肿瘤遗传学幻灯片.ppt

肿瘤遗传学肿瘤遗传学第1页，共48页，编辑于2022年，星期二肿瘤遗传学肿瘤遗传学第2页，共48页，编辑于2022年，星期二第3页，共48页，编辑于2022年，星期二第4页，共48页，编辑于2022年，星期二 各种各种电离辐射和紫外线照射电离辐射和紫外线照射可以引起白血病和皮肤癌；多环芳烃可以引起白血病和皮肤癌；多环芳烃化合物如化合物如3，4苯并芘可以引起肺癌，苯并芘可以引起肺癌，黄曲霉素黄曲霉素可以诱发肝癌；可以诱发肝癌；亚亚硝盐硝盐可以引起各种消化道肿瘤等。可以引起各种消化道肿瘤等。第5页，共48页，编辑于2022年，星期二 肿瘤肿瘤(tumor):泛指由一群生长失去调控的细胞形成泛指由一群生长失去调控的细胞形成的新生物的新生物(neoplasm)。肿瘤分良性肿瘤和恶性肿瘤。肿瘤分良性肿瘤和恶性肿瘤;恶性肿恶性肿瘤中约瘤中约85%是癌。是癌。第6页，共48页，编辑于2022年，星期二 尽管人们都接触各种致癌因子，却不是都诱发肿瘤，这表尽管人们都接触各种致癌因子，却不是都诱发肿瘤，这表明肿瘤还存在明肿瘤还存在个体的易感性个体的易感性，而易感性在很大程度是遗传物质的结构，而易感性在很大程度是遗传物质的结构或功能的改变才能使正常细胞转变为癌细胞，但对不同肿瘤，环境因素或功能的改变才能使正常细胞转变为癌细胞，但对不同肿瘤，环境因素对遗传因素的影响各异。对遗传因素的影响各异。第7页，共48页，编辑于2022年，星期二本章节重点本章节重点v肿瘤染色体理论肿瘤染色体理论v癌基因、抑癌基因的概念癌基因、抑癌基因的概念(Rb基因基因)v抑癌基因的作用抑癌基因的作用v肿瘤发生的遗传学说肿瘤发生的遗传学说二次突变学说二次突变学说第8页，共48页，编辑于2022年，星期二 癌癌家家族族综综合合症症是是指指一一个个家家族族有有多多个个成成员员患患有有恶恶性性肿肿瘤瘤，其其原原因因可以是遗传性的，也可以是由环境中的各种致癌因素引起的。可以是遗传性的，也可以是由环境中的各种致癌因素引起的。第一节 癌家族综合症 癌家族癌家族(cancer family)是指一个家系中是指一个家系中恶恶性性肿肿瘤的瘤的发发病率高病率高(约约20)，发发病年病年龄较龄较早，通常按常染色体早，通常按常染色体显显性方式性方式遗传遗传，以及某些，以及某些肿肿瘤瘤(如腺癌如腺癌)发发病率很高等。病率很高等。家族性癌家族性癌(familial carcinoma)是指一个家族内多个成是指一个家族内多个成员员患患同一同一类类型的型的肿肿瘤，例如，瘤，例如，12-25的的结肠结肠癌患者有癌患者有肠肠癌家族史。癌家族史。许许多常多常见肿见肿瘤（如乳腺癌、瘤（如乳腺癌、肠肠癌、胃癌等）通常是散癌、胃癌等）通常是散发发的，的，但一部分患者有明但一部分患者有明显显的家族史。此外，患者的一的家族史。此外，患者的一级亲级亲属中属中发发病率通常高于一般人群病率通常高于一般人群34倍。倍。这类这类癌的癌的遗传遗传方式方式虽虽然然还还不很清楚，不很清楚，但表明一些但表明一些肿肿瘤家族聚集瘤家族聚集现现象，或家族成象，或家族成员对这员对这些些肿肿瘤的易感性增高。瘤的易感性增高。第9页，共48页，编辑于2022年，星期二第10页，共48页，编辑于2022年，星期二 肿肿瘤瘤(tumor)泛泛指指机机体体细细胞胞在在不不同同致致癌癌因因素素长长期期作作用用下下，在在基基因因水水平平上上失失去去了了对对其其生生长长的的正正常常调调控控而而致致的的克克隆隆性性异异常常，所所形成的新生物形成的新生物(neoplasm)。肿肿瘤瘤细细胞胞是是累累积积了了不不同同基基因因突突变变的的体体细细胞胞，这这些些突突变变共共同导致了细胞增殖的失控，结果形成大量细胞的集合同导致了细胞增殖的失控，结果形成大量细胞的集合肿瘤。肿瘤。肿瘤包括良性肿瘤和恶性肿瘤，恶性肿瘤又称为癌症肿瘤包括良性肿瘤和恶性肿瘤，恶性肿瘤又称为癌症(cancer)，其包括来源于外胚层组织的癌其包括来源于外胚层组织的癌(cancinoma)，间叶组织的肉瘤，间叶组织的肉瘤(sarcoma)；此外，还有来源于免疫系统的淋巴瘤和起源于骨髓；此外，还有来源于免疫系统的淋巴瘤和起源于骨髓造血细胞的白血病。造血细胞的白血病。第二节 染色体异常与肿瘤第11页，共48页，编辑于2022年，星期二v肿瘤染色体理论的提出肿瘤染色体理论的提出1902，遗传的染色体理论，遗传的染色体理论1941，肿瘤的染色体理论，肿瘤的染色体理论Boveri肿瘤细胞来源于正常细胞肿瘤细胞来源于正常细胞肿肿瘤瘤细细胞胞是是具具有有染染色色体体异异常常的的有有缺陷的细胞缺陷的细胞染染色色体体畸畸变变是是引引起起正正常常细细胞胞向向恶恶性性转转化的主要原因化的主要原因第12页，共48页，编辑于2022年，星期二单克隆起源单克隆起源&多克隆性多克隆性干系干系(stem line)&众数众数(modal number)干系干系(stem line)&旁系旁系(side line)v肿瘤的染色体异常肿瘤的染色体异常第13页，共48页，编辑于2022年，星期二v肿瘤的染色体异常肿瘤的染色体异常第14页，共48页，编辑于2022年，星期二v肿瘤的染色体异常肿瘤的染色体异常第15页，共48页，编辑于2022年，星期二1960年，年，Nowell CMLmarker chromosomevPh染色体及其意义染色体及其意义第16页，共48页，编辑于2022年，星期二1973年年,Rowley t(9;22）1960年年,Nowell CMLvPh染色体染色体Ot(9;22)(22pter22q11:9q349qter)首首次次证证实实了了一一种种染染色色体体畸畸变变与与一一种种特特异异性性肿肿瘤瘤的的关关系系，为为Boveri的的肿瘤染色体理论肿瘤染色体理论提供了实验证据。提供了实验证据。第17页，共48页，编辑于2022年，星期二vBurkitt淋巴瘤淋巴瘤(BL)染色体异常与肿瘤染色体异常与肿瘤t(8;14)(q24;q32)t(8;14)(q24;q32)第18页，共48页，编辑于2022年，星期二癌基因癌基因(oncogene)是指能引起细胞恶性转化的基因。是指能引起细胞恶性转化的基因。v1910,Rous,Rous sarcoma virus(RSV)1910年，年，D.Rous用鸡肉瘤的无细胞提取液接种到健康鸡身上结果用鸡肉瘤的无细胞提取液接种到健康鸡身上结果诱发了新的肉瘤，他证明转化因子是一种逆转录病毒，命名为诱发了新的肉瘤，他证明转化因子是一种逆转录病毒，命名为Rous Sarcoma virus（RSV）。这是第一次实验证实病毒可以致癌。）。这是第一次实验证实病毒可以致癌。第三节 癌基因v1970,Baltimore&Temin,RNA病毒的逆病毒的逆转录转录酶酶v1970,Martin,v-src(viral oncogene,v-onc)v1971,Dresberg,v-src in RSVLTR GAGPOLENVv-srcLTRv-srcv1963,Dulbecco,病毒可使正常细胞恶变为癌细胞病毒可使正常细胞恶变为癌细胞第19页，共48页，编辑于2022年，星期二The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1975The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1975Renato Dulbecco for their discoveries concerning the interaction between tumour viruses and the genetic material of the cell 第20页，共48页，编辑于2022年，星期二LTR GAGPOLENVv-srcLTRv-srcC-SRCvv1976,1976,Bishop,Bishop,C-SRC(cellular oncogene,C-ONC)C-SRC(cellular oncogene,C-ONC)正常细胞内存在与病毒癌基因同源的基因正常细胞内存在与病毒癌基因同源的基因,称为细胞癌基因称为细胞癌基因(c-onc)。第21页，共48页，编辑于2022年，星期二癌癌基基因因是是正正常常细细胞胞中中的的一一些些基基因因，是是细细胞胞生生长长发发育育所所必必需需的的。一一旦旦这这些些基基因因在在表表达达时时间间、表表达达部部位位、表表达达数数量量及及表表达达产产物物结结构构等等方方面面发发生生了了异异常常，就就可可以以导导致致细细胞胞无无限增殖并出现恶性转化。限增殖并出现恶性转化。v原原癌癌基基因因(proto oncogene)为为正正常常细细胞胞中中存存在在的的，与与细细胞胞生生长长和和分分化化相相关关，激激活活后后可可促促使使癌癌变变的的基基因因(与与病病毒毒癌癌基基因因同同源源或或不不同源同源)。第22页，共48页，编辑于2022年，星期二病毒癌基因病毒癌基因与与细胞癌基因细胞癌基因的比较的比较 序列上高度同源；序列上高度同源；c-onc有内含子，有内含子，v-onc无内含子；无内含子；v-onc有致癌能力，而有致癌能力，而c-onc无，但突变后可能致癌；无，但突变后可能致癌；v-onc来源于来源于c-onc。细胞癌基因细胞癌基因第23页，共48页，编辑于2022年，星期二蛋白激蛋白激酶酶(protein kinase)信号信号转导转导蛋白蛋白(single transduction protein)生生长长因子因子(growth factor)核内核内转录转录因子因子(transcription factor)v细细胞癌基因的分胞癌基因的分类类第24页，共48页，编辑于2022年，星期二突突变变病毒病毒诱导诱导与启与启动动子插入子插入v细细胞癌基因的激活机制胞癌基因的激活机制基因基因扩扩增增(gene amplification)染色体断裂与重排染色体断裂与重排O转录转录激活激活O融合基因融合基因(fusion gene)第25页，共48页，编辑于2022年，星期二第26页，共48页，编辑于2022年，星期二转录转录激活激活vBurkitt淋巴瘤淋巴瘤(BL)75:t(8;14)(q24;q32)16:t(8;22)(q24;q11)9:t(2;8)(q12;q24)14q32:IGH8q24.1:C-MYC22q11:IGL 2q12:IGK第27页，共48页，编辑于2022年，星期二融合基因融合基因vPh chromosome(CML)t(9;22)(q34;q11)9q34.1:C-ABL22q11:breakpoint cluster region,BCR1BCR1-ABLC-ABL：6 kb mRNA,145 kDa pr.BCR1-ABL:8.5 kb mRNA,210 kDa pr.第28页，共48页，编辑于2022年，星期二肿肿瘤瘤抑抑制制基基因因(tumor suppressor gene)或或抑抑癌癌基基因因，是是人人类类正正常常细细胞胞中中存存在在的的能能够够抑抑制制肿肿瘤瘤发发生生的的一一类类基基因因。也也称称抗抗癌癌基基因因(anti-oncogene)、隐隐性性癌癌基基因因(recessive oncogene)。第四节 肿瘤抑制基因 Rb基因和基因和p53基因：基因：正常状态下，正常状态下，Rb基因能抑制细胞进入分裂期；基因能抑制细胞进入分裂期；p53基因能促进异常的细胞凋亡和分化。基因能促进异常的细胞凋亡和分化。第29页，共48页，编辑于2022年，星期二v肿肿瘤抑制基因的作用瘤抑制基因的作用调节细胞周期调节细胞周期调控凋亡调控凋亡调节调节DNA损伤修复损伤修复参与细胞的信号转导参与细胞的信号转导抑制转录抑制转录第30页，共48页，编辑于2022年，星期二v单克隆起源假说单克隆起源假说(monoclonal origin hypothesis)v二次突变学说二次突变学说(two mutation theory)二次打击学说二次打击学说(two-hit theory)v多步骤损伤学说多步骤损伤学说(multistep lesion theory)多步骤致癌多步骤致癌(multistep carcinogenesis)第五节 肿瘤发生的遗传学说第31页，共48页，编辑于2022年，星期二 二次打击学说二次打击学说很好地解释了遗传性肿瘤有很好地解释了遗传性肿瘤有家族性家族性、双侧性、双侧性、早发性早发性的特点，而非遗传性肿瘤则发病迟，具散发性单侧性的的特点，而非遗传性肿瘤则发病迟，具散发性单侧性的特点。但对肿瘤发生中遗传因素和环境因素地影响解释不具体。特点。但对肿瘤发生中遗传因素和环境因素地影响解释不具体。1978年，年，Francke 系统检查一个视网膜母细胞瘤家族，系统检查一个视网膜母细胞瘤家族，发现全身细胞均有发现全身细胞均有13q14缺失，证实存在缺失，证实存在“第一次打击第一次打击”vvKnudson(1971)Knudson(1971)二次突变理论二次突变理论第32页，共48页，编辑于2022年，星期二第33页，共48页，编辑于2022年，星期二 肿瘤多步骤发生肿瘤多步骤发生第34页，共48页，编辑于2022年，星期二 肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤多多多多步步步步骤骤骤骤发发发发生生生生第35页，共48页，编辑于2022年，星期二结直肠癌发生的多步过程图解结直肠癌发生的多步过程图解NormalepitheliumHyper-proliferativeepitheliumDNADNAhypomethylationhypomethylationActivation Activation of of K-RASK-RASAPCAPCLOHLOHEarlyadenomaIntermediateadenomaLateadenomaDCCDCCLOHLOHCarcinomap53p53LOHLOHMetastasisnm23Hnm23H1 1LOHLOH第36页，共48页，编辑于2022年，星期二第六节 临床上的遗传性肿瘤人人类类一一些些以以体体细细胞胞染染色色体体断断裂裂为为主主要要表表现现的的综综合合征征，具具有有AR、AD和和XR的的遗遗传传特特性性，统统称称为为染染色色体体不不稳稳定定综综合合征征，他他们们具具有有不同程度的易患肿瘤的倾向。不同程度的易患肿瘤的倾向。染色体不稳定综合征与肿瘤发生染色体不稳定综合征与肿瘤发生第37页，共48页，编辑于2022年，星期二vBS，MIM 210900，ARO临床特征临床特征身材矮小身材矮小慢性感染慢性感染免疫功能缺陷免疫功能缺陷日光敏感性面部红斑日光敏感性面部红斑轻度颜面畸形轻度颜面畸形多在多在30岁前发生急性白血病、淋巴瘤、多种癌岁前发生急性白血病、淋巴瘤、多种癌Bloom综合征综合征第38页，共48页，编辑于2022年，星期二v临床特征临床特征第39页，共48页，编辑于2022年，星期二v细胞遗传学改变细胞遗传学改变第40页，共48页，编辑于2022年，星期二v细胞遗传学改变细胞遗传学改变第41页，共48页，编辑于2022年，星期二v细胞染色体改变细胞染色体改变第42页，共48页，编辑于2022年，星期二基因定位于基因定位于15q26.1基因基因转录转录的的mRNA全全长约长约4.5 kb，ORF长长4251 bp蛋白蛋白质为质为159 kDa编码产编码产物是物是RecQ DNA解解链链酶酶家族成家族成员员BLM基因基因v分子水平的改变分子水平的改变第43页，共48页，编辑于2022年，星期二遗传性肿瘤遗传性肿瘤v视网膜母细胞瘤视网膜母细胞瘤(retinoblastoma,RB)AD(MIM 180200)v罕罕见见，1/21000-1/10000，vCats eyev致病基因定位致病基因定位 13q14.1-q14.2，隐性，隐性rb基因基因第44页，共48页，编辑于2022年，星期二XP，MIM 278700，AR，致死性，致死性着色性干皮病着色性干皮病遗传遗传性核苷酸切除修复缺陷性核苷酸切除修复缺陷皮肤皮肤对对紫外紫外线线敏感敏感异常皮肤色素沉着异常皮肤色素沉着早早发发性皮肤癌性皮肤癌第45页，共48页，编辑于2022年，星期二vvXPXP，MIM 278700MIM 278700第46页，共48页，编辑于2022年，星期二l癌基因癌基因组组解剖学解剖学计计划划(cancer genome anatomy project，CGAP)是美国是美国NIH在在90年代年代发发起的一起的一项项有关有关肿肿瘤研究的瘤研究的宏宏伟计伟计划。划。l同同时时建立了建立了CGAP网址网址httP:/www.ncbi.nlm.nih.gov/ncicgap 癌基因癌基因组组解剖学解剖学计计划划第47页，共48页，编辑于2022年，星期二r实验室：基础医学院一号楼二楼左侧，实验室：基础医学院一号楼二楼左侧，医学遗传学系医学遗传学系rEmail：r电话：电话：18986281862第48页，共48页，编辑于2022年，星期二