐照度值值乘以时时间）。只只有在照照射量很很低而细细菌数目目又很多多的时候候，紫外外线照射射量才同同细菌的的死亡率率呈线性性关系。当当紫外线线照射量量加大后后，每单单位剂量量的紫外外线的增增量，并并不杀死死一定数数目的细细菌，而而是杀死死当时还还活着的的细菌中中间某一一特定百百分数的的细菌。从从这个意意义上看看，在紫紫外线杀杀菌过程程中，微微生物的的死亡也也遵循湿湿热灭菌菌的对数数规则（参参见中国国药典附附则）。即 N/N0=e-KD式中 N0紫外外线照射射前的细细菌数目目；e紫紫外线照照射后的的细菌数数目；D紫紫外线剂剂量大小小；K常常数。表3.22示出了了紫外线线不同照照射量时时的灭菌菌率。表表中可清清楚地看看出，对对不同细细菌要达达到同一一灭菌率率时，所所需的紫紫外线照照射量相相差甚大大。例如如酵母菌菌要达到到90%1000%的的灭菌率率时，需需要紫外外线照射射量为1147000W·s/ccm2。而大大肠杆菌菌则需115500W·s/ccm2，二者者相差110倍。表3.22 紫外外线不同同照射量量时的灭灭菌率菌种紫外线照照射量/（W·s/ccm2）紫外线波波长/nnm灭菌率/%大肠杆菌菌31015500500350002542542702701-10099-11002080金黄色葡葡萄球菌菌440367002652651-10090-1100绿浓杆菌菌294440002652651-10090-1100酵母菌257001470002652651-10090-1100巨大杆菌菌390290002542542080霍乱菌4502651-100不同种类类的微生生物在不不同照射射量下，被被杀灭的的程度各各不相同同。（2）紫紫外线杀杀菌装置置紫外线杀杀菌装置置结构，由由外壳、低低压汞灯灯、石英英套管及及电气设设施等组组成。外外壳由铝铝镁合金金或不锈锈钢等材材料制成成，以不不锈钢制制品为好好。其壳壳筒内壁壁要求有有很高的的光洁度度，要求求其对紫紫外线的的反射率率达855%左右右。紫外线杀杀菌灯为为高强度度低压汞汞灯，可可放射出出波长为为2533.7nnm的紫紫外线，这这种紫外外线的辐辐射能量量占灯管管总辐射射能量的的80%以上，为为保证杀杀菌效果果，要求求其紫外外线照射射量大于于30000W·s/ccm2，灯管管寿命一一般不短短于70000hh。紫外灯的的灯管是是石英套套管，这这是由于于石英的的污染系系数小，耐耐高温，且且石英套套管对2253.7nmm的紫外外线的透透过率高高达900%以上上，但石石英价格格较贵，质质脆、易易破碎。紫外线杀杀菌装置置的电气气设施包包括电源源显示、电电压指示示、灯管管显示、事事故报警警、石英英计时器器及开关关等。经经验表明明，使用用紫外线线灭菌时时，由于于长期使使用紫外外线，有有可能使使杀菌装装置或其其附近的的非金属属材料老老化，使使之降解解，导致致电阻率率的改变变。因此此，对紫紫外杀菌菌器的质质量要求求主要有有两点：一是高高的杀灭灭率，一一般要求求大于999.9%；二是当当纯水或或高纯变变化的水水通过该该装置后后，电阻阻率降低低值不得得超过00.5MM· CMM（255）。（3）紫紫外消毒毒的影响响因素和和注意事事项紫外线的的强度、紫紫外线光光谱波长长和照射射时间是是紫外光光线杀菌菌效果的的决定因因素。由由于波长长为2553.77nm的的紫外光光线杀菌菌能力最最强，因因此要求求用于杀杀菌的紫紫外线灯灯的辐射射光谱能能量集中中在2553.77nm左左右，以以取得最最佳杀菌菌效果。安装位位置 紫外线线杀菌器器的安装装位置一一般离使使用点越越近越好好，但也也应留有有从一端端装进或或抽出石石英套管管和更换换灯管的的操作空空间。由由于被杀杀死的细细菌尸体体污染纯纯水，因因此要在在紫外杀杀菌器后后面安装装过滤器器，一般般要求滤滤膜孔径径0.445m。流量 当紫紫外杀菌菌器功率率不变、水水中微生生物污染染波动较较小时，流流量对杀杀菌效果果有显著著的影响响，流量量越大、流流速越快快，被紫紫外线照照射的时时间就越越短；细细菌被照照射的时时间缩短短，被杀杀菌的概概率也因因而下降降。如流流量不变变，源水水中微生生物污染染水平高高时，污污染菌除除去率也也高，但但出水中中菌检合合格率可可能下降降。水的物物理化学学性质 水的的色度、浊浊度、总总铁含量量对紫外外光都有有不同程程度的吸吸收，其其结果是是降低杀杀菌效果果。色度度对紫外外线透过过率影响响最大，浊浊度次之之，铁离离子也有有一定影影响。紫紫外线杀杀菌器对对水质的的要求一一般为：色度<<15，浊浊度<55，总铁铁含量<<0.33mg/L，细细菌含量量9000个/mml。尽尽管中国国药典收收载的纯纯化水标标准中没没有微生生物污染染控制的的项目和和限度，但但一般地地说，上上述条件件均能满满足。水水的吸收收系数越越高，辐辐射强度度就越弱弱，杀菌菌能力降降低；由由于光不不能透过过固体物物质，故故水中悬悬浮颗粒粒会降低低紫外线线的杀菌菌效率；水中钙钙镁离子子对紫外外线吸收收很小，因因此紫外外灯灭菌菌特别适适用于纯纯化水系系统。灯管功功率 灯管实实际点燃燃功率对对杀菌效效率影响响很大。随随着灯点点燃时间间的增加加，灯的的辐射能能量随之之降低，杀杀菌效果果亦下降降。试验验证明，110000W的紫紫外线灯灯点燃110000h后，其其辐射能能量将降降低400%左右右。此外