药理学讲稿之第六章 胆碱受体激动药和作用于胆碱酯酶药hfxd.docx

药理学讲稿-第六章 胆碱受体激动药和作用于胆碱酯酶药 第 17 页 共 17页第六章 胆碱碱受体激激动药和和作用于于胆碱酯酯酶药第一节 胆碱碱受体激激动药胆碱受体体激动药药：可与与胆碱受受体结合合，激动动受体，产产生与递递质乙酰酰胆碱相相似的作作用。按其对受受体亚型型的选择择性分三三种：11、M、NN胆碱受受体激动动药；22、M胆胆碱受体体激动药药；3、 NN胆碱受受体激动动药；一、 M、N胆胆碱受体体激动药药既可兴奋奋M受体体，产生生M样作作用，也也可兴奋奋N受体体，产生生N样作作用。（一）乙乙酰胆碱碱：胆碱碱能神经经递质1、性质质：（11）季胺胺类化合合物，化化学性质质不稳定定，遇水水易分解解，脂溶溶性低； （2）作作用专一一性差，副副作用多多，体内内易被AACHEE分解工具具药无临床床应用价价值。讲这个药药的目的的：有利利于学习习和掌握握胆碱受受体激动动药和阻阻断药的的药理2、药理理作用：（1）MM样作用用：小剂剂量ivv便可能能性产生生与兴奋奋胆碱能能神经节节后纤维维相似的的作用 表表现：心心率，血管管扩张、血血压下降降、支气气管和胃胃肠道平平滑肌兴兴奋、瞳瞳孔缩小小、腺 体体分泌；（2）NN样作用用：剂量量较大时时，兴奋奋N胆碱碱受体作用用复杂 N22骨骼骼肌兴奋奋； N11交感感神经节节和副交交感神经经节兴奋奋，表现现复杂，体体内大多多数器官官受胆碱碱能和肾肾上腺素素能神经经双重支支配，表表现为优优势效应应： 胃肠肠道、膀膀胱平滑滑肌和腺腺体胆碱能能优势平滑滑肌兴奋奋，腺体体分泌； 心肌肌和血管管NAA神经优优势心肌收收缩、血血管收缩缩、血压压升高；肾上腺髓髓质：NNA分泌泌（3）中中枢作用用：胆碱碱能神经经通路，基基底节-海马通通路，与与学习记记忆关系系密切增加胆碱碱能功能能，增进进学习记记忆；阻断胆碱碱能通路路，导致致学习记记忆功能能减退；（二）氨氨甲酰胆胆碱：兴兴奋M、NN受体特点：11、化学学结构与与乙酰胆胆碱相似似，直接接兴奋MM、N受受体，也也能剌激激胆碱能能神经末末梢释放放 乙乙酰胆碱碱发挥间间接作用用； 22、选择择性比乙乙酰胆碱碱高胃肠道道、膀胱胱和眼部部受体手术术后腹胀胀、尿潴潴留、青青 光光眼； 33、副作作用多，阿阿托品解解毒效果果差滴眼液液青光光眼。二、M胆胆碱受体体激动药药毒蕈碱：激动MM受体产生生M作用用毒性性大不作药药用；毛果芸香香碱（匹匹罗卡品品）（一）来来源：毛毛果芸香香碱属植植物中提提取得到到的生物物碱，也也可人工工合成；（二）性性质：叔叔胺类化化合物，水水溶液稳稳定；（三）药药理作用用：兴奋奋M受体体产生生M样作作用特点：11、全身身用药毒毒性大；2、对眼眼和腺体体作用明明显眼科用用药，滴滴眼剂；作用：11、眼：缩瞳、降降低眼内内压、调调节痉挛挛（1）缩缩瞳： 瞳孔孔括约肌肌胆碱碱能神经经支配瞳孔孔括约肌肌收缩缩瞳瞳 虹虹膜 毛毛果芸香香碱瞳孔括括约肌MM受体兴兴奋 瞳孔开开大肌NAA能神经经支配瞳孔孔开大肌肌向外收收缩扩瞳（2）降降低眼内内压：房房水所产产生和维维持睫状体脉脉络丛产产生瞳孔前房间间隙小梁网网（滤帘帘）巩膜静静脉窦血循循前房角间间隙、小梁梁网或巩巩膜静脉脉窦硬化化房水水回流受受阻眼内压压升高（头头痛、视视力）毛果芸香香碱瞳孔括括约肌收收缩虹膜向向中心拉拉紧，根根部变薄薄前房房角间隙隙扩大有利利于房水水通过小小梁网和和巩膜静静脉窦进进入血循循眼内内压青光光眼（3）调调节痉挛挛：毛果果芸香碱碱能调节节晶状体体厚度，视视近物清清楚，视视远物模模糊正常的眼眼睛：屈屈光度晶状状体悬韧带带的紧张张度睫状肌肌的松紧紧动眼眼神经支支配 远视视 小小 薄薄 拉紧 松 抑抑制 近视视 大大 厚厚 放松 紧 兴兴奋动眼神经经：胆碱碱能神经经；毛果果芸香碱碱：兴奋奋M受体体近视视； 阿托托品阻断MM受体远视视；2、腺体体：汗腺腺和唾液液分泌增增加（四）临临床用途途：1、青光光眼：开开角型前房房角狭窄窄，眼内内压升高高； 闭角角型巩膜静静脉窦或或小梁网网硬化房水水回流受受阻2、拮抗抗扩瞳作作用：3、虹膜膜炎：与与扩瞳药药交替使使用，可可防止虹虹膜与晶晶状体粘粘连。氨甲酰甲甲胆碱：激动MM受体，产产生M作作用对胃肠肠道和膀膀胱平滑滑肌选择择性高用于于手术后后腹胀气气和尿潴潴留。三、 N胆碱受受体激动动药烟碱：烟烟叶中主主要成分分，无色色透明，为为挥发油油样的生生物碱，作作用复杂杂，既能能兴奋NN1受体体，也能作用用于N22受体，还还可作用用于CNNS，毒毒性大，无无临床应应用价值值。第二节 胆碱碱酯酶抑抑制剂胆碱酯酶酶抑制剂剂：通过过抑制AACHEE活性，AAch水解解受到抑抑制Ach在体体内堆积积，维持持时 间更更长类似胆胆碱能NN兴奋时时的M样样作用和和N样作作用。根根据其与与胆 碱酯酯酶结合合的可逆逆性分为为易逆性性和难逆逆性，易易逆性胆胆碱酯酶酶活性能能恢复 ，难难逆性胆胆碱酯酶酶活性难难恢复，会会发生中中毒，要要使用胆胆碱酯酶酶复活药药。三、 胆碱酯酶酶（一）性性质：糖糖蛋白，是是一种水水解乙酰酰胆碱的的特殊酶酶，具有有多种同同功酶。真性胆碱碱酯酶：ACHHE，存存在于胆胆碱能神神经末梢梢的突触触间隙和和骨骼肌肌运动终终板的突突触后 膜，也也存在于于红细胞胞和胆碱碱能神经经元内特异异性水解解Achh；假性胆碱碱酯酶：丁酰胆胆碱酯酶酶（BuuCHEE）存在在于各类类胶质细细胞、肝肝脏和血血浆水解 苯甲甲酰胆碱碱和丁酰酰胆碱。（二）结结构特点点：活性中心心有两两个能与与Achh结合部部位1、带负负电荷的的阴离子子部位和AAch的季季胺阳离离子结合合；2、酯解解部位丝氨氨酸的羟羟基构成成的酸性性作用点点 组组氨酸的的咪唑林林构成的的碱性作作用点 和Acch的CC=O通通过共价价键结合合（三）水水解步骤骤1、Acch分子子中带正正电荷的的季胺阳阳离子头头，通过过静电引引力与AACHEE的阴离离子部位位结合，同同时Acch分子子中的CC=O碳碳与ACCHE酯酯解部位位的丝氨氨酸羟基基以共价价键形式式结合，形形成Acch和AACHEE的复合合物；2、复合合物裂解解为胆碱碱和乙酰酰化胆碱碱酯酶；3、乙酰酰化胆碱碱酯酶迅迅速水解解，分离离出乙酸酸，酶的的活性恢恢复。二、抗胆胆碱酯酶酶药可分为易易逆性的的抗胆碱碱酯酶药药和难逆逆性的抗抗胆碱酯酯酶药（一）易易逆性抗抗胆碱酯酯酶药新斯的明明（neeosttigmminee）1、结构构特点：（1）季季胺类化化合物，极极性大，脂脂溶性小小口服服吸收不不规则scc、im；（2）不不易通过过BBBB中枢枢作用不不明显；（3）不不易透过过角膜对眼眼的作用用小。2、作用用及机理理：（1）和和胆碱酯酯酶结合合，结合合方式同同Achh，Achh水解减减少，AAch堆积积M样胃肠道道、膀胱胱、支气气管平滑滑肌兴奋奋，心血血管抑制制，腺体体分泌；N样骨骼肌肌兴奋；（2）直直接与骨骨骼肌运运动终板板上的NN2受体体结合骨骼骼肌兴奋奋；（3）促促进运动动神经末末梢释放放乙酰胆胆碱；3、作用用特点：骨骼肌肌>胃肠道道平滑肌肌、膀胱胱平滑肌肌>心血管管、腺体体、眼、支支气管4、临床床应用（1）重重症肌无无力：一一种神经经肌肉传传递功能能障碍的的慢性病病，表现现为眼睑睑下垂骨骼骼肌呈 进行性性无力（休休息后可可恢复）肢体无力咀嚼吞咽困难呼吸肌麻痹，死亡原因：自自身免疫疫性疾病病：患者者自身产产生了抗抗胆碱受受体抗体体运动终终板N22受体下下降700-900%处理：紧紧急imm、sc，115miin 后后症状减减轻一般口口服给药药 剂剂量太大大抑制制太过Ach过多多胆碱碱能危象象症状状加重 疗疗效不明明显可用用免疫抑抑制剂（2）腹腹气胀和和尿潴留留兴奋奋胃肠道道平滑肌肌和膀胱胱平滑肌肌；（3）阵阵发性室室上性心心动过速速：拟胆胆碱作用用心率率下降尤其其是在压压迫眼球球和颈动动脉窦等等兴奋迷迷走神经经无效时时。（4）非非去极化化型肌松松药中毒毒的解救救（筒箭箭毒碱）兴奋N2受体。5、禁忌忌症：（1）支支气管哮哮喘；（2）机机械性肠肠梗阻：肠套迭迭、肠扭扭转；（3）尿尿路梗塞塞（结石石）。毒扁豆碱碱1、水溶溶液剌激激性大，不不稳定，易易分解棕色色瓶内；2、为叔叔胺类化化合物，口口服和注注射都易易吸收，易易通过BBBB；3、可逆逆性抑制制胆碱酯酯酶，发发挥中枢枢和外周周拟胆碱碱作用；4、毒性性大，临临床上主主要用其其0.005%的的溶液滴滴眼治疗疗青光眼眼。吡啶斯的的明：作作用与新新期的明明同，但但较弱，维维持时间间更长；氢溴酸加加兰他敏敏 (强肌肌片) ：本品为抗抗胆碱酯酯酶药，有有较弱的的抗胆碱碱酯酶作作用，能能透过血血脑屏障障，故对对中枢神神经系统统作用比比较强。使使受阻碍碍的神经经肌肉传传导恢复复，改善善各种末末梢神经经肌肉障障碍的麻麻痹状态态。其治治疗范围围广，毒毒性较小小，病人人较易耐耐受。临临床主要要用于治治疗脊髓髓灰质炎炎(小儿麻麻痹症)后遗症症、肌肉肉萎缩及及重症肌肌无力等等。也可可用于儿儿童脑型型麻痹、外外伤性感感觉运动动障碍、多多发性神神经炎及及脊神经经根炎等等。安贝氯铵铵(美斯的的明，酶酶抑宁、酶酶司的明明、阿伯伯农) 本品为抗抗胆碱酯酯酶药，具具有抗胆胆碱酯酶酶作用和和兴奋骨骨骼肌作作用。主主要用于于肠胀气气及重症症肌无力力等。可可用于对对溴离子子过敏、不不能耐受受溴新斯斯的明或或溴吡斯斯的明的的病人。依酚氯胺胺（腾喜喜龙）：对骨骼肌肌N2受受体的激激动作用用强，副副作用少少，作用用快用于重重症肌无无力的诊诊断。（二）难难逆性抗抗胆碱酯酯酶药有机机磷酸酯酯类有机磷酸酸酯类：与胆碱碱酯酶长长时间结结合，AACHEE活性不不易恢复复，毒性性长，很很少药用用 农业业杀虫剂剂：乐果果、敌百百虫、敌敌敌畏、马马拉硫磷磷等； 战争争毒气：沙林、塔塔棚、梭梭曼；1、中毒毒途径：胃肠道误服服、被农农药污染染了的食食物、他他杀、自自杀；呼吸道、皮皮肤粘膜膜易挥挥发，脂脂溶性高高农药药厂工人人和使用用农药的的农民； 2、急性性中毒机机理：有机磷酸酸酯类结结构中有有磷原子子+ACCHE酯酯解部位位中丝氨氨酸羟基基结合磷酰化化胆碱酯酯酶难以水解解Ach水解解少突触间间隙大量量的Acch堆积积中毒毒长时时间与胆胆碱酯酶酶结合胆碱碱酯酶变变性、老老化失去功功能及时用用胆碱酯酯酶复活活药。3、急性性中毒症症状及解解救措施施（1）中中毒表现现：复杂杂，Acch作用用广泛，症症状多样样化，轻轻M症症状；中中M、NN症状；重M、NN和中枢枢NS症症状；M样症状状：心血血管系统统：心率率、BPP；胃肠道：平滑肌肌兴奋恶心心、呕吐吐、腹胀胀、腹泻泻； 呼吸系系统：支支气管平平滑肌收收缩、腺腺体分泌泌呼吸吸困难、肺肺水肿； 泌尿系系统：膀膀胱平滑滑肌收缩缩小便便失禁； 腺体：分泌流涎涎、口吐吐白沫、汗汗出； 眼：缩缩瞳、视视力模糊糊、眼痛痛；N样症状状：交感感和副交交感神经经节的NN1受体体和骨骼骼肌的NN2受体体均兴奋奋N1：交交感神经经节肾上腺腺素能神神经占优优势心肌收收缩、血血压、心心率；副交感神神经节胆碱碱能神经经占优势势与MM 样症症状相同同；N2：骨骨骼肌兴兴奋肌肉震震颤、抽抽搐；中枢症状状：先兴兴奋烦躁不不安、谵谵语； 后抑制制呼吸吸中枢和和血管运运动中枢枢抑制呼吸吸和循环环衰竭。（2）解解救措施施：预防措施施：使用用农药时时要有劳劳动保护护措施，戴戴口罩，穿穿上防护护衣； 农农药生产产者易发发生慢性性中毒经常常查血清清ACHHE活性性；急性中毒毒的解救救原则：及早、反反复、联联合用药药A、 迅速清除除毒物以以免继续续吸收：将患者者移出中中毒场所所；经皮肤肤吸收者者，用温温水 或肥皂皂水清洗洗皮肤；经口中中毒者用用1%NNaCll、2%NNaHCCO3 温液洗洗胃，直直到闻不不到药味味+硫酸酸镁导泻泻，但敌敌百虫中中 毒不能能用NaaCHOO3洗胃胃敌敌敌畏毒性性更大；眼部中中 毒用温温水洗。B、对症症处理：人工呼呼吸、给给氧、补补液； 及早、反反复、足足量注射射阿托品品M样症症状可改改善；大剂量量可阻断断神经节节对N22作用无无效+胆胆碱酯酶酶复活药药（碘解解磷定或或氯磷定定）CNSS样作用用部 分有效效（兴奋奋）；注意！：合用胆胆碱酯酶酶复活药药后，机机体对阿阿托品的的敏感性性易致致阿托品品中毒注意剂剂量第三节 胆胆碱酯酶酶复活药药胆碱酯酶酶复活药药：能使使被有机机磷酸酯酯类抑制制的ACCHE复复活的药药物解救有有机磷中中毒碘解磷定定一、作用用机理：1、属于于肟类化化合物，和和磷酰化化胆碱酯酯酶结合合ACCHE游游离出来来；2、直接接和体内内的有机机磷酸酯酯类结合合生成无无毒的磷磷酰化物物排出体体外；二、作用用特点：1、溶液液不稳定定，临用用时配制制，刺激激性大ivv；2、疗效效因有机机磷酸酯酯类的不不同而异异内吸磷、马马拉硫磷磷、对硫硫磷>敌百虫虫、敌敌敌畏>乐果3、骨骼骼肌>中枢NNS>植物NNS4、与阿阿托品合合用疗效效好，两两者合用用是单用用的1228倍。氯磷定：1、溶解解度大，无无刺激性性，溶液液稳定；2、可以以肌注；3、不良良反应少少，基本本上已取取代碘解解磷定。课后练习习题(一)单单项选择择题1. 下下列各药药中，只只兴奋MM胆碱受受体的药药物是( )A.乙酰酰胆碱 BB.氨甲甲酰胆碱碱 CC.烟碱碱 D.毛毛果芸香香碱2. 毛毛果芸香香碱对眼眼睛可出出现的作作用是( )A.缩瞳瞳，远视视 B.散散瞳，远远视C.缩瞳瞳，眼内内压升高高 D.缩缩瞳，眼眼内压降降低3. 治治疗闭角角型的青青光眼宜宜选用( )A.新斯斯的明BB.毛果果芸香碱碱 C.琥琥珀胆碱碱 DD.乙酰酰胆碱4. 毛毛果芸香香碱不具具有的作作用是( )A.眼内内压降低低 B.骨骼肌肌收缩C.胃肠肠道平滑滑肌收缩缩 D.腺体分分泌增加加5. 局局部使用用治疗静静光眼的的药物是是( )A.阿托托品BB.后马马托品 C.毒毒扁豆碱碱 DD.新斯斯的明6. 与与新斯的的明比较较，毒扁扁豆碱主主要不同同的作用用是( )A.抑制制胆碱酯酯酶活性性 B.促促进运动动神经末末梢释放放乙酰胆胆碱 C.有明明显的中中枢作用用 D.直直接兴奋奋骨骼肌肌运动终终板上的的2受体7. 新新斯的明明最强的的作用是是( )A.兴奋奋胃肠道道平滑肌肌 B.兴兴奋膀胱胱平滑肌肌C.兴奋奋骨骼肌肌 D.缩缩小瞳孔孔8. 毒毒扁豆碱碱点眼有有时引起起头痛是是由于( )A.眼内内压升高高 B.睫睫状肌痉痉挛 C.颅内压压升高 DD.颅内内压降低低9. 用用新斯的的明治疗疗重症肌肌无力时时病人产产生胆碱碱能危象象则表示示( )A.药量量不够，应应增加药药量 B.药药量过大大，应减减量或停停药C.无需需应用阿阿托品对对抗 D.无需应应用中枢枢兴奋药药对抗10. 新斯的的明过量量可导致致( )A.青光光眼加重重 B.中中枢抑制制 CC.胆碱碱能危象象 D.中中枢兴奋奋11. 毛果芸芸香碱缩缩瞳的机机理是( )A.激动动瞳孔括括约肌的的M受体体 B.激动瞳瞳孔扩大大肌的MM受体C.阻断断瞳孔括括约肌的的M受体体 D.阻阻断瞳孔孔扩大肌肌的M受受体12. 下列属属于胆碱碱酯酶抑抑制剂的的是( )A.毛果果芸香碱碱B.琥琥珀胆碱碱 C.乙酰胆胆碱 D.毒毒扁豆碱碱13. 阿托品品治疗有有机磷农农药急性性中毒时时不能缓缓解的症症状是( )A.呼吸吸困难 B.胃肠道道平滑肌肌痉挛C.骨骼骼肌痉挛挛 D.腺腺体分泌泌增加14. 有机磷磷酸酯类类急性中中毒的机机理是( )A.直接接激动MM受体 B.持持久性地地抑制胆胆碱酯酶酶C.持久久性地抑抑制单胺胺氧化酶酶 D.持持久性地地抑制磷磷酸二酯酯酶15. 急性有有机磷酸酸酯类农农药严重重中毒的的解救是是( )A.单用用阿托品品即可 B.单用解解磷定即即可 C.先用用阿托品品，不能能完全控控制症状状时再加加用解磷磷定D.同时时足量使使用解磷磷定和阿阿托品16. 有机磷磷酸酯类类急性中中毒出现现M样作作用的原原因是( )A.直接接激动MM受体 BB.M受受体的敏敏感性增增加C.胆碱碱能递质质的释放放增加 D.胆碱能能递质的的水解减减少17. 有机磷磷农药急急性中毒毒的主要要死亡原原因是( )A.血压压下降，休休克 B.心心力衰竭竭 CC.呼吸吸中枢麻麻痹 DD.中枢枢兴奋，惊惊厥18. 胆碱酯酯酶复活活剂分子子结构中中主要功功能基团团是( )A.巯基基 B.羟羟基 C.羧基 DD.肟基基19. 急性有有机磷酸酸酯类农农药轻度度中毒主主要表现现为( )A.N样样作用 B.中枢中中毒症状状 C.M样样作用和和N样作作用 DD.M样样作用20. 碘解磷磷定解除除有机磷磷农药中中毒的机机理是( )A.直接接阻断MM受体 BB.直接接阻断NN受体 C.直接接激活胆胆碱酯酶酶 D.生生成磷酰酰化解磷磷定，使使胆碱酯酯酶游离离出来