现代生物技术与生物技术药物gytn.docx

现代生物物技术与与生物技技术药物物当今世界界，科学学技术日日新月异异，以生生物技术术、信息息技术为为代表的的高新技技术及其其产业迅迅猛发展展，已经经成为世世界经济济发展的的动力。生生物技术术产业具具有美好好的发展展前景，被被喻为221世纪纪的“朝朝阳产业业”。近近年来，生生物技术术产业在在发达国国家得到到了迅猛猛发展。仅仅以美国国为例，119988年生物物技术公公司总市市值还只只有9770亿美美元，到到20000年22月就已已经增长长到35500亿亿美元。同同时，生生物技术术产品在在全球化化市场中中流通和和销售的的趋势愈愈来愈明明显。至至19999年底底，世界界上最大大的8家家生物技技术公司司均抢滩滩我国。因因此，如如何加快快我国生生物技术术产业的的发展，提提高国际际竞争能能力，已已经成为为我国国国民经济济和社会会发展中中最为紧紧迫而又又艰巨的的任务之之一。 第一章现现代生物物技术一、现代代生物技技术的定定义与主主要内容容以电子信信息技术术、新药药源技术术、航天天技术、生生物技术术、新材材料技术术等为代代表的高高新技术术是200世纪人人类科学学技术事事业最伟伟大的成成就。生生物技术术，英文文为Biioteechnnoloogy，有有时也被被人们称称为生物物工程（BBioeengiineeerinng），这这可能强强调这一一领域源源发于生生命科学学与工程程技术的的结合。但但是由于于在国际际上应用用Biootecchnoologgy这一一术语远远较Biioneengiineeerinng普遍遍，所以以在我国国生物技技术这个个名称似似乎更为为通用。 何谓生物物技术？生物技术术就是针针对生物物有机体体（这些些生物有有机体包包括从微微生物至至高等动动、植物物）或其其组成部部分（包包括器官官、组织织、细胞胞或细胞胞器等），运运用分子子生物学学、细胞胞生物学学、生物物化学、生生物物理理学、生生物信息息学等手手段，研研究、设设计、改改造生命命系统，以以改良生生物乃至至创造新新的生物物品种的的一种技技术体系系。一般认为为，现代代生物技技术是指指70年年代中期期崛起的的，以基基因工程程为核心心的一套套生物高高新技术术，主要要内容包包括四个个方面： （1）基基固工程程：主要要涉及一一切生物物类型所所共有的的遗传物物质核酸的的分离、提提取、体体外剪切切、拼接接重组以以及扩增增与表达达等技术术。 （2）细细胞工程程：包括括一切生生物类型型的基本本单位细胞胞（有时时也包括括器官或或组织）的的离体培培养、繁繁殖、再再生、融融合以及及细胞核核、细胞胞质及染染色体与与细胞器器（如线线粒体、叶叶绿体等等）的移移植与改改建等操操作技术术。 （3）酶酶工程：指的是是利用生生物机体体内酶所所具有的的特异催催化功能能，借助助固定化化技术，生生物反应应器和生生物传感感器等新新技术、新新装置、高高效优质质地生产产特定产产品的一一种技术术。 （4）发发酵工程程：也有有人称为为微生物物工程，就就是给微微生物提提供最适适宜的发发酵条件件生产特特定产品品的一种种技术。 现代生物物技术的的这四大大组成部部分虽然然均可以以自成体体系，构构成独立立的完整整技术，但但在许多多情况下下又是高高度相互互渗透和和密切相相关的，事事实上如如果没有有这种相相互渗透透和彼此此依赖，现现代生物物技术也也就不可可能成为为高新技技术，因因为生物物技术的的依据和和出发点点是生物物有机体体本身的的种种机机能，是是各类生生物在生生长、发发育与繁繁殖过程程中进行行物质合合成、降降解和转转化的能能力（也也就是利利用其新新陈代谢谢的能力力），各各种生物物，不管管是低等等的细菌菌、真菌菌等微生生物，还还是高等等的动物物。植物、人人，其新新陈代谢谢的过程程就好像像是一座座反应器器，而且且是效率率极高的的反应器器，在此此反应器器中，各各种各样样代谢反反应（化化学反应应）在各各种生物物催化剂剂酶的的催化下下有条不不紊地进进行，而而什么酶酶催化什什么反应应，该酶酶具有什什么样的的特异结结构与功功能，又又是受特特定的遗遗传基因因所决定定，所以以从某种种意义上上说，基基因工程程和细胞胞工程可可看做是是现代生生物技术术的核心心基础，因因为通过过基因工工程和细细胞工程程可以创创造出许许许多多多具有特特殊功能能或多种种功能的的“工程菌菌株”或“工程细细胞株”，这些些“工程菌菌株”或“工程细细胞株”往往可可使酶工工程或发发酵工程程生产出出更多、更更好的产产品，发发挥出更更大的经经济效益益，而酶酶工程和和发酵工工程往往往又是现现代生物物技术产产业化，特特别是发发展大规规模生产产的最关关键环节节，因此此，现代代生物技技术所包包括的四四个方面面应当是是一个完完整的整整体。二、现代代生物技技求的优优越性现代生物物技术自自问世以以来就向向世人展展示它可可以多方方面应用用并可发发展成相相应的产产业，因因而，很很快受到到农业界界、医药药卫生界界、化学学与食品品工业界界以及环环境保护护界等各各行各业业的极大大兴趣和和高度重重视，原原因是现现代生物物技术具具有以下下的优越越性。（一）不不可取代代性现代生物物技术能能完成一一般常规规技术所所不能完完成的任任务，能能生产出出其他方方法所无无法生产产或难以以生产的的产品。例如：某种植物的品种改良一般采用的是杂交育种，目的在于提高产量，增加抵抗力等，但是常规的杂交育种一般只限于物种内部，如小麦与小麦，最多只能扩展到亲缘关系较近的种属，因为常规改良育种，能重组到良种基因中的遗传资源是受到限制的，但是，用基因工程改良品种，基因资源的来源就可能不受这种限制，如将细菌中的一种毒素转移到烟草和马铃薯中，则这种烟草和马铃薯就不会受害虫的危害。又如西红红柿去掉掉腐烂基基因，常常温几周周不坏。把把牛或猪猪的生长长激素基基因转移移给鱼，使使鱼的生生长、发发育加快快，体重重迅速增增长。把把人的血血红蛋白白的基因因转移到到猪体内内，则使使猪可以以生产人人的血红红蛋白，分分离这种种血红蛋蛋白可以以作为人人血液的的替代物物等等。而而在医药药行业，这这样，的的例子就就更多，很很多人体体内的生生长代谢谢必需的的物质由由于其含含量极微微，是很很难通过过分离。提提取或合合成的方方式生产产的，如如：生长长激素释释放抑制制因子，这这是一种种人脑激激素，它它的正常常作用是是抑制生生长激素素不合时时宜的分分泌，所所以是一一种很有有用的药药物，有有一种病病叫做“肢端肥肥大症”患者脸脸形增大大、面貌貌粗陋、手手足厚大大、生长长激素释释放抑制制因子就就是治疗疗肢端肥肥大症的的特效药药。可是是要得到到生长激激素释放放抑制因因子相当当不容易易，人类类最初经经过了221次的的努力，用用了500万个羊羊脑，得得到了55mg样样品，后后来也用用化学法法合成，但但5mgg价格仍仍在3000多美美元。基基因工程程方法成成功以后后，7.5升大大肠杆菌菌发酵就就可得55mg，成成本仅几几十美分分，类似似这样的的例子十十分多。 （二）快快速、精精确用现代生生物技术术生产的的试剂盒盒可以快快速、精精确地对对人类和和动、植植物疾病病进行有有效的早早期诊断断，这对对疾病的的预防和和及时治治疗十分分重要（尤尤其是遗遗传病、病病毒引起起的疾病病和癌症症等严重重影响人人类健康康的疾病病），例例如用单单克隆抗抗体检查查妇女妊妊娠比用用抗血清清法检查查进一步步提高了了灵敏度度，使妇妇女能在在怀孕后后8天即即得知，准准确率可可达1000，无无疑这一一方面对对计划生生育是非非常有用用的，这这种妊娠娠检查可可以避免免在不知知妊娠情情况下服服用对胎胎儿有害害的许多多药物，从从而保证证了胎儿儿的早期期健康发发育，对对实现优优生优育育也具有有特别重重要意义义。 （三）低低耗、高高效用现代生生物技术术对化学学工业和和制药工工业进行行技术改改造具有有能耗低低，效率率高和不不依赖特特定原料料等优点点，例如如用生物物催化剂剂“酶”催化化化学效应应，不像像用化学学催化剂剂那样需需要高温温、高压压和强酸酸碱等苛苛刻的条条件，这这样就大大大降低低了能耗耗的成本本，通过过生物技技术降低低成本和和能耗的的例子，在在有机酸酸和氨基基酸的生生产中已已很明显显：又如：治治疗株儒儒病的人人生长激激素，过过去只能能从死人人的垂体体提取，一一个侏儒儒患者每每年所需需的用药药量大约约要从550个死死人的垂垂体中提提取，价价格十分分昂贵且且来源十十分困难难，而用用基因工工程生产产人生长长激素价价格只有有提取的的1/44，更为为关键的的是不需需要依赖赖死人脑脑这样紧紧缺的原原料来源源。 （四）副副产物少少、不良良反应小小、安全全性好众所周知知，制药药行业（特特别是化化学合成成药）也也是一种种高污染染产业，废废气、废废水和一一些副产产物有时时都有毒毒性，又又如疫苗苗的生产产，常规规方法就就是用血血液，这这不仅成成本高，同同时也有有可能带带来病毒毒感染的的危险性性。事实实上，在在国内外外已出现现了很多多这方面面感染的的例子，而而通过现现代生物物技术，用用大肠杆杆菌来生生产这些些药物，如如乙肝疫疫苗，凝凝血因子子等，就就大大改改进了使使用这些些药物时时的安全全性。由于现代代生物技技术新产产品、新新工艺的的上述优优越性，许许多国家家特别是是发达国国家都竞竞相开展展生物技技术的研研究和发发展生物物技术产产业，特特别是一一些著名名的跨国国公司，如如美国的的杜邦、孟孟山都；英国的的帝国化化学公司司；日本本的三井井、三菱菱、住友友、武田田制药、味味之素；德国拜拜耳；荷荷兰的壳壳牌化学学公司；瑞士的的西巴-嘉基等等。目前前国际上上能够排排得上名名次的生生物技术术公司已已达数千千家，我我国19987年年初开始始实驰的的“高新新技术研研究发展展计划纲纲要”（8863计计划）中中，生物物技术被被列为77领域的的重点之之一。但但是也有有几点需需要明确确的是，生生物技术术也像其其他高技技术一样样是一种种知识密密集型和和资金密密集型技技术，需需要高投投入，这这对我国国的许多多企业来来说还是是有较大大困难的的，必须须引起足足够的重重视。 三、现代代生物技技术在医医药领域域的应用用（一）现现代生物物技术在在疾病诊诊断与治治疗中的的应用1单克克隆抗体体与疾病病诊断。妊妊娠试验验所经历历的变革革足以说说明单克克隆抗体体的应用用对医学学产生的的巨大影影响。类类似这样样能有效效提高诊诊断水平平的单克克隆抗体体已得到到迅速发发展。美美国食品品与药物物管理局局批准上上市的单单克隆抗抗体产品品已有几几十种。 2“生生物导弹弹”。用用药物治治疗肿瘤瘤的难题题在于使使用的药药物在杀杀伤肿瘤瘤细胞的的同时也也杀伤正正常分裂裂的细胞胞，毒副副作用严严重。于于是人们们设想，如如能制备备抗某种种肿瘤的的单克隆隆抗体，再再在其上上接上抗抗癌药物物，进人人体内，让让该单克克隆抗体体只与该该肿瘤细细胞特异异性结合合，岂不不就能像像导弹那那样把抗抗癌药物物专一地地、靶向向地带到到肿瘤细细胞而不不影响其其他细胞胞？这就就是“生物导导弹”。但是是，按现现行制备备单克隆隆抗体的的技术路路线，所所得单克克隆抗体体是小鼠鼠的免疫疫球蛋白白，对人人体来说说是异种种蛋白，进进入人体体后易遭遭排斥而而不能有有效地到到达“靶点”。国外外有人用用蛋白质质工程构构建杂合合抗体，使使作为“生物导导弹”的单克克隆抗体体免疫球球蛋白分分子中含含有人免免疫球蛋蛋白分子子片段，明明显地提提高了效效果。3基因因诊断。基基因诊断断是19978年年由简悦悦威等在在镰状细细胞贫血血症的研研究中突突破的。他他们采用用的是核核酸分子子杂交的的方法。运运用同样样的方法法，已经经有一大大批重要要的遗传传病，如如苯丙酮酮尿症、珠珠蛋白合合成障碍碍性贫血血、假肥肥大型肌肌营养不不良、甲甲型血友友病、乙乙型血友友病、成成年型多多囊肾、慢慢性进行行性舞蹈蹈病等，建建立了产产前基因因诊断和和症状前前基因诊诊断的方方法。将将核酸分分子杂交交技术应应用于传传染病病病原体的的检测，方方法更为为简单。880年代代中期以以来，基基因诊断断技术又又广泛应应用了聚聚合酶链链反应体体外扩增增基因的的方法。就就生物技技术而言言，聚合合酶链反反应已成成为最有有用的技技术之一一。 4基因因治疗。基基因治疗疗的最初初目标是是一些因因单一结结构基因因即编码码蛋白质质的基因因缺陷所所引起的的遗传病病，因此此，其治治疗方式式就是通通过导人人正常基基因来校校正缺陷陷基引起起的DNNA代谢谢异常以以及细胞胞突变，从从而使之之恢复正正常功能能。世界界上第一一位受益益于结构构基因药药物治疗疗的是一一位叫AAshaantii的美国国女孩。119900年9月月14日日，4岁岁Ashhantti成为为美国政政府批准准的基因因治疗第第一人。 （二）未未来医药药卫生领领域中的的生物技技术展望望1转基基因动物物生产的的“转基基因药物物”。用用转基因因动物生生产人用用医药制制品是基基因工程程制药业业中新崛崛起的最最富有诱诱人前景景的行业业，19978年年科学家家们把人人tPAA基因转转入小鼠鼠受精卵卵发育成成转基因因小鼠并并证明在在其乳汁汁中能得得到tPPA以来来，美国国和英国国已组建建4家生生物技术术公司专专门从事事用转基基因动物物生产“转转基因药药物”，并并各具特特色，如如美国DDNX公公司的“制制药工厂厂”用转转基因猪猪，环球球基因药药物公司司用转基基因奶牛牛，基因因酶公司司用转基基因山羊羊，英国国药物蛋蛋白公司司则用转转基因绵绵羊。用用转基因因动物生生产“转转基因药药物”与与用细菌菌。酵母母菌或动动物细胞胞生产基基因工程程药物相相比较，最最大的优优点是产产量高，另另一大优优点是成成本低，再再者转基基因产品品具有与与人体自自身产生生的蛋白白相同的的生物学学活性。这这些动物物的乳腺腺细胞能能进行一一系列的的翻译后后修饰作作用，包包括糖基基化作用用等，正正确地产产生人体体蛋白。 2人型型单克隆隆抗你的的制备。有有几条可可供采用用的技术术路线。一一是在鼠鼠型单克克隆抗体体分子中中用蛋白白质工程程的方法法更换一一段人抗抗体分子子中与抗抗原结合合的链段段。二是是从人鼠鼠杂交瘤瘤细胞中中直接克克隆人抗抗体基因因并使之之在细菌菌中得到到表达。三三是将人人免疫球球蛋白重重链C区区基因转转入小鼠鼠受精卵卵，发育育成转基基因小鼠鼠，用特特定抗原原免疫这这种转基基因小鼠鼠，就直直接得到到人型化化的单克克隆抗体体。3基因因治疗。通通过各种种手段导导人的外外源基因因在细胞胞中的整整合位点点一般是是随机的的，这很很可能影影响基因因治疗的的效果，甚甚至导致致与预期期目标相相反的结结果，880年代代未兴起起的“基基因打靶靶”技术术能将外外源基因因定点整整合到细细胞基因因组的某某一确定定位点上上，因而而能对缺缺陷基因因进行原原位修复复，在今今后，“基基因打靶靶”的效效率将会会得到大大幅度提提高，使使基因治治疗的临临床应用用建立在在安全可可靠的基基础上。 此外，生生物技术术的各个个环节将将不断得得到改进进。首先先是聚合合酶链反反应及其其他不断断涌现的的分子生生物学新新技术将将得到广广泛应用用。同时时，在细细菌、酵酵母菌、昆昆虫细胞胞、哺乳乳动物细细胞等不不同的细细胞内能能得到高高效表达达的载体体将不断断地构建建成功，大大幅提高高基因工工程的生生产效率率。此外外，生物物技术后后处理工工程和蛋蛋白质工工程将迅迅速发展展，通过过蛋白质质工程修修饰和改改造基因因工程产产品以及及有目的的地修饰饰、改造造乃至重重新组建建蛋白质质分子结结构的理理想将逐逐步实现现。四、现代代生物技技术与化化学、食食品工业业（一）利利用生物物技术开开辟新的的食品资资源1单细细胞蛋白白食食品与饲饲料的新新来源 蛋白质是是生命的的基本物物质，全全世界蛋蛋白质缺缺乏的问问题已存存在多年年，开发发单细胞胞蛋白，正正是用生生物技术术解决这这一问题题的一条条重要途途径。单单细胞蛋蛋白就是是从酵母母或细菌菌等微生生物菌体体中获取取蛋白质质，单细细胞蛋白白的氨基基酸组成成不亚于于动物蛋蛋白质，如如酵母菌菌体蛋白白，其营营养十分分丰富，人人体必需需的8种种氨基酸酸，除蛋蛋氨酸外外，它具具备7种种。微生生物细胞胞中除含含有蛋白白质外，还还含有丰丰富的糖糖类以及及脂类、维维生素、矿矿物质，因因此单细细胞蛋白白营养价价值很高高。 生产单细细胞蛋白白质的原原料来源源极为广广泛，一一般有四四类，一一是糖质质原料，二二是石油油原料，三三是石油油化工产产品，四四是氢气气和碳酸酸气，最最有前途途的原料料是可再再生的植植物资源源，如农农林加工工产品的的下脚料料。食品品工厂的的废水下下脚料等等。许多多国家单单细胞蛋蛋白的生生产已具具有很大大的规模模，取得得了丰硕硕的成果果。单细细胞蛋白白在饲料料和食品品工业中中有着极极重要的的作用。单单细胞蛋蛋白作为为饲料蛋蛋白，已已被世界界广泛采采用。例例如用假假丝酵母母及产阮阮酵母作作为菌种种，利用用亚硫酸酸废液或或石油生生产酵母母菌体，可可用于牲牲畜饲料料，以酵酵母菌和和假丝酵酵母菌生生产的单单细胞蛋蛋白，可可直接用用作人的的食品。单单细胞蛋蛋白在食食品加工工中也有有着重要要作用，它它能提高高食品的的物理性性能、风风味等。2制糖糖工业的的巨大变变革淀粉糖糖的生产产 传统制糖糖工业主主要以甘甘蔗、甜甜菜为原原料生产产蔗糖，糖糖源不足足、价格格昂贵与与产品甜甜度不高高是制糖糖工业面面临的大大难题。生生物技术术在这里里发挥了了巨大的的作用，首首先，食食品科学学家将糖糖源目标标转移向向来源充充足、价价格低廉廉的淀粉粉，其次次，为了了提高产产品的甜甜度，食食品科学学家使用用葡萄糖糖异构体体酶成功功地将葡葡萄糖转转化为甜甜度远高高于蔗糖糖的果糖糖，产品品称为高高果糖浆浆。近年年来，采采用酶工工程还成成功地将将淀粉加加工成为为始糖、麦麦芽糖、高高麦芽糖糖浆、麦麦芽糊精精、偶联联糖等各各类淀粉粉糖产品品，它们们在食品品工业中中均起重重要作用用。淀粉粉糖的生生产作为为制糖工工业的一一大变革革，其经经济效益益十分显显著。目目前这种种新型低低价糖正正逐步替替代蔗糖糖，广泛泛应用于于各类食食品和饮饮料。（二）利利用现代代生物技技术提高高食品品品质1食品品添加剂剂。酸酸味剂。发发酵工程程在酸味味剂的生生产中显显示了巨巨大的作作用，例例如发酵酵法制得得的L-苹果酸酸是国际际食品界界公认的的安全性性食品添添加剂，是是加工果果酱、果果汁、饮饮料、合合成酒、罐罐头、糖糖果、人人造奶油油等优选选酸味剂剂之一。甜味剂剂。天冬冬氨素是是一种低低热甜味味剂，其其甜度高高达蔗糖糖的2000倍，世世界各国国已大量量生产利利用，过过去是采采用化学学方法合合成，有有两个缺缺点，一一是产生生有苦味味的-型体，必必须纯化化除去，二二是工艺艺较为复复杂，生生产成本本偏高。改改用酶法法合成新新工艺，可可降低成成本，提提高产量量。 鲜味剂剂。味精精又称LL-谷氨氨酸钠，具具有强烈烈的肉类类鲜味，过过去主要要用天然然蛋白质质水解制制得，而而今普遍遍采用糖糖质原料料进行发发酵法生生产。鸟鸟昔酸和和肌苷酸酸为新型型鲜味剂剂，它们们与味精精混合使使用能成成倍地提提高鲜味味，这些些核苷酸酸与味精精混合作作为复合合调味料料，国际际市场上上称作强强力味精精，是极极有发展展前途的的调味品品，在食食品工业业中具有有很重要要的地位位。发酵酵工程在在这两种种新型鲜鲜味剂的的生产中中也发挥挥了巨大大的作用用，例如如采用产产氮短杆杆菌突变变株进行行直接发发酵生产产，肌苷苷酸产量量可达220g/升，鸟鸟苷酸33g/升升。 2用于于食品加加工中的的酶。肉类和和鱼类加加工。酶酶在肉类类和鱼类类加工中中的主要要作用在在于：改改善组织织，嫩化化肉类；转化废废弃蛋白白；鱼类类解冻脱脱腥等。蛋品加加工。采采用生物物技术新新成果用葡葡萄糖氧氧化酶处处理禽蛋蛋白中的的微量葡葡萄糖，使使氧化成成葡萄糖糖酸，可可有效阻阻止葡萄萄糖的醛醛基与蛋蛋白质、氨氨基酸等等的氨基基发生羧羧氨反应应导致的的蛋白的的褐变，该该法效率率高，周周期短，并并可改善善环境卫卫生。乳品工工业。酶酶工程在在乳品工工业中发发挥了重重要作用用，如用用发酵法法生产凝凝乳酶，进进而用于于干酪的的生产；分解牛牛奶中的的乳糖；黄油的的增香；奶粉中中添加卵卵清溶菌菌酶预防防婴儿肠肠道感染染等。 果蔬加加工。酶酶在果蔬蔬加工中中的主要要作用有有水果罐罐头加工工，如利利用黑曲曲霉所产产生的半半纤维素素酶、果果酸酶等等除去制制作橘子子罐头时时需要除除去的橘橘瓣囊衣衣；柑橘橘类脱苦苦，利用用球形节节杆菌固固定化细细胞的柠柠碱酶处处理橘子子中的柠柠檬苦素素；果汁汁加工，利利用果胶胶酶处理理溃碎果果实，加加速果汁汁过滤，促促进澄清清；水果果蔬菜保保藏，用用葡萄糖糖氧化酶酶除去脱脱水蔬菜菜中的糖糖分，可可防止储储藏过程程中发生生褐变。饮料、酿酒工业，白酒生产中采用糖化酶代替麸曲可提高出酒率，节约粮食，简化设备，节省厂房场地。焙烤食品。用酶活力高的面粉制成的面包，气孔细而分布均匀，体积大，弹性好，色泽佳。此外，现现代生物物技术在在食品卫卫生检验验、食品品脱毒等等方面均均有崭新新的贡献献。第二章生生物技术术药物一、生物物技术药药物的概概念生物技术术药物（也也称基因因工程药药物，BBiottechhDrrugss），指指以DNNA重组组技术（包包括基因因工程技技术、蛋蛋白质工工程技术术）生产产的蛋白白质、多多肽、酶酶、激素素、疫苗苗、单克克隆抗体体和细胞胞生长因因子类药药物。到到目前为为止，世世界各国国利用DDNA重重组技术术成功地地生产了了人胰岛岛素、人人生化激激素、生生长因子子、r-TPAA、干扰扰素22a。干干扰素2b、EEPO、IIL-22、G-CSFF，GMM-CSSF等。 二、生物物技术药药物的主主要类型型生物技术术药物的的主要类类型如下下：1细胞胞因子干干扰素类类：主要要有干扰扰素-。干扰扰素-和干扰扰素-。干扰扰素-又有1b，2a，2b等等。 2细胞胞因子白白介素类类和肿瘤瘤坏死因因子类：已在临临床应用用的有白白介素-2（IIL-22）和突突变型白白介素-2。正正在研制制的还有有IL-1，IIL-33，ILL-4，IIL-55，ILL-6，IIL-111和IIL-112等。肿肿瘤坏死死因子类类主要有有TNFF-和和TNFF受体。 3造血血系统生生长因子子类：造造血系统统生长因因子类药药物主要要用于促促进造血血系统，增增加白细细胞、红红细胞和和血小板板。主要要有粒细细胞集落落刺激因因子（GG-CSSF）、巨巨噬细胞胞集落刺刺激因子子（M-CSFF）、巨巨噬细胞胞粒细胞胞集落刺刺激因子子（GMM-CSSF）、红红细胞生生成素（EEPO）、促促血小板板生成素素（TPPO），以以及干细细胞生长长因子（SSCF）等等。 4生长长因子类类：生长长因子类类药物主主要用于于促进细细胞生长长、组织织再生和和创伤治治疗。主主要品种种有胰岛岛素样生生长因子子（IGGF）、表表皮生长长因子（EEGF）、血血小板衍衍生生长长因子（PPDGFF）、转转化生长长因子（TTGF-与TTGF-）、神神经生长长因子（NNGF）及及各种神神经营养养因子。 5重组组蛋白质质与多肽肽类激素素：通过过DNAA重组技技术，使使蛋白质质与多肽肽类激素素既可大大规模制制备，又又可解决决人源化化问题。已已研制成成功的重重组蛋自自质与多多肽类激激素主要要有：人人重组胰胰岛素（HHumuulinn）、人人生长激激素（rrhGHH）、促促卵泡激激素（FFSH）、促促黄体生生成素（LLH）和和绒毛膜膜促性腺腺激素（HHCG）等等。 6心血血管病治治疗剂与与酶制剂剂：心血血管病治治疗剂与与酶制剂剂主要用用于心血血管疾病病和抗肿肿瘤治疗疗。主要要品种有有因子子、水蛭蛭素、ttPA、尿尿激酶、链链激酶、葡葡激酶、门门冬酰胺胺酶、超超氧化物物歧化酶酶、葡萄萄糖脑苷苷酶及DDNasse等。 7重组组疫苗与与单抗制制品：重重组疫苗苗有重组组乙肝表表面抗原原疫苗（酵酵母）、乙乙肝基因因疫苗（重重组乙肝肝表面抗抗原疫苗苗、CHHO细胞胞）、艾艾滋病疫疫苗和肿肿瘤疫苗苗等。已已开发的的单克隆隆抗体有有72种种，多用用于治疗疗难治性性疾病如如预防移移植物急急性排斥斥、免疫疫性疾病病和肿瘤瘤等。 8基因因药物：基因药药物是指指应用于于基因治治疗目的的的DNNA片段段重组药药物。基基因治疗疗是指将将外源基基因导人人机体以以达到治治疗疾病病的目的的。除用用于遗传传性疾病病治疗外外已扩展展到用于于治疗肿肿瘤、艾艾滋病、囊囊性纤维维变性、糖糖尿病和和心血管管病等。 三、生物物技术药药物发展展史19733年美国国斯但福福大学医医学院的的S.NN.Coohann等第一一次将两两种不同同DNAA分子进进行体外外重组，并并在大肠肠埃希菌菌中获得得表达。从从此揭开开了基因因工程技技术的序序幕。他他们构建建了抗四四环素与与抗链霉霉素基因因的重组组质粒，并并在大肠肠杆菌中中进行复复制，表表现出双双亲质粒粒的遗传传信息。119744年他们们又将带带有抗青青霉素和和抗红霉霉素基因因的金黄黄色葡萄萄球菌质质粒和大大肠杆菌菌质粒重重组在一一起，将将此种重重组质粒粒引入大大肠杆菌菌后，发发现重组组质粒在在大肠杆杆菌中也也能表达达金黄色色葡萄球球菌的抗抗青霉素素特性。同同年Coohann和Booyerr合作将将非洲蟾蟾蜍的核核糖体RRNA机机构基因因插入到到大肠杆杆菌质粒粒DNAA中，再再转化人人大肠杆杆菌，结结果发现现在大肠肠杆菌中中非洲蟾蟾蜍核糖糖体RNNA结构构基因获获得表达达，这说说明核糖糖体RNNA的结结构基因因已在大大肠杆菌菌中永久久留下来来，也就就是说它它具有遗遗传性。这这一著名名实验被被视为基基因工程程研究的的里程碑碑，从而而诞生了了定向改改造生物物遗传特特性的新新科学领领域基因工工程学。 19777年，HHiroose和和Itaakurra用基基因工程程法表达达了人脑脑激素生长长抑素，这这是人类类第一次次用基因因工程法法生产具具有药用用价值的的产品，标标志着基基因工程程药物开开始走向向实用化化阶段，119788年重组组人胰岛岛素获得得成功，119822年欧洲洲首次批批准应用用DNAA重组技技术生产产动物疫疫苗（抗抗球虫病病疫苗），同同年美国国和英国国批准使使用DNNA重组组人胰岛岛素，美美国Elliliillyy公司取取得生产产基因工工程胰岛岛素的证证书（商商品名为为hummuliin），同同时NoovoNorrdissk与BBio-gennSA（瑞瑞士）也也签订了了开发生生产基因因工程胰胰岛素的的合同，119799年人生生长激素素又宣告告用基因因工程法法研制成成功。119800年初人人干扰素素基因也也在大肠肠杆菌中中表达成成功。119866年人干干扰素-在美美国投入入市场，其其后重组组干扰素素-也也在欧洲洲获准上上市。 19877年，乙乙肝疫苗苗在美国国上市，组组织纤溶溶酶原激激活剂（ttPA）也也在同年年上市，119899年，干干扰素-在日日本投放放市场。随随后，在在美、日日和欧洲洲都积极极加快研研究开发发各种基基因工程程药物，如如干扰素素-、人人生长激激素、EEPO、IIL2、GG-CSSF、GGM-CCSF、MM-CSSF等。从从19995119999年美国国FDAA已批准准了近330种生生物技术术药物。这这些药物物广泛应应用于临临床，使使众多患患者受益益。目前前，美国国已上市市生物技技术药物物1166个，并并有7223种正正在通过过FDAA审批，还还有7000多种种处于不不同研究究阶段。 目前，世世界上已已有生物物技术制制药公司司20000多家家，多数数诞生于于美国，其其余在欧欧洲、日日本，还还有少数数分布在在其他国国家。我我国从事事生物技技术的公公司大约约有2000多家家，基因因工程药药物和疫疫苗销售售额19996年年为2.2亿元元，19998年年增至77.2亿亿元，220000年达到到22.8亿元元，平均均每年增增长799.422。其其中干扰扰素所占占比例最最高，其其次为乙乙肝疫苗苗、白细细胞介素素-2。 我国已批批准上市市的生物物技术药药物有IIFN-1bb，IFFNa22a，IIFN-2bb，IFFN-，ILL-2，IIL-22-1225Seer，GG-CSSF，GGM-CCSF，SSK，EEPO，EEGF，EEGF衍衍生物，bb-EGGF，胰胰岛素，GGH，TTPO，TTNF衍衍生物，抗抗IL-8单抗抗乳膏剂剂，胸苷苷激酶基基因工程程细胞制制剂，乙乙肝疫苗苗，痢疾疾疫苗等等。其中中，IFFN-1b和和痢疾疫疫苗是我我国自行行研制的的品种，其其余均为为仿制品品种。 四、生物物技术药药物的研研究发展展趋势在过去110年，生生物技术术新药上上市率一一直居于于新药研研究的榜榜首，220世纪纪90年年代共批批准3770个新新药，其其中499个是生生物技术术药物（占占13）。据据EMEEA统计计，19995年年有1227个新新化学实实体药物物批准用用于临床床，其中中生物技技术药物物为444种（占占34）。进进行临床床试验的的生物技技术药物物，在119888年为881种，119933年1443种，119966年2884种，到到20000年已已达3669种。由由此可见见，生物物技术药药物在未未来医药药工业经经济中占占有重要要地位。 1生物物技术药药物的发发展已进进入蛋自自质工程程药物的的新时期期 第一代重重组生物物技术药药物逐步步被第二二代所取取代，蛋蛋白质工工程技术术日新月月异，点点突变技技术、融融合蛋白白技术、定定向进化化、基因因插入及及基因打打靶等技技术使蛋蛋白质工工程药物物新品种种迅速增增加。通过蛋白白质工程程手段可可以提高高重组蛋蛋自的活活性，改改善制品品的稳定定性，提提高生物物利用度度，延长长在体内内的半衰衰期，降降低制品品的免疫疫原性等等。如天天然胰岛岛素制剂剂在储存存中易形形成二聚聚体和六六聚体，延延缓了胰胰岛素从从注射部部位进入入血液，从从而延缓缓了降血血糖作用用，也增增加了抗抗原性。这这是胰岛岛素B223-BB28氨氨基酸残残基结构构所致，改改变这些些残基，则则可降低低聚合作作用，使使胰岛素素快速起起作用。蛋蛋白质工工程技术术在单抗抗人源化化和制造造融合蛋蛋白方面面也发挥挥了重大大作用。当当然蛋白白质工程程产品也也有潜在在缺点，如如可能因因结构与与天然蛋蛋白不同同而增加加免疫原原性或降降低了生生物活性性与治疗疗价值或或改变了了药效学学和药代代动力学学性质，因因此临床床研究时时，应特特别仔细细观察。 2新的的高效表表达系统统的研究究与应用用 从基因工工程药物物表达的的研究策策略看，迄迄今为止止，已上上市的生生物技术术药物（DNA重组产品）多数是在E.coli表达系统生产的（34种）；其次是CHO细胞（14种）、幼仓鼠细胞（2种）以及酿酒酵母菌（11种），正在进一步改进的重组表达系统有真菌、昆虫细胞和转基因植物和动物。转基因动物作为新的表达体系之所以更令人关注是因为能更便宜地生产复杂产品。Genzyme，Transgenics（FraminghamMA），PPLtherapuiics（EdindurghUK）和Pharming（Leiden，theNetherlands）等产品已进入临床试验（主要有1-抗胰蛋白酶，-葡萄糖苷酶和抗凝血酶），还有20种产品正在用转基因山羊、绵羊或牛进行早期开发。实现用转基因动物进行生物技术药物生产，用于医疗已指日可待，通过克隆动物用于生物技术药物生产也具有发展前景，如用克隆羊使其带有人因子基因，用于制备因子。 3将基基因组和和蛋自质质研究成成果转化化为生物物枝求新新药的研研究与开开发 蛋白质组组学是研研究细胞胞内全部部蛋白质质的表达达方式和和功能方方式的学学科。蛋蛋白质组组学研究究的兴起起，标志志着生命命科学研研究水平平进入高高质量和和整体性性研究阶阶段，因因为蛋白白质具有有自身的的特殊规规律，如如后修饰饰加工，转转运定位位，结构构形成，蛋蛋白质与与蛋白质质之间、蛋蛋白质与与核酸的的相互作作用等。这这些均不不可能从从细胞水水平或基基因水平平上研究究获知。通通过蛋白白质组学学研究，可可以探索索蛋白质质在质量量、功能能、相互互作用及及关联网网络系统统的整体体性、时时控性和和调控性性，从而而揭示机机体的生生理与病病理过程程，因此此蛋白质质组学的的研究将将为新药药的研发发提供强强大的物物质基础础。蛋白质组组学的研研究内容容包括：发现疾疾病特异异相关蛋蛋白，如如肿瘤相相关标志志蛋白，可可用作肿肿瘤诊断断和治疗疗药物的的作用靶靶标。研究不不同个体体、不同同生理病病理状态态下药物物代谢酶酶谱的变变化，为为药代动动力学和和临床提提供专一一依据，从从而发展展个性化化用药途途径。研究药药物不良良反应。毒毒副作用用方面的的蛋白质质组学，为为合理用用药提供供依据，从从而建立立个体的的蛋白质质组数据据库，用用于患者者的蛋白白质谱分分类和执执行个性性化用药药。应用蛋蛋白质组组学技术术，从传传统中药药中寻找找天然活活性物质质，为实实现中药药现代化化提供生生物技术术手段，如如对昆虫虫毒素的的系统活活性分析析，可以以找到提提供DNNA重组组生产的的目的蛋蛋白及其其功能基基因。 4研究究与开发发生物技技术药物物的新剂剂型 生物技术术药物多多数易受受胃酸及及消化酶酶的降解解破坏，其其生物半半衰期也也普遍较较短，需需频繁注注射给药药，造成成患者心心理与身身体的痛痛苦。即即使皮下下或肌内内注射，其其生物利利用度也也较低。另另外多数数多肽与与蛋白质质类药物物不易被被亲脂性性膜所摄摄取，很很难通过过生物屏屏障。因因此生物物技术药药物的新新剂型发发展十分分迅速，如如对药物物进行化化学修饰饰，制成成前体药药物，应应用吸收收促进剂剂，添加加酶抑制制剂，增增加药物物透皮吸吸收及设设计各种种给药系系统等。（1）埋埋植剂 微型型渗透泵泵埋植剂剂，其外外形像胶胶囊的埋埋植剂，植植入后，体体液可透透进外壳壳，溶解解夹层电电解质层层，使夹夹层的体体积膨胀胀，压迫迫塑性内内腔，使使药物从从开口处处定速释释出，已已有肝素素、胰岛岛素和NNGF等等埋植剂剂在动物物体内外外的研究究报道。 可注射的的埋植剂剂，以生生物降解解聚合物物作为埋埋植剂或或注射型型缓释剂剂的骨架架，常用用的有两两类：天然聚聚合物，如如明胶、葡葡聚糖、清清蛋白、甲甲壳素等等。合成聚聚合物如如聚乳酸酸、聚丙丙交酯、聚聚乳酸-羟乙酸酸（PLLGA）、聚聚丙交酯酯乙交酯酯（PLLCG）、聚聚己内酯酯、聚羟羟丁酸等等。其中中PLGGA在体体内降解解为乳酸酸、羟乙乙酸进一一步分解解为COO2和HH2O具具有良好好生物相相容性，无无免疫原原性，安安全性高高，并可可通过聚聚合单体体比例和和聚合条条件调节节聚合物物在体内内的降解解速度，其其应用越越来越广广泛。ZZeniica公公司研制制成功ZZolaadexx注射型型埋植剂剂，将多多肽药物物戈舍瑞瑞林（ggoseerellin）与与PLGGA熔融融混合，经经一多孔孔装置挤挤出直径径为1mmm的条条状物切切成小段段，单剂剂量3.6mgg，灭菌菌后，密密封于一一次性注注射器内内待用。可可供皮下下或肌肉肉内注射射用。 （2）微微球注射射剂 有多多种注射射型微球球的制备备方法，如如相分离离法、复复乳-液液中干燥燥法、喷喷雾干燥燥