美国FDA原料药生产质量管理规范(中英文)elog.docx
DIREECTIION OF GMPP (GGOODD MAANUFFACTTURIING PRAACTIICE )OFF RAAW MMATEERIAALS BY FDAA美国FDDA原料料药生产产质量管管理规范范（ 中英文文） Tablle oof CConttentts 目录录1. IINTRRODUUCTIION 简介1.1 Objjecttivee 目的的1.2 Reggulaatorry AAppllicaabillityy法规的的适用性性1.3 Scoope 范围 2. QQUALLITYY MAANAGGEMEENT .质量量管理2.1 Priinciiplees 总则则2.2 Ressponnsibbiliitiees oof tthe Quaalitty UUnitt(s) 质量量部门的的责任2.3 Ressponnsibbiliity forr Prroduuctiion Acttiviitiees 生产产作业的的职责2.4 Intternnal Audditss (SSelff Innspeectiion) 内内部审计计（自检检）2.5 Prooducct QQuallityy Reevieew 产品品质量审审核 3. PPERSSONNNEL 人员3.1 Perrsonnnell Quualiificcatiionss 人员员的资质质3.2 Perrsonnnell Hyygieene 人人员卫生生3.3 Connsulltannts 顾顾问 4. BBUILLDINNGS ANDD FAACILLITIIES 建建筑和设设施4.1 Dessignn annd CConsstruuctiion 设计计和结构构4.2 Utiilittiess 公用用设施4.3 Watter 水4.4 Conntaiinmeent 限制制4.5 Ligghtiing 照明4.6 Sewwagee annd RRefuuse 排污污和垃圾圾4.7 Sannitaatioon aand Maiinteenannce 卫生生和保养养 5. PPROCCESSS EQQUIPPMENNT 工艺艺设备5.1 Dessignn annd CConsstruuctiion 设计计和结构构5.2 Equuipmmentt Maainttenaancee annd CCleaaninng 设设备保养养和清洁洁5.3 Callibrratiion. 校验验5.4 Commputteriizedd Syysteems 计算机机控制系系统 6. DDOCUUMENNTATTIONN ANND RRECOORDSS 文件件和记录录6.1 Doccumeentaatioon SSysttem andd Sppeciificcatiionss 文文件系统统和质量量标准6.2 Equuipmmentt clleanningg annd UUse Reccordd 设备的的清洁和和使用记记录6.3 Reccordds oof RRaw Matteriialss, IInteermeediaatess, AAPI Labbeliing andd Paackaaginng MMateeriaals 原料、中中间体、原原料药的的标签和和包装材材料的记记录6.4 Massterr Prroduuctiion Insstruuctiionss (MMastter Prooducctioon aand Conntrool RRecoordss) 生产工艺艺规程（主主生产和和控制记记录）6.5 Battch Prooducctioon RRecoordss (BBatcch PProdducttionn annd CConttroll Reecorrds) 批生产产记录（批批生产和和控制记记录）6.6 Labboraatorry CConttroll Reecorrds 实验室室控制记记录6.7 Battch Prooducctioon RRecoord Revvieww 批生生产记录录审核 7. MMATEERIAALS MANNAGEEMENNT 物物料管理理7.1 Genneraal CConttrolls 控制制通则7.2 Recceippt aand Quaaranntinne 接接收和待待验7.3 Sammpliing andd Teestiing of Inccomiing Prooducctioon MMateeriaals 进厂物物料的取取样与测测试7.4 Stooragge 储存7.5 Re-evaaluaatioon 复验验 8. PPRODDUCTTIONN ANND IIN-PPROCCESSS COONTRROLSS 生生产和过过程控制制8.1 Prooducctioon OOperratiionss 生生产操作作8.2 Timme LLimiits 时限限8.3 In-proocesss SSampplinng aand Conntrools 工工序取样样和控制制8.4 Bleendiing Battchees oof IInteermeediaatess orr APPIs 中间体体或原料料药的混混批8.5 Conntamminaatioon CConttroll 污染染控制 9. PPACKKAGIING ANDD IDDENTTIFIICATTIONN LAABELLINGG OFF APPIs ANDD INNTERRMEDDIATTES 原料料药和中中间体的的包装和和贴签9.1 Genneraal 总则9.2 Pacckaggingg Maaterrialls 包包装材料料9.3 Labbel Isssuannce andd Coontrrol 标签签发放与与控制9.4 Pacckaggingg annd LLabeelinng OOperratiionss 包装装和贴签签操作 10. STOORAGGE AAND DISSTRIIBUTTIONN.储存存和分发发10.11 Waarehhoussingg Prroceedurres 入库程程序10.22 Diistrribuutioon PProcceduuress 分发发程序 11. LABBORAATORRY CCONTTROLLS 实验验室控制制11.11 Geenerral Conntrools 控制通通则11.22 Teestiing of Inttermmediiatees aand APIIs 中中间体和和原料药药的测试试11.33 Vaaliddatiion of Anaalytticaal PProcceduuress 分析方方法的验验证11.44 Ceertiificcatees oof AAnallysiis分析析报告单单11.55 Sttabiilitty MMoniitorringg off APPIs 原料药药的稳定定性监测测11.66 Exxpirry aand Rettestt Daatinng 有效效期和复复验期11.77 Reeserrve/Rettenttionn Saamplles 留样 12. VALLIDAATIOON .验验证12.11 Vaaliddatiion Pollicyy 验证证方针12.22 Vaaliddatiion Doccumeentaatioon 验证文文件12.33 Quualiificcatiion 确认认12.44 Appprooachhes to Proocesss VValiidattionn 工艺艺验证的的方法12.55 Prroceess Vallidaatioon PProggramm 工工艺验证证的程序序12.66 Peerioodicc Reevieew oof VValiidatted Sysstemms 验证证系统的的定期审审核12.77 Clleanningg Vaaliddatiion 清洗验验证12.88 Vaaliddatiion of Anaalytticaal MMethhodss 分析析方法的的验证 13. CHAANGEE COONTRROL 变更更的控制制 14. REJJECTTIONN ANND RRE-UUSE OF MATTERIIALSS.拒收收和物料料的再利利用14.11 Reejecctioon 拒拒收14.22 Reeproocesssinng 返工工14.33 Reeworrkinng 重新加加工14.44 Reecovveryy off Maaterrialls aand Sollvennts 物物料与溶溶剂的回回收14.55 Reeturrns 退退货 15. COMMPLAAINTTS AAND RECCALLLS 投投诉与召召回 16. CONNTRAACT MANNUFAACTUURERRS (INCCLUDDINGG LAABORRATOORIEES)协议生产产商（包包括实验验室） 17. AGEENTSS, BBROKKERSS, TTRADDERSS, DDISTTRIBBUTOORS, REEPACCKERRS, ANDD REELABBELLLERSS 代理理商、经经纪人、贸贸易商、经经销商、重重新包装装者和重重新贴签签者17.11 Apppliicabbiliity 适适用性17.22 Trraceeabiilitty oof DDisttribbuteed AAPIss annd IInteermeediaatess已分发发的原料料药和中中间体的的可追溯溯性17.33 Quualiity Mannageemennt 质量管管理17.44 Reepacckaggingg, RRelaabellingg, aand Holldinng oof AAPIss annd IInteermeediaatess原料药和和中间体体的重新新包装、重重新贴签签和待检检17.55 Sttabiilitty 稳定定性17.66 Trranssferr off Innforrmattionn 信息息的传达达17.77 Haandllingg off Coompllainnts andd Reecallls 投诉诉和召回回的处理理17.88 Haandllingg off Reeturrns 退退货的处处理 18. Speeciffic Guiidannce forr APPIs Mannufaactuuredd byy Ceell Cullturre/FFermmenttatiion 用细胞繁繁殖/发发酵生产产的原料料药的特特殊指南南18.11 Geenerral 总总则18.22 Ceell Bannk MMainntennancce aand Reccordd Keeepiing 细胞库库的维护护和记录录的保存存18.33 Ceell Cullturre/FFermmenttatiion 细胞胞繁殖/发酵18.44 Haarveestiing, Issolaatioon aand Purrifiicattionn 收收取、分分离和精精制18.55 Viirall Reemovval/Inaactiivattionn sttepss 病病毒的去去除/灭灭活步骤骤 19. APIIs ffor Usee inn Clliniicall Trrialls 用用于临床床研究的的原料药药19.11 Geenerral 总总则19.22 Quualiity 质质量19.33 Eqquippmennt aand Facciliitiees设备备和设施施19.44 Coontrrol of Raww Maaterrialls 原原料的控控制19.55 Prroduuctiion 生产产19.66 Vaaliddatiion 验证19.77 Chhangges 变更更19.88 Laaborratoory Conntrools 实实验室控控制19.99 Doocummenttatiion 文文件20. Gloossaary 术术语 1. IINTRRODUUCTIION 1. 简介介1.1 Objjecttivee 1.1目的的Thiss doocummentt iss inntenndedd too prroviide guiidannce reggarddingg goood mannufaactuurinng ppraccticce (GMPP) ffor thee maanuffactturiing of acttivee phharmmaceeutiicall inngreedieentss (AAPIss) uundeer aan aapprroprriatte ssysttem forr maanaggingg quualiity. Itt iss allso inttendded to hellp eensuure thaat AAPIss meeet thee quualiity andd puuritty ccharractteriistiics thaat ttheyy puurpoort, orr arre rreprreseenteed, to posssesss. 本文件旨旨在为在在合适的的质量管管理体系系下制造造活性药药用成分分（以下下称原料料药）提提供有关关优良药药品生产产管理规规范（GGMP）提提供指南南。它也也着眼于于帮助确确保原料料药符合合其旨在在达到或或表明拥拥有的质质量与纯纯度要求求。 In tthiss guuidaancee, tthe terrm mmanuufaccturringg iss deefinned to inccludde aall opeerattionns oof rreceeiptt off maaterrialls, prooducctioon, pacckaggingg, rrepaackaaginng, labbeliing, reelabbeliing, quualiity conntrool, relleasse, stooragge aand disstriibuttionn off APPIs andd thhe rrelaatedd coontrrolss. IIn tthiss guuidaancee, tthe terrm sshouuld ideentiifiees rrecoommeendaatioons thaat, wheen ffollloweed, willl eensuure commpliiancce wwithh CGGMPss. AAn aalteernaativve aapprroacch mmay be useed iif ssuchh appprooachh saatissfiees tthe reqquirremeentss off thhe aappllicaablee sttatuues. Foor tthe purrposses of thiis gguiddancce, thee teermss cuurreent goood mmanuufaccturringg prractticees aand goood mmanuufaccturringg prractticees aare equuivaalennt.本指南中中所指的的“制造”包括物物料接收收、生产产、包装装、重新新包装、贴贴签、重重新贴签签、质量量控制、放放行、原原料药的的储存和和分发及及其相关关控制的的所有操操作。本本指南中中，“应当”一词表表示希望望采用的的建议，除除非证明明其不适适用或者者可用一一种已证证明有同同等或更更高质量量保证水水平的供供选物来来替代。本本指南中中的“现行优优良生产产管理规规范（ccGMPP）”和“优良生生产管理理规范（GGMP）”是等同的。 The guiidannce as a wwholle ddoess noot ccoveer ssafeety asppectts ffor thee peersoonneel eengaagedd inn maanuffactturiing, noor aaspeectss reelatted to prootecctinng tthe envviroonmeent. Thhesee coontrrolss arre iinheerennt rrespponssibiilittiess off thhe mmanuufaccturrer andd arre ggoveerneed bby nnatiionaal llawss. 本指南在在总体上上未涉及及生产人人员的安安全问题题，亦不不包括环环保方面面的内容容。这方方面的管管理是生生产者固固有的责责任，也也是国家家法律规规定的。 Thiss guuidaancee iss noot iinteendeed tto ddefiine reggisttrattionn annd/oor ffiliing reqquirremeentss orr moodiffy ppharrmaccopooeiaal rrequuireemennts. Thhis guiidannce doees nnot afffectt thhe aabillityy off thhe rrespponssiblle rreguulattoryy aggenccy tto eestaabliish speeciffic reggisttrattionn/fiilinng rrequuireemennts reggarddingg APPIs witthinn thhe cconttextt off maarkeetinng/mmanuufaccturringg auuthoorizzatiionss orr drrug apppliccatiionss. AAll commmittmennts in reggisttrattionn/fiilinng ddocuumennts shoouldd bee meet. 本指南未未规定注注册/归归档的要要求、或或修改药药典的要要求。本本指南不不影响负负责药政政审理部部门在原原料药上上市/制制造授权权或药品品申请方方面建立立特定注注册/归归档要求求的能力力。注册册/归档档的所有有承诺必必须做到到。 1.2 Reggulaatorry AAppllicaabillityy 1.2法规规的适用用性Withhin thee woorldd coommuunitty, matteriialss maay vvaryy ass too thheirr leegall cllasssifiicattionn ass ann APPI. Wheen aa maaterriall iss cllasssifiied as an APII inn thhe rregiion or couuntrry iin wwhicch iit iis mmanuufaccturred or useed iin aa drrug prooducct, it shoouldd bee maanuffacttureed aaccoordiing to thiis gguiddancce. 在世界范范围内对对原料药药的法定定定义是是各不相相同的。当当某种物物料在其其制造或或用于药药品的地地区或国国家被称称为原料料药，就就应该按按照本指指南进行行生产。 1.3 Scoope 1.33范围Thiss guuidaancee apppliies to thee maanuffactturee off APPIs forr usse iin hhumaan ddrugg (mmediicinnal) prroduuctss. IIt aapplliess too thhe mmanuufaccturre oof ssterrilee APPIs onlly uup tto tthe poiint immmediiateely priior to thee APPIs beiing rennderred steerille. Thee stteriilizzatiion andd assepttic proocesssinng oof ssterrilee APPIs aree noot ccoveeredd byy thhis guiidannce, buut sshouuld be perrforrmedd inn acccorrdannce witth GGMP guiidanncess foor ddrugg (mmediicinnal) prroduuctss ass deefinned by loccal autthorritiies. 本文件适适用于人人用药品品（医疗疗用品）所所含原料料药的生生产。它它适用于于无菌原原料药在在灭菌前前的步骤骤。本指指南不包包括无菌菌原料药药的消毒毒和灭菌菌工艺，但但是，应应当符合合地方当当局所规规定的药药品（医医疗用品品）生产产的GMMP指南南。 Thiss guuidaancee cooverrs AAPIss thhat aree maanuffacttureed bby cchemmicaal ssyntthessis, exxtraactiion, ceell cullturre/ffermmenttatiion, reecovveryy frrom natturaal ssourrcess, oor aany commbinnatiion of theese proocesssess. SSpeccifiic gguiddancce ffor APIIs mmanuufaccturred by celll ccultturee/feermeentaatioon iis ddesccribbed in Secctioon 118.本本文件适适用于通通过化学学合成、提提取、细细胞培养养/发酵酵，通过过从自然然资源回回收，或或通过这这些工艺艺的结合合而得到到的原料料药。通通过细胞胞培养/发酵生生产的原原料药的的特殊指指南则在在第188章论述述。 Thiss guuidaancee exxcluudess alll vvacccinees, whoole cellls, whholee blloodd annd pplassma, blloodd annd pplassma derrivaativves (pllasmma ffracctioonattionn), andd geene theerappy AAPIss. HHoweeverr, iit ddoess inncluude APIIs tthatt arre pprodduceed uusinng bbloood oor pplassma as raww maaterrialls. Notte tthatt ceell subbstrratees (mammmalliann, pplannt, inssectt orr miicroobiaal ccellls, tisssuee orr annimaal ssourrcess inncluudinng ttrannsgeenicc annimaals) annd eearlly pproccesss sttepss maay bbe ssubjjectt too GMMP bbut aree noot ccoveeredd byy thhis guiidannce. Inn adddittionn, tthe guiidannce doees nnot appply to meddicaal ggasees, bullk-ppackkageed ddrugg (mmediicinnal) prroduuctss (ee.g., ttablletss orr caapsuuless inn buulk conntaiinerrs), orr raadioophaarmaaceuuticcalss. 本指南不不包括所所有疫苗苗、完整整细胞、全全血和血血浆、全全血和血血浆的衍衍生物（血血浆成分分）和基基因治疗疗的原料料药。但但是却包包括以血血或血浆浆为原材材料生产产的原料料药。值值得注意意的是细细胞培养养基（哺哺乳动物物、植物物、昆虫虫或微生生物的细细胞、组组织或动动物源包包括转基基因动物物）和前前期生产产可能应应遵循GGMP规规范，但但不包括括在本指指南之内内。另外外，本指指南不适适用于医医用气体体、散装装的制剂剂药（例例如，散散装的片片剂和胶胶囊）和和放射性性药物的的生产。 Secttionn 199 coontaainss guuidaancee thhat onlly aapplliess too thhe mmanuufaccturre oof AAPIss ussed in thee prroduuctiion of druug (meddiciinall) pprodductts sspeccifiicallly forr clliniicall trrialls (invvesttigaatioonall meediccinaal pprodductts).第19章章的指南南只适用用于用在在药品（医医疗用品品）生产产中的原原料药制制造，特特别是临临床实验验用药（研研究用医医疗产品品）的原原料药制制造。 An AAPI staartiing matteriial is a rraw matteriial, ann innterrmeddiatte, or an APII thhat is useed iin tthe prooducctioon oof aan AAPI andd thhat is inccorpporaatedd ass a siggnifficaant strructturaal ffraggmennt iintoo thhe sstruuctuure of thee APPI. An APII sttarttingg maaterriall caan bbe aan aartiiclee off coommeercee, aa maaterriall puurchhaseed ffromm onne oor mmoree suuppllierrs uundeer cconttracct oor ccommmercciall aggreeemennt, or prooducced in-houuse. APPI sstarrtinng mmateeriaals norrmallly havve ddefiinedd chhemiicall prropeertiies andd sttruccturre. “原料药药的起始始物料”是指一一种原料料、中间间体或原原料药，用用来生产产一种原原料药，或或者以主主要结构构单元的的形式被被结合进进原料药药结构中中。原料料药的起起始物料料可能是是在市场场上有售售、能够够通过合合同或商商业协议议从一个个或多个个供应商商处购得得，或由由生产厂厂家自制制。原料料药的起起始物料料一般来来说有特特定的化化学特性性和结构构。 The commpanny sshouuld dessignnatee annd ddocuumennt tthe rattionnalee foor tthe poiint at whiich prooducctioon oof tthe APII beeginns. Forr syynthhetiic pproccessses, thhis is knoown as thee poointt att whhichh APPI sstarrtinng mmateeriaals aree ennterred intto tthe proocesss. Forr ottherr prroceessees (e.gg., ferrmenntattionn, eextrracttionn, ppuriificcatiion), tthiss raatioonalle sshouuld be esttabllishhed on a ccasee-byy-caase bassis. Taablee 1 givves guiidannce on thee poointt att whhichh thhe AAPI staartiing matteriial is norrmallly inttrodduceed iintoo thhe pproccesss.生产厂商商要指定定并用书书面文件件说明原原料药的的生产从从何处开开始的理理论依据据。对于于合成工工艺而言言，就是是“原料药药的起始始物料”进入工工艺的那那一点。对对其他工工艺（如如：发酵酵，提取取，纯化化等）可可能需要要具体问问题具体体对待。表表1给出出了原料料药的起起始物料料从哪一一点引入入工艺过过程的指指导原则则。 Fromm thhis poiint on, appproopriiatee GMMP aas ddefiinedd inn thhis guiidannce shoouldd bee apppliied to theese inttermmediiatee annd/oor AAPI mannufaactuurinng sstepps. Thiis wwoulld iinclludee thhe vvaliidattionn off crritiicall prroceess steeps dettermmineed tto iimpaact thee quualiity of thee APPI. Howweveer, it shoouldd bee nootedd thhat thee faact thaat aa coompaany chooosees tto vvaliidatte aa prroceess steep ddoess noot nneceessaarilly ddefiine thaat sstepps aas ccritticaal. 从这步开开始，本本指南中中的有关关GMPP规范应应当应用用在这些些中间体体和/或或原料药药的制造造中。这这包括对对原料药药质量有有影响的的关键工工艺步骤骤的验证证。但是是，值得得注意的的是厂商商选择某某一步骤骤进行验验证，并并不一定定将该步步骤定为为关键步步骤。 The guiidannce in thiis ddocuumennt wwoulld nnormmallly bbe aapplliedd too thhe sstepps sshowwn iin ggrayy inn Taablee 1. Hoowevver, alll sstepps sshowwn mmay nott bee coomplleteed. Thee sttrinngenncy of GMPP inn APPI mmanuufaccturringg shhoulld iincrreasse aas tthe proocesss pprocceedds ffromm eaarlyy APPI sstepps tto ffinaal sstepps, purrifiicattionn, aand pacckaggingg. PPhyssicaal pproccesssingg off APPIs, suuch as graanullatiion, cooatiing or phyysiccal mannipuulattionn off paartiiclee siize (e.g., miilliing, miicroonizzingg) sshouuld be connducctedd acccorrdinng tto tthiss guuidaancee. 本文件的的指南通通常适用用于表11中的灰灰色步骤骤。但在在表中体体现的所所有步骤骤并不是是将应用用GMPP管理的的所有步步骤全部部体现出出来了。原原料药生生产中的的GMPP要求应应当随着着工艺的的进行，从从原料药药的前几几步到最最后几步步，精制制和包装装，越来来越严格格。原料料药的物物理加工工，如制制粒、包包衣或颗颗粒度的的物理处处理（例例如制粉粉、微粉粉化）应应当按本本指南的的标准进进行。 Thiss GMMP gguidda
