难治性癌痛中西医治疗的研究进展 (2).docx

难治性癌痛中西医治疗的研究进展 梁飞红 陈俐 黎柳娟 霍佳妮 谭丽丹 吕梦玉（广西中医药大学第一附属医院，广西 南宁 530023）摘要：癌痛给肿瘤患者带来生理以及心理上的痛苦。存在难治性癌痛的肿瘤患者生活质量无法得到保障，如何有效地干预及管理难治性癌痛，是医护人员需要面对及积极处理的重要难题。随着中医药的综合发展，国内外有研究表明中医药联合化疗可以进一步提高包括乳腺癌、肺癌在内的多种肿瘤的抗肿瘤效果，并减轻化疗的不良反应，此外，对于难治性癌痛，中西医治疗亦取得了不错的成效。本文重点介绍中医对难治性癌痛的辨证论治思路、国内外中西医治疗难治性癌痛的研究进展。关键词：难治性癌痛；中西医治疗；研究进展Abstract：Cancer pain brings physical and psychological pain to patients with cancer.The quality of life of cancer patients with refractory cancer pain can not be guaranteed. How to effectively intervene and manage refractory cancer pain is an important problem that medical staff need to face and actively deal with.With the comprehensive development of traditional Chinese medicine, studies at home and abroad have shown that combined chemotherapy with traditional Chinese medicine can further improve the anti-tumor effect of a variety of tumors, including breast cancer and lung cancer, and reduce the adverse reactions of chemotherapy. In addition, for refractory cancer pain, traditional Chinese and western medicine treatment has also achieved good results.This paper mainly introduces the idea of treating refractory cancer pain based on syndrome differentiation of Traditional Chinese medicine and the research progress of Chinese and western medicine in treating refractory cancer pain.Keywords：refractory cancer pain；Chinese and Western medicine reatment；research progress难治性癌痛是疼痛的升级版，寻求一种更安全、低廉有效的止痛手段或者联合治疗的方法来管理难治性癌痛有着积极的意义。所以，十分有必要对病患的镇痛治疗，实验出对疼痛有明显疗效的治疗手段便变得十分关键了。本文重点对难治性癌痛治疗现状、使用方法、治疗效果的实验研究和临床研究及出现的问题进行总结和梳理，以期为今后的研究和应用提供相关参考，开辟具有自主特色的难治性癌痛治疗护理方式。1.国内外西医对难治性癌痛的治疗现状最近几年来，肿瘤姑息治疗方面的科研项目正持续进行着，肿瘤病患的癌痛的关注度在逐年提升。80%90%的癌痛经过规范的止痛治疗能达到有效缓解的目的1,2。而难治性癌痛是指10%20%癌痛经过治疗后症状仍无法得到明显减轻或在患者治疗过程中出现了不可耐受的副作用。如何有效治疗难治性癌痛依然是肿瘤科临床医生需解决的难题。难治性癌症疼痛具有几点明显的特点，其中神经源性疼痛，爆发性疼痛，由代谢产物引起的异常性疼痛，严重的内脏和中枢性疼痛以及难以忍受的副作用均属于颇具特点的症状。疼痛本身会产生一些生理改变，如症状反复将造成患者焦虑、抑郁等负面情绪，同时可能引起机体内环境的代谢紊乱，严重影响着癌症患者的身心康复及治疗用药3-4。阿片类药物是在临床实践中用于治疗中度至重度癌症疼痛的最常用镇痛药，其作用显而易见。随着阿片类药物剂量增加, 癌痛患者因便秘、头晕、口干等不良反应带来的痛苦也不断增加5。NCCN指南中表明，针对难治性癌症疼痛来说，阿片类药物的配合使用能够使得癌症疼痛得到减轻，同时能够产生减少副作用的效果。6-9。不同阿片类药物所对应的阿片类受体类型会有差别，药物的脂溶性、代谢方式以及对阿片类受体激活或拮抗的亲和性皆不同，所以如果联用，将从不同机制、不同通路及不同靶点控制癌痛，增加止痛效果10。有相关动物研究证实, 联合使用不同种类的阿片类药物,不仅能提高镇痛效果，同时能减少药物依赖性11。现阶段，伴随进一步的实验，癌症中的对于止痛的疗程已经转移到将止痛与各种机制相结合的模式。以前采用的止痛模型早已不被大众所接受12,13。曾有研究指出治疗难治性癌痛使用盐酸羟考酮缓释片联合抗惊厥药（比如加巴喷丁），其止痛效果会比单独使用盐酸羟考酮缓释片更好，阿片类药物与一些辅助用药联合使用不仅对控制疼痛有不错的效果，也可以减少患者服用阿片类药物的剂量和降低癌症疼痛的治疗成本，还何以减少不良反应（恶心、呕吐、便秘等）发生率，进而提高生活质量14。有研究15发现，普瑞巴林和度洛西汀的联合应用，具有协同作用，并有效降低骨癌疼痛的程度。微创介入治疗技术在现阶段已经作为难治性癌症疼痛的解决方案，例如PCA技术，神经切除术，经皮椎体成形以及放射性种子植入16。具体来说，神经损伤是在CT和超声的指导下使用化学或物理方法来使受体蛋白变性并破坏神经组织。临床上常见的神经损伤部位包括腹腔神经丛和肋间神经。McGreevy等17收集2004-2011年存在难治性癌痛的胰腺癌患者220例,这些患者均进行神经毁损术，其中初次行神经毁损术的患者成功率为67%, 平均疼痛缓解期为3.4个月，反复行神经毁损术的患者成功率为39%, 平均疼痛缓解期为1.6个月, 研究结果发现神经毁损术可以一定程度上缓解难治性癌痛，但反复进行神经毁损术的效果可能不佳。有研究发现，在植入性鞘内输注吗啡的基础上加用罗哌卡因输注系统治疗可有效减轻难治性疼痛，且无明显不良反应18。鞘内注射吗啡酮和吗啡治疗难治性癌症疼痛也能够产生较为良好的镇痛作用，这清楚表明当存在吗啡耐受性或患者不能耐受吗啡副作用时，能够使用吗啡酮外套替代吗啡药物。但诸如此类的联合用药，虽不良反应上有一定的减轻，但仍不能解决根本问题，特别对于一些呕吐症状明显的病人，有时根本不能通过口服给药，静脉或者鞘内给药安全问题无法保障；PCA技术、放疗等止痛效果尚可，但是费用高，普及性不强。难治性癌症疼痛是一般性疼痛的升级版本，那么，由于其具有的特殊性，导致寻求更安全，更有效，更便宜和更有效的止痛药方法或综合治疗方法来治疗难治性癌症疼痛便是十分重要的了。2. 国内外中医对难治性癌痛的治疗现状中医学把癌症归属“癌病”、“癥瘕”、“积聚”范畴，多因正虚邪犯，脏腑经络气血运行不畅，导致气血瘀滞、经脉阻塞、痰瘀互结，无以荣养脏腑四肢，造成局部或全身的疼痛不适。中医学讲究整体观念，从患者身心整体出发，治疗疼痛有独特的优势和良好效果。中医理论认为癌症疼痛的病因包括以气血阴阳亏损为主的内因和以感受六淫邪毒、饮食不节为主的外因，从虚实两个方面病机来概括,一方面为实证，肿瘤日久，损伤正气，气虚难以推动血行，即“不通则痛”，另一方面为虚证，即“不荣则痛”。使用中医护理技术治疗癌性疼痛的好处有见效快、操作简单、不良反应小，患者易于接受的优点。2.1 针灸治疗癌痛中医常从经络学说方面进行论治。一般情况下，气血的流通以及脏腑在内的器官的连通是由经脉所形成，正如灵枢·厥病 篇所述：“心痛，与背相控.发狂不已，取然谷。” 针灸通过针刺使机体气之运行得畅，卫气营血各行其道，而达到消瘀化积止痛，濡养脏腑，改善机体内的脏腑功能，达到阴阳平衡，促进病痛及症状的改善 19。通过有关研究，我们研究与纯阿片类药物进行比较，基于阿片类药物的针灸能够显着减少副作用的剂量和发生几率。杜俊英等20对骨癌痛大鼠进行了基础方面研究，把电针不同频率、频次进行了观察，以了解痛阈变化的干预影响, 在对各种组织中阿片受体和前体基因的表达进行研究时，我们能够从呈现出的情况研究电针对缓解骨癌疼痛的效果极佳，并且电针的频率以及频率与镇痛作用并没有存在联系。电针或许促进阿片前体mRNA表达扩增并升高外周部分阿片受体数量，进而使阿片类药物发挥最大疗效以加强骨癌痛的止痛效果。陆琪赟21已经研究出，在加极穴位进行电针能够减弱骨髓痛大鼠的痛觉过敏，并增加痛阈。在给定的区域中，较高的电流强度的镇痛效果要优于较低的电流强度，这可能是因为电针抑制了脊髓星形胶质细胞的活化。促进外周血中-内啡肽的释放和分泌，使鼠胫骨癌痛达到最大程度的缓解。付桃芳等22发现,在各种时间段内，进行电针刺激可能会导致骨痛大鼠对吗啡的耐受性产生影响。 在吗啡不耐受之前，给予电针预刺激能够降低吗啡不耐受的发生率。电针还能够一定程度上导致逆转吗啡耐受性受到相应的影响。在一些临床试验中，电针会在治疗癌症疼痛方面产生作用，通常将其与三步镇痛药和一次性镇痛药结合使用以进行对比研究。王艳春23采用低频电针结合三步镇痛药治疗38例癌痛患者，以T2-T6夹脊穴为主要穴位。按照癌痛发生部位来辨证选穴治疗, 1d1次,10d为1个疗程,30d（3个疗程）后有效率高达94.73%。有19例癌痛完全缓解,部分缓解及轻度缓解分别为14例和3例,无效仅为2例,临床研究方面，赖洪康等24以合谷、内关、支沟为主穴,根据疼痛部位及与之相应的背俞穴穴位及其他有关穴位，选择35例癌痛患者采用热针灸结合镇痛药进行治疗，将其分为热针灸组和镇痛组。进行比较观察。 起效迅速，镇痛效果更好，能够减少副作用的发生米建平等25以火针为基石，采用WHO的三步镇痛方法治疗32例胃癌疼痛患者，总有效率为90.16。说明此法可以明显缓解疼痛，改善患者的生存质量。张志鹏等26通过火针刺治疗癌症疼痛为50例，主要在阿氏穴和痛点附近的穴位，经过治疗期后，有效频率为92，每天进行一次，疗程为七天。由此可见，对于癌痛的治疗中医针灸有着很好的疗效。2.2 艾灸治疗癌痛对于严重的癌症疼痛患者，艾灸是一种重要的姑息治疗方法。 李玲等27选择中药，神阙和关元穴，并用热阳灸法治疗308例肝癌，肺癌，子宫内膜癌和宫颈癌患者，结合三步镇痛进行干预，每次20分钟，每天2次。4周后，癌症疼痛患者的疼痛程度得到了有效缓解。 传统的艾灸具有较高的人工和时间成本，王艳等28使用电子灸仪模拟艾灸，并与98例癌痛患者的护理干预措施合作。 15分钟/次，对关元，中药，足三里，阿氏等穴位进行加热和药物刺激，直至局部皮肤潮红，一次/ d，7 d为一个疗程，有效率为89.80。2.3 穴位治疗对癌痛的疗效灵枢·九针十二原:“毫针者.以取痛痹。”穴位埋线疗法是一种温和而持久的刺激方法，通过在猫的肠道内对穴位进行刺激。具有“静、微、久”的特点，能益气养血，补虚强身，通络血管，治疗疼痛麻木。穴位埋线的主要穴位多为足三里、中脘、脏腑背俞、元穴，具有明显的补虚作用，主要体现在强身健体，辅以清经解毒。冯娇等29在“三步止痛”的基础上，选择背俞穴埋线，每周一次。术后3d疼痛减轻，与对照组比较差异有统计学意义（P<0.05），不仅减轻了病患的焦虑，而且提高了病患的生活质量。穴位注射是在中医理论指导下，将特定的药物溶液注射到有关穴位或部位治疗疾病的一种方法。通过刺激穴位和经络传导，具有理气止痛的功效。其镇痛功效来源于药物、针灸、针灸的协同作用，也有融通或疏通的作用，主要与融通有关。白涛30等研究发现耳穴穴位注射对缓解癌痛和改善患者的焦虑抑郁情绪有不错的效果。吴晋芳等31对急性应用中药结合三步止痛法治疗癌痛加以实验，研究联合组的止痛效果优于单纯三步止痛法。治疗组一方面显著改善了病患的睡眠质量，另一方面，减少了病患的止痛使用。药物治疗后不良反应的发生，不断增加了病患的生活质量。姜美娴32等进行了三阶梯止痛联合中药穴位贴敷治疗的护理干预的研究，结果发现联合组及对照组的总有效率分别为87.5%及65%(P <0.05);治疗后的组别和对照组两者进行比较，我们能够发现实验组心理状态评分表中的得分下降更加显著，治疗后病患生活质量得分在治疗后明显提高，差异有统计学意义（P <0.05）。杨亚莉33研究了在盐酸吗啡缓释片的基础上加用丁香散穴位贴敷治疗癌痛，研究发现经联合治疗后，临床疗效，生活质量评分，VAS评分，SAS评分和SDS评分均明显高于单独使用盐酸吗啡延迟释放片的病患（P <0.05）。3.中医治疗难治性癌痛的研究进展虽然现在中医治疗癌痛的相关文献较多，但中医治疗难治性癌痛的相关文献仍较少。难治性癌痛作为癌痛的升级版，常规治疗有着更差的疗效及预后。笔者通过检索发现关于中医治疗难治性癌痛的文献，仅有几篇腕踝针联合阿片类止痛药治疗的报道。腕踝针是张心曙教授20世纪70年代首创的，以中医经络学说为理论基础，通过耳针、穴位和针刺法而受到启发，根据对神经症为基础的疾病的电刺激疗法的经验，从具体操作中逐渐研究出一种具有特点的针灸疗法，属于微针疗法，在腕部和踝部皮下进针，通过推动气血运行激发卫气防御功能，实现活血化瘀、通络止痛的功效。腕踝针以针灸经络学说为理论，根据中医辨证施治的原则，通过调节卫气的运行顺畅，抵御病邪，使全身气机通条，从而达到改善症状的目的。灵枢·刺节真邪：“用针之类，在于调气.濡养脏腑。”腕踝针刺入皮下为调气之用，卫气行于脉外，其性慓疾，卫气受到激发可以通经络，达到“通则不痛”。对于营气以及卫气之间的关系能够通过“阴阳相随，内外相贯”进行表达，也就是说采用对经络皮部进行作用使得营气产生，而达到“以荣其经”的状态，通过针刺振奋机体气之运行，达到化滞止痛之功。腕踝针针刺部位对应身体分区在腕、踝皮部位置，腕踝针刺入的皮下，正是“皮肤”与“分肉”之间。在灵枢·本藏中这样记载到: “卫气者，所以温分肉.司开阖者也。”近年来，人们已开始尝试运用腕踝针对难治性癌痛进行干预治疗，初步研究证实腕踝针可以改善患者疼痛症状。吴秋兰34等研究了在难治性癌痛患者中，腕踝针配合阿片类药物与单纯阿片类药物治疗的临床效果差异。结果发现联合组对比单纯阿片类药物治疗，疗效更显著，此外，联合组的不良反应明显低于单纯阿片类药物治疗组，这提示降低阿片类药物的副作用使用中医腕踝针治疗可能有效。付烊35等通过实验评价腕踝针联合吗啡治疗难治性癌痛患者的镇痛效果，研究结果发现吗啡组、吗啡+针刺组及吗啡+腕踝针组镇痛总有效率分别为68.8%、75.0%和87.5%,吗啡+腕踝针组镇痛总有效率优于吗啡组 (P <0. 05)。由此证明，腕踝针联合吗啡治疗难治性癌痛患者效果甚佳,不但能减少吗啡使用量,还可以减少吗啡的相关不良反应。腕踝针属于一种针刺疗法，因其操作方便、且较体针简单、安全，患者容易接受，其在难治性癌痛中的应用前景不容小觑。根据腕踝针的作用机理，我们认为腕踝针联合阿片类止痛药物治疗有着减毒增效的作用。4 结语癌症疼痛，特别是难治性癌症疼痛，极大地减损了癌症病患的生活质量，同时也导致治疗手段及疗程等都受到严重影响。在临床工作中，阿片耐受尚无理想的干预方法，临床上常用的阿片类止痛药物常见的不良反应有恶心呕吐、头晕、便秘等，大部分癌痛患者不能耐受。目前难治性癌痛仍是医护人员需要攻克的难题，对难治性癌痛患者实施腕踝针治疗，以期发挥中医特色优势，基于对治疗难治性癌症疼痛的形成更多的干预方法，处理好阿片类镇痛药对于缓解癌症需解决的关键性问题。国内外研究表明，腕踝针等中医治疗联合三阶梯止痛或许能进一步提高止痛疗效，减轻止痛药所带来的不良反应，但我们需要加快研发和推广治疗癌性疼痛的更有效、简便、安全、低毒的民族医药特色诊疗技术，期待不久的将来中西医结合治疗为难治性癌痛的患者带来曙光。参考文献：1 Parkinson's Disease Collaborators.Global, regional, and national burden of Parkinson's disease,1990-2016:a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016J. The Lancet Neurology. 2018,17(11): 939-953. doi10.1016/S1474-4422(18)30295-3.2Siegel RL,Miller KD,Jemal A. Cancer statistics, 2019J.CA Cancer J Clin 2019,69(1):7-343 Guerard EJ, Cleary JF. Managing cancer pain in older adultsJ. Cancer, 2017,23(4):242-245.4 Afsharimani B, Kindl K, Good P, et al. Pharmacological options for the management of refractory cancer pain-what is the evidence?J.Support Care Cancer,2015,23(5):1473-1481.5 WEISBEG D F，BECKE W C,FIELLIN D A,et alPrescription opioid misuse in the United States and the United Kingdom: Cautionary lessonsJInt J Drug Policy，2014,25(6):11241130 6中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会(CRPC)难治性癌痛学组. 难治性癌痛专家共识(2017年版)J. 中国肿瘤临床, 2017, 044(016):787-793.7BOUHASSIA D,LUPOSI E,KAKOWSKI IPrevalence and incidence of chronic pain with or without neuropathic characteristics in patients with cancerJPain,2017,158(6):1118-1125 8师存伟. 疼痛科对难治性癌痛的管理J. 实用疼痛学杂志, 2019, 15(6):417-418.9马维娜,王纯,闵新,严俊.我院羟考酮缓释片致不良反应80例临床分析J.中国药业,2018,27(23):74-76. 10 黄文广,林仙菊,汪小丹,冯智英.癌症爆发痛的研究进展J.中国疼痛医学杂志,2019,25(04):293-297.11VAYNE-BOSSET P,AFSHAIMANI B,GOOD P,etal.Interventional options for the management of refractory cancer pain: what is the evidenceJSup Care Can,2016,24(3):1429-143812MYERS J,CHAN V,JArvis V,etal.Intraspinal techniques for pain management in cancer patients: a systematic reviewJSup Care Can，2010,18(2):137-14913吴冰, 赵云, 羊波,等. 难治性癌痛患者的多专科协作精准护理J. 护理学杂志, 2019, 34(08):63-67.14杨玉仙, 夏曙, 张程亮. 抗惊厥药和抗抑郁药治疗癌症神经病理性疼痛的临床应用研究进展J. 药物流行病学杂志, 2019, 028(004):277-280.15Gilron I,戴丽华.普瑞巴林联合度洛西汀治疗纤维肌痛:一项随机对照试验J.中国疼痛医学杂志,2017,23(03):165-167.16 张鸣,刘波. 难治性癌痛的诊疗进展J. 中华肿瘤防治杂志,2018,21:1536-1540.17 McGreevy K, Hurley RW, Erdek MA, et al.The effectiveness of repeat celiac plexus neurolysis for pancreatic cancer:apilot studyJ.Pain Pract, 2013, 13 (2) :89-95.18 罗哌卡因对氢吗啡酮鞘内自控镇痛治疗难治性上腹部癌痛患者 J .中华疼痛学杂志.2020，02：112-113.19赖雅文, 丰哲. 中医药治疗癌性疼痛的研究进展J. 大众科技, 2019, 021(005):100-102.20杜俊英,陈峰,江彬,付桃芳,方剑乔,梁宜. 骨边刺电针干预对骨癌痛吗啡耐受大鼠蓝斑核的影响J. 针刺研究,2020,02:87-92.21 陆琪赟,陈颢,崔光卫,王凡,章婷婷,蒯乐. 电针结合吗啡对骨癌痛大鼠痛觉敏化及脊髓星形胶质细胞的活化作用J. 上海中医药杂志,2016,05:77-82.22 付桃芳, 杜俊英, 陈宜恬,等. 不同时间介入电针治疗对骨癌痛吗啡耐受大鼠的疗效评价J. 浙江中医药大学学报, 2017, 06(v.28;No.157):5-11.23 王艳春,陈新旺,魏征,王雪梅. 低频电针针刺联合三阶梯止痛药物治疗癌症疼痛38例J. 中医研究,2014,05:55-5.24赖洪康, 黄海福, 范志勇. 温针灸治疗癌痛临床研究J. 中国中医急症, 2011(10):1579-1579.25 米建平,邓特伟,周达君. 火针为主配合三阶梯止痛法治疗胃癌疼痛临床疗效观察J. 辽宁中医杂志,2010,10:2018-2019.26 张志鹏, 倪育淳. 火针配合奥施康定治疗癌痛临床疗效观察J. 世界中西医结合杂志, 2020, v.15(04):171-174.27 李玲, 高翠霞, 何炜,等. 温阳艾灸法联合三阶梯止痛法对癌痛患者止痛效果和生活质量的影响J. 中医研究, 2016, 29(009):48-50.28 王艳, 魏春红, 朱姝. 电子艾灸仪治疗癌性疼痛的疗效观察及护理J. 世界最新医学信息文摘, 2018, v.18(10):219-220.29 缑娇, 陈捷, 谢燕华,等. 穴位埋线联合止痛药治疗骨转移癌痛的临床效果J. 临床医学研究与实践, 2020, 005(007):115-117.30白涛, 郑革, 胡玉琴. 耳穴穴位注射对癌痛患者疼痛、焦虑抑郁情绪及生活质量的影响J. 现代中西医结合杂志, 2019(24):2697-2700.31 吴晋芳,陈高峰. 中药穴位贴敷辅助治疗癌痛的临床疗效J. 长春中医药大学学报,2020,02:332-335.32 姜美娴, 李京, 韩涛. 中药穴位贴敷联合规范化癌痛护理干预对患者心理状况与生活质量的影响J. 长春中医药大学学报, 2019.33 杨亚莉. 丁香散穴位贴敷联合盐酸吗啡缓释片治疗癌性疼痛临床观察J. 实用中医药杂志, 2019, 035(004):460-461.34 吴秋兰,曹雯,王伟,姜子瑜,陈莉,李丽丽. 腕踝针配合阿片类药物治疗难治性癌痛:随机对照研究J. 中国针灸,2019,10:1051-1054.35 付烊,胡梦云,王翔宇,刘亚琪. 腕踝针联合吗啡治疗难治性癌痛16例临床观察J. 中医杂志,2019,09:768-772.【基金项目】广西中医药适宜技术开发与推广项目 合同号GZSY21-24 【作者简介】梁飞红（1973-），女，南宁，广西中医药大学第一附属医院副主任护师，从事肿瘤临床护理工作，手机：18178637897，邮箱：1176159881【通讯作者】陈俐（1976-），广西中医药大学第一附属医院副主任护师，从事临床护理工作